Experimental and computational studies on lipoprotein lipolysis at acidic pH

Atherosclerosis is a disease of the arteries; its characteristic features include chronic inflammation, extra- and intracellular lipid accumulation, extracellular matrix remodeling, and an increase in extracellular matrix volume. The underlying mechanisms in the pathogenesis of advanced atherosclerotic plaques, that involve local acidity of the extracellular fluid, are still incompletely understood. In this thesis project, my co-workers and I studied the different mechanisms by which local extracellular acidity could promote accumulation of the atherogenic apolipoprotein B-100 (apoB-100)-containing plasma lipoprotein particles in the inner layer of the arterial wall, the intima. We found that lipolysis of atherogenic apoB-100-containing plasma lipoprotein particles (LDL, IDL, and sVLDL) by the secretory phospholipase A2 group V (sPLA2-V) enzyme, was increased at acidic pH. Also, the binding of apoB-100-containing plasma lipoprotein particles to human aortic proteoglycans was dramatically enhanced at acidic pH. Additionally, lipolysis by sPLA2-V enzyme further increased this binding. Using proteoglycan-affinity chromatography, we found that sVLDL lipoprotein particles consist of populations, differing in their affinities toward proteoglycans. These populations also contained different amounts of apolipoprotein E (apoE) and apolipoprotein C-III (apoC-III); the amounts of apoC-III and apoE per particle were highest in the population with the lowest affinity toward proteoglycans. Since PLA2-modification of LDL particles has been shown to change their aggregation behavior, we also studied the effect of acidic pH on the monolayer structure covering lipoprotein particles after PLA2-induced hydrolysis. Using molecular dynamics simulations, we found that, in acidity, the monolayer is more tightly packed laterally; moreover, its spontaneous curvature is negative, suggesting that acidity may promote lipoprotein particles fusion. In addition to extracellular lipid accumulation, the apoB-100-containing plasma lipoprotein particles can be taken up by inflammatory cells, namely macrophages. Using radiolabeled lipoprotein particles and cell cultures, we showed that sPLA2-V-modification of LDL, IDL, and sVLDL lipoproteins particles, at neutral or acidic pH, increased their uptake by human monocyte-derived macrophages.

Acidic pH and acidic enzymes in atherosclerosis

Atherosclerosis is an inflammatory disease characterized by accumulation of lipids and fibrous connective tissue in the arterial wall. Recently, it has been suggested that decrease in the pH of extracellular fluid of the arterial intima may enhance LDL accumulation by increasing binding of the LDL to matrix proteoglycans and also by making the plaque more favorable for acidic enzymes to be active. Many lysosomal acidic enzymes have been found in atherosclerotic plaques. In this thesis, we were able to induce secretion of lysosomal acidic cathepsin F from human monocyte-derived macrophages by stimulation with angiotensin II. We also showed that LDL pre-proteolyzed with cathepsin S was more prone to subsequent hydrolytic modifications by lipases. Especially acidic secretory sphingomyelinase was able to hydrolyze pre-proteolyzed LDL even at neutral pH. We also showed that the proteolyzed and lipolyzed LDL particles were able to bind more efficiently to human aortic proteoglycans. In addition, the role of extracellular acidic pH on the ability of macrophages to internalize LDL was studied. At acidic pH, the production of cell surface proteoglycans in macrophages was increased as well as the binding of native and modified LDL to cell surface proteoglycans. Furthermore, macrophages cultured at acidic pH showed increased internalization of modified and native LDL leading to foam cell formation. This thesis revealed various mechanisms by which acidic pH can increase LDL retention and accumulation in the arterial intima and has the potential to increase the progression of atherosclerosis.

Towards a United States of Africa? Combining Zambian and AU level debate.

Globalisaatio on luonut uuden maailmanjärjestelmän jonka myötä yksittäisten valtioiden vaikutusvalta on vähentynyt entisestään. Tämä pitää paikkansa erityisesti kehittyvien maiden kohdalla, esimerkiksi Afrikassa. Afrikka on pyrkinyt taistelemaan globalisaation tuomia negatiivisia vaikutuksia vastaan alueellistumisen ja maanosan yhtenäisyyttä ajavien hankkeiden kautta jo vuosikymmenien ajan, mutta toistaiseksi tulokset eivät ole olleet vakuttavia. Tällä hetkellä Afrikan Unionissa keskustellaan hankkeesta muodostaa Afrikan Yhdysvallat. Aiemmista hankkeista poiketen tämän uuden aloitteen ajatus perustuu ylikansallisuudelle, jossa yksittäiset valtiot luovuttavat valtaansa ylikansallisille elimille, kuten Afrikan Unionin hallitukselle. Näin ollen on tärkeää tarkastella aloitetta Afrikan Yhdysvaltojen perustamiseksi ja arvioida, voisiko tällainen ylikansallinen organisaatio auttaa Afrikkaa kääntämään globalisaation haittavaikutukset myönteisiksi. Tämä Pro Gradu-tutkielma väittää sen olevan mahdollista, mutta vain siinä tapauksessa että Afrikka on valmis hyväksymään yhtenäisyyden rajoitukset. Aiemman tutkimuksen vähyyden vuoksi on myös tarpeen tutkia Afrikan Yhdysvalloista kansallisilla tasoilla käytävää keskustelua. Tämän vuoksi tässä tutkielmassa painotetaan esimerkkimaa Sambian kautta yhden Afrikan Unionin jäsenmaan keskinäistä keskustelua aiheesta ja verrataan sitä Afrikan Unionin tason keskusteluun. Tutkielma sisältää kirjallisuuskatsauksen sekä tapaustutkimuksen. Tutkimusaineisto koostuu sambialaisista sanomalehtiotteista sekä Sambian valtion ja Afrikan Unionin virallisista asiakirjoista. Pääasiallisena tutkimusmenetelmänä on laadullinen sisällönanalyysi. Teoreettinen viitekehys perustuu afrikkalaisen valtion ja kansalaisyhteiskunnan, alueellistumisen, globalisaation hallinnan, pan-afrikkalaisuuden ja poliittisen integraation teorioihin sekä historialliseen katsaukseen Afrikan yhtenäisyydestä. Perimmäisenä tarkoituksena on lisätä ymmärrystä afrikkalaisesta valtiosta ja politiikasta. Tutkimuksen tulosten mukaan on havaittavissa aukko valtioiden virallisten toimijoiden näkemysten ja kansalaisyhteiskunnan huolenaiheiden välillä. Viralliset toimijat näyttävät olevan kansalaisyhteiskuntaa vahvemmin Afrikan Yhdysvaltojen kannalla. Virallisten toimijoiden korostaessa Afrikan aatteellista yhtenäisyyttä kansalaisyhteiskunta on huolissaan sen toteutumisesta käytännössä. Esiin nousee myös kysymys 'afrikkalaisesta' identiteetistä ja kansalaisuudesta sekä kommunikaatiosta valtion ja kansalaisten välillä.

Fin de millénaire eli maailmanlopun satiiri : Frédéric Beigbederin Au secours pardon, Marie Darrieussecqin Truismes ja Michel Houellebecqin La Possibilité d'une île

Pro gradu -työni käsittelee ranskalaisen nykykirjallisuuden yhteiskunnallista suuntausta, jota kirjallisuudentutkija Ruth Cruickshank kutsuu fin de millénaire -kirjallisuudeksi. Tutkimani teokset ovat Frédéric Beigbederin Au secours pardon (2007), Marie Darrieussecqin Truismes (1996) ja Michel Houellebecqin La Possibilité d'une île (2005). Pohdin, millaisena ja millaisin keinoin teokset kuvaavat seksuaalisuutta ja sen tulevaisuudennäkymiä kulutusyhteiskunnassa, ja millaisiin yhteiskunnallisiin olosuhteisiin niiden havainnot perustuvat. Hahmottelen reittejä, joita pitkin globaalin mittakaavan yhteiskunnalliset muutokset vaikuttavat ihmisten intiimeihin tunteisiin ja ihmissuhteisiin. Seksuaalisuuden tarkastelun avulla osoitan, että ranskalaisessa nykykirjallisuudessa ilmenee varsin yhteneviä näkemyksiä ja uhkakuvia aikamme sosiaalisesta todellisuudesta. Tällä tavoin tarkennan ja vankennan vielä hajanaista fin de millénaire -käsitettä. Fin de millénaire -kirjallisuuden oma lajityyppi on massakulttuurin, esimerkiksi viihteen ja mainosten, kielestä vaikutteita ammentava dystopian ja satiirin liitto. Kuten Cruickshank kirjoittaa, fin de millénaire -kirjallisuus heijastaa Ranskassa vuosituhannen vaihteessa korostunutta tunnetta käännekohtaan saapumisesta. Dystopian ohella voidaankin puhua myös apokalyptisesta tekstistä, etenkin siksi, että teokset tarjoavat niukasti ratkaisuja kuvaamiinsa ongelmiin. Eritoten Houellebecqin ja Beigbederin teokset käsittelevät tarpeiden luomista kuluttajille seksuaalivietin ja seksuaalisen kilpailun avulla. Kutsun tätä järjestelmää halutaloudeksi, ja käytän sen toiminnan analysoimisessa apuna Michel Foucault'n käsityksiä vallasta ja Jean Baudrillardin käsityksiä kulutusyhteiskunnasta. Halutalouden sosiaalisia seurauksia ovat vieraantuminen, seksuaalisten hierarkioiden jyrkentyminen ja valinnanvapauden kaventuminen. Teosten kuvaamassa yhteiskunnassa erilaiset esimerkiksi sukupuolen, iän ja ulkonäön perusteella rakentuvat seksuaaliset hierarkiat käyvät yhä merkittävämmiksi. Au secours pardon ja La Possibilité d'une île kuvaavat tapahtumaketjua, jossa etenkin heteromiehistä yhä useampi luisuu seksuaaliseen kurjuuteen muun muassa naisten emansipaation sekä yleisen nuoruuden ja kauneuden palvonnan myötä. Truismesissa taas kuvitellaan yhteiskunta, johon feminismi ei ole päässyt vaikuttamaan mutta pornoistuminen on; naisten ruumiista on tullut miesten yhteistä omaisuutta ja seksuaalinen väkivalta on arkipäivää. Sen maailmassa viehättävä ulkonäkö on naisille miltei elinehto. Yleistäen Houellebecqin ja Beigbederin teokset edustavat miesnäkökulmaa ja Darrieussecqin teos naisnäkökulmaa. Teosten näkemyksiä naisten ja miesten välisistä valtasuhteista pohdin naisten seksuaalisesta vallasta kirjoittaneen Henry Laasasen käyttökelpoisten käsitteiden avulla. Kolmea teosta yhdistävät kuvaukset kulttuurista, jossa ihmissuhteet ovat kaupankäyntiä ja seksuaalinen viehätysvoima määrittelee ihmisen arvon. Darrieussecqin teos on lähitulevaisuuteen sijoittuva dystopia, jossa Beigbederin ja Houellebecqin kuvaama arvoliberalismia ja taloudellista liberalismia yhdistävä kulttuuri on vaihtunut uuskonservatiiviseen ja kaksinaismoralistiseen, naisia räikeästi sortavaan yhteiskuntaan. Teoksen kertoja vähättelee itseensä kohdistuvia koskemattomuuden loukkauksia ja pahoittelee kertomuksensa käänteiden säädyttömyyttä varsinkin kuvatessaan omaa haluaan ja seksuaalista subjektiuttaan. Katson teoksen kritisoivan kirjallisuudentutkija Shirley Ann Jordanin termein poliittisen korrektiuden tyranniaa ja peräänkuuluttavan suoraa puhetta pornografiasta ja naisen halusta. Seksuaalisuus toimii tutkimuksessani lähtökohtana, jonka avulla teoksista nousee esiin julma ja rakkaudeton, säälimättömän kilpailun ja väkivallan täyttämä yhteiskunta. Viime kädessä teosten kuvaama maailmanloppu on se, että rakkaus katoaa ihmisten välisistä suhteista, koska rakkaudessa ei ole voiton tavoittelun kannalta mitään järkeä. Satiirin keinojen, kuten päättymättömän ja monikerroksisen ironian, yhdistyminen dystopiaan pelastaa teokset osoittelevalta moralisoinnilta ja tekee niistä toimivaa yhteiskunnallista kirjallisuutta.

Cohésion modale et subordination : Le conditionnel et le jussif finnois au miroir de la valeur sémantique et discursive du subjonctif français

Modal cohesion and subordination. The Finnish conditional and jussive moods in comparison to the French subjunctive This study examines verb moods in subordinate clauses in French and Finnish. The first part of the analysis deals with the syntax and semantics of the French subjunctive, mood occurring mostly in subordinate positions. The second part investigates Finnish verb moods. Although subordinate positions in Finnish grammar have no special finite verb form, certain uses of Finnish verb moods have been compared to those of subjunctives and conjunctives in other languages. The present study focuses on the subordinate uses of the Finnish conditional and jussive (i.e. the third person singular and plural of the imperative mood). The third part of the analysis discusses the functions of subordinate moods in contexts beyond complex sentences. The data used for the analysis include 1834 complex sentences gathered from newspapers, online discussion groups and blog texts, as well as audio-recorded interviews and conversations. The data thus consist of both written and oral texts as well as standard and non-standard variants. The analysis shows that the French subjunctive codes theoretical modality. The subjunctive does not determine the temporal and modal meaning of the event, but displays the event as virtual. In a complex sentence, the main clause determines the temporal and modal space within which the event coded by the subjunctive clause is interpreted. The subjunctive explicitly indicates that the space constructed in the main clause extends its scope over the subordinate clause. The subjunctive can therefore serve as a means for creating modal cohesion in the discourse. The Finnish conditional shares the function of making explicit the modal link between the components of a complex construction with the French subjunctive, but the two moods differ in their semantics. The conditional codes future time and can therefore occur only in non-factual or counterfactual contexts, whereas the event expressed by French subjunctive clauses can also be interpreted as realized. Such is the case when, for instance, generic and habitual meaning is involved. The Finnish jussive mood is used in a relatively limited number of subordinate clause types, but in these contexts its modal meaning is strikingly close to that of the French subjunctive. The permissive meaning, typical of the jussive in main clause positions, is modified in complex sentences so that it entails inter-clausal relation, namely concession. Like the French subjunctive, the jussive codes theoretical modal meaning with no implication of the truth value of the proposition. Finally, the analysis shows that verb moods mark modal cohesion, not only on the syntagmatic level (namely in complexe sentences), but also on the paradigmatic axis of discourse in order to create semantic links over entire segments of talk. In this study, the subjunctive thus appears, not as an empty category without function, as it is sometimes described, but as an open form that conveys the temporal and modal meanings emerging from the context.

Elliptic flow of thermal photons in heavy-ion collisions at Relativistic Heavy Ion Collider and Large Hadron Collider

We calculate the thermal photon transverse momentum spectra and elliptic flow in $\sqrt{s_{NN}} = 200$ GeV Au+Au collisions at RHIC and in $\sqrt{s_{NN}} = 2.76$ TeV Pb+Pb collisions at the LHC, using an ideal-hydrodynamical framework which is constrained by the measured hadron spectra at RHIC and LHC. The sensitivity of the results to the QCD-matter equation of state and to the photon emission rates is studied, and the photon $v_2$ is discussed in the light of the photonic $p_T$ spectrum measured by the PHENIX Collaboration. In particular, we make a prediction for the thermal photon $p_T$ spectra and elliptic flow for the current LHC Pb+Pb collisions.