11β-Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors and selectivity modeling of 11β-HSDs

11β-hydroksisteroididehydrogenaasientsyymit (11β-HSD) 1 ja 2 säätelevät kortisonin ja kortisolin määrää kudoksissa. 11β-HSD1 -entsyymin ylimäärä erityisesti viskeraalisessa rasvakudoksessa aiheuttaa metaboliseen oireyhtymän klassisia oireita, mikä tarjoaa mahdollisuuden metabolisen oireyhtymän hoitoon 11β-HSD1 -entsyymin selektiivisellä estämisellä. 11β-HSD2 -entsyymin inhibitio aiheuttaa kortisonivälitteisen mineralokortikoidireseptorien aktivoitumisen, mikä puolestaan johtaa hypertensiivisiin haittavaikutuksiin. Haittavaikutuksista huolimatta 11β-HSD2 -entsyymin estäminen saattaa olla hyödyllistä tilanteissa, joissa halutaan nostaa kortisolin määrä elimistössä. Lukuisia selektiivisiä 11β-HSD1 inhibiittoreita on kehitetty, mutta 11β-HSD2-inhibiittoreita on raportoitu vähemmän. Ero näiden kahden isotsyymin aktiivisen kohdan välillä on myös tuntematon, mikä vaikeuttaa selektiivisten inhibiittoreiden kehittämistä kummallekin entsyymille. Tällä työllä oli kaksi tarkoitusta: (1) löytää ero 11β-HSD entsyymien välillä ja (2) kehittää farmakoforimalli, jota voitaisiin käyttää selektiivisten 11β-HSD2 -inhibiittoreiden virtuaaliseulontaan. Ongelmaa lähestyttiin tietokoneavusteisesti: homologimallinnuksella, pienmolekyylien telakoinnilla proteiiniin, ligandipohjaisella farmakoforimallinnuksella ja virtuaaliseulonnalla. Homologimallinnukseen käytettiin SwissModeler -ohjelmaa, ja luotu malli oli hyvin päällekäinaseteltavissa niin templaattinsa (17β-HSD1) kuin 11β-HSD1 -entsyymin kanssa. Eroa entsyymien välillä ei löytynyt tarkastelemalla päällekäinaseteltuja entsyymejä. Seitsemän yhdistettä, joista kuusi on 11β-HSD2 -selektiivisiä, telakoitiin molempiin entsyymeihin käyttäen ohjelmaa GOLD. 11β-HSD1 -entsyymiin yhdisteet kiinnittyivät kuten suurin osa 11β-HSD1 -selektiivisistä tai epäselektiivisistä inhibiittoreista, kun taas 11β-HSD2 -entsyymiin kaikki yhdisteet olivat telakoituneet käänteisesti. Tällainen sitoutumistapa mahdollistaa vetysidokset Ser310:een ja Asn171:een, aminohappoihin, jotka olivat nähtävissä vain 11β-HSD2 -entsyymissä. Farmakoforimallinnukseen käytettiin ohjelmaa LigandScout3.0, jolla ajettiin myös virtuaaliseulonnat. Luodut kaksi farmakoforimallia, jotka perustuivat aiemmin telakointiinkin käytettyihin kuuteen 11β-HSD2 -selektiiviseen yhdisteeseen, koostuivat kuudesta ominaisuudesta (vetysidosakseptori, vetysidosdonori ja hydrofobinen), ja kieltoalueista. 11β-HSD2 -selektiivisyyden kannalta tärkeimmät ominaisuudet ovat vetysidosakseptori, joka voi muodostaa sidoksen Ser310 kanssa ja vetysidosdonori sen vieressä. Tälle vetysidosdonorille ei löytynyt vuorovaikutusparia 11β-HSD2-mallista. Sopivasti proteiiniin orientoitunut vesimolekyyli voisi kuitenkin olla sopiva ratkaisu puuttuvalle vuorovaikutusparille. Koska molemmat farmakoforimallit löysivät 11β-HSD2 -selektiivisiä yhdisteitä ja jättivät epäselektiivisiä pois testiseulonnassa, käytettiin molempia malleja Innsbruckin yliopistossa säilytettävistä yhdisteistä (2700 kappaletta) koostetun tietokannan seulontaan. Molemmista seulonnoista löytyneistä hiteistä valittiin yhteensä kymmenen kappaletta, jotka lähetettiin biologisiin testeihin. Biologisien testien tulokset vahvistavat lopullisesti sen kuinka hyvin luodut mallit edustavat todellisuudessa 11β-HSD2 -selektiivisyyttä.

Eigennamen in Pressetexten : Ein Vergleich zweier Online-Zeitungen

Tämä pro gradu -tutkielma vertailee korpuksen avulla erisnimien kvantitatiivista jakautumista luokkiin kahdessa saksalaisessa verkkolehdessä. Työn tavoitteena on selvittää, kuinka erisnimiä voidaan luokitella ja mitä eroja niiden avulla on havaittavissa lehtien raportoinnissa. Laajempana kehyksenä toimii kysymys siitä, voidaanko erisnimiä hyödyntäen hahmottaa lehtien sisältöjä. Korpus on kerätty Frankfurter Allgemeine Zeitungin ja Süddeutsche Zeitungin verkkolehtien http: //www.faz.net (FAZ) ja http://www.sueddeutsche.de (SZ) artikkeleista ajalta 2.11.2004-8.11.2004. Valitut sivustot edustavat Saksan arvostetuimpien päivittäisten, koko maan kattavien sanomaleh- tien verkkojulkaisuja. Näistä FAZ:ia pidetään konservatiivisena ja SZ:ia liberaalina lehtenä. Kumpikin korpus käsittelee USA:n presidentinvaaleja syksyllä 2004 ja sisältää hieman alle 30 000 sanaa noin 40 lehtiartikkelista. Aihesidonnaisen korpuksen valinta perustuu erityisesti siihen, että tutkimuksen päämääränä on saada erisnimien avulla selville, miltä osin FAZ ja SZ eroavat toisistaan käsitellessään samaa aihetta. Teoriaosassa käydään läpi saksalaisten verkkolehtien taustaa, työhön liittyviä tekstilingvistisiä teo- rioita sekä erisnimien erikoispiirteitä. Siinä käsitellään myös kolmea aiempaa, saksankielisen eris- nimitutkimuksen luokittelua ja yhtä englanninkielistä, kieliteknologian luokittelua. Näissä havaitut puutteet motivoivat yhdistelemään ja muuttamaan olemassa olevia luokitteluja tätä työtä varten. Uusi luokittelu sisältää neljä yläluokkaa (olentojen, maantieteelliset, instituutioden ja asioiden ni- met), jotka kaikki kattavat kahdesta yhdeksään alaluokkaa. Kummankin korpuksen erisnimet luo- kitellaan tämän perusteella. Kvantitatiivinen analyysi keskittyy ylä- ja alaluokkien vertailuun lehtien välillä. Lisäksi se kattaa sekä kummankin aineiston että pääluokkien frekventimpien sanojen tarkastelun. Vaikka FAZ ja SZ käyttivätkin pääosin samoja erisnimiä raportoinnissaan, voidaan lehtien välillä osoittaa selkeitä eroja alaluokkien kohdalla ja vähäisiä eroja erisnimien jakautumisessa yläluokkiin. chi2 -testin näytti kuitenkin, että erisnimien jakautuminen yläluokkiin on lehtisidonnaista. Siksi voidaan väittää, että muun muassa valittu media vaikuttaa erisnimivalintoihin. Erisnimien frekvenssit antavat ymmärtää, että SZ raportoisi monipuolisemmin kuin FAZ, joka käyttää erisnimiä keskitetymmin. SZ:in aineiston erisnimiä yhdistää eurooppalainen näkökulma vaaleihin, kun taas FAZ pyrkii tuomaan esille tapahtumia USA:n eri osavaltioissa. Niin lehdissä mainitut henkilöiden kuin instituutioden nimet tukevat tätä väitetettä. SZ korostaa maantieteellisesti kaupunkien merkitystä, FAZ osavaltioiden. Saadut tulokset osoittavat, että tämänkaltaisen erisnimitutkimuksen soveltaminen lehtiteksteihin on mahdollista. Luokitellut erisnimet heijastavat osittain käsiteltyjen aineistojen sisältöä ja paljastavat raportoinnin painopisteistä.

Suomi kasvitieteen kieleksi : Elias Lönnrot termistön kehittäjänä

The development of botanical Finnish: Elias Lönnrot as the creator of new terminology In the 19th century the Finnish language was intentionally developed to meet the demands of civilised society and Finnish-language science. The development of the language involved several people from different fields of science. This study examines this enormous project in the field of botany. By which methods were scientific terms formed, and for which reasons were those terms used? Why has a certain word been chosen to represent a particular concept? The material of this study is the terminology of plant morphology in Finnish that Elias Lönnrot developed in the middle of the 19th century. The terms of plant morphology denote and describe the parts of the plant and the relationships between those parts. For instance, the terms emi pistill , hede stamen , terälehti petal and verholehti sepal , which are nowadays familiar in the general language, were used for the first time in Lönnrot s texts. The study integrates the methods of lexicology and terminology. In lexicology, the word and its various meanings serve as the focus, whereas the theory of terminology focuses on the concept and concept systems. A new, consciously developed terminology can be understood through the old, familiar vocabulary and structures as well as through the new, logical term system. Lönnrot s botanical terminology can be divided into three groups depending on their origin: 1) 19% of all terms have been accepted from the existing vocabulary and used in their original meanings, 2) 11% of all terms have been chosen from the existing vocabulary and used in the new, specific botanical meanings, and 3) 70% of all terms have been created on the basis of the existing vocabulary and used in the new, specific botanical meanings. Therefore, the study reveals that domestic materials primarily morphosemantic neologisms form the Finnish terminology of plant morphology. Characteristic of Lönnrot s botanical terms is the utilisation of the vocabulary of various Finnish dialects and particular repeating elements. Repeating elements include, for example, the prefixes that come from botanical Latin or Swedish as well as the particular Finnish derivation types. Such structures form term systems that reflect scientific concept systems. Two thirds of the created new words are formed loosely or precisely according to either Latin or Swedish terms; one third is formed completely differently from its equivalents in the foreign languages. Approximately half of the chosen terms are formed differently from the Latin and Swedish terms. It is worth noting that many loan translations use rare vocabulary from Finnish dialects as equivalents to foreign parts of terms. Lönnrot aimed to inspire scientific terminology with Finland s own language, thus making scientific text accessible to the Finnish agricultural population.

Factor V Leiden as risk factor for pregnancy complications : Epidemiological study of Finnish women

Factor V Leiden (FV Leiden) is the most common inherited thrombophilia in Caucasians increasing the risk for venous thrombosis. Its prevalence in Finland is 2-3%. FV Leiden has also been associated with several pregnancy complications. However, the importance of FV Leiden as their risk factor is unclear. The aim of the study was to assess FV Leiden as a risk factor for pregnancy complications in which prothrombotic mechanisms may play a part. Specifically, the study aimed to assess the magnitude of the risk, if any, associated with FV Leiden for pregnancy-associated venous thrombosis, pre-eclampsia, unexplained stillbirth, and preterm birth. The study was conducted as a nested case-control study within a fixed cohort of 100,000 consecutive pregnant women in Finland. The study was approved by the ethics committee of the Finnish Red Cross Blood Service and by the Ministry of Social Affairs and Health. All participants gave written informed consent. Cases and controls were identified by using national registers. The diagnoses of the 100,000 women identified from the National Register of Blood Group and Blood Group Antibodies of Pregnant Women were obtained from the National Hospital Discharge Register. Participants gave blood samples for DNA tests and filled in questionnaires. The medical records of the participants were reviewed in 49 maternity hospitals in Finland. Genotyping was performed in the Finnish Genome Center. When evaluating pregnancy-associated venous thrombosis (34 cases, 641 controls), FV Leiden was associated with 11-fold risk (OR 11.6, 95% CI 3.6-33.6). When only analyzing women with first venous thrombosis, the risk was 6-fold (OR 5.8, 95% CI 1.6-21.8). The risk was increased by common risk factors, the risk being highest in women with FV Leiden and pre-pregnancy BMI over 30 kg/m2 (75-fold), and in women with FV Leiden and age over 35 years (60-fold). When evaluating pre-eclampsia (248 cases, 679 controls), FV Leiden was associated with a trend of increased risk (OR 1.7, 95% CI 0.8-3.9), but the association was not statistically significant. When evaluating unexplained stillbirth (44 cases, 776 controls), FV Leiden was associated with over 3-fold risk (OR 3.8, 95% CI 1.2-11.6). When evaluating preterm birth (324 cases, 752 controls), FV Leiden was associated with over 2-fold risk (OR 2.4, 95% CI 1.3-4.6). FV Leiden was especially associated with late preterm birth (32-36 weeks of gestation), but not with early preterm birth (< 32 weeks of gestation). The results of this large population-based study can be generalized to Finnish women with pregnancies continuing beyond first trimester, and may be applied to Caucasian women in populations with similar prevalence of FV Leiden and high standard prenatal care.