T-type calcium channel:from physiological function to therapeutical targeting – Exploring neuronal development

Tämän tutkimuksen tarkoitus oli tutkia T-tyypin kalsiumkanavan toimintaa ja sen mahdollista roolia neuronaalisten kantasolujen migraatiossa. T-tyypin kalsiumkanavan tehtävän kehittyneissä aivoissa tiedetään olevan elektroenkefalografisten oskillaatioiden tuottaminen. Nämä taas ovat eräiden fysiologisten ja patofysiologisten tapahtumien säätelyssä avainasemassa. Tällaisia tapahtumia ovat uni, muisti, oppiminen ja epileptiset poissaolokohtaukset. Näiden lisäksi T-tyypin kalsiumkanavalla on myös periferaalisia vaikutuksia, mutta tämä tutkielma keskittyy sen neuronaalisiin toimintoihin. Tämän matalan jännitteen säätelemän kanavan toiminta neurogeneesin aikana on vähemmän tutkittua ja tunnettua kuin sen vaikutukset kehittyneissä aivoissa. T-tyypin kalsiumkanavan tiedetään edistävän kantasolujen proliferaatiota ja erilaistumista neurogeneesiksen aikana, mutta vaikutukset niiden migraatioon ovat vähemmän tunnetut. Tämä tutkimus näyttää T-tyypin kalsiumkanavan todennäköisesti osallistuvan neuronaaliseen migraatioon hiiren alkion subventrikkeli alueelta eristetyillä kanta- tai progeniittorisoluilla tehdyissä kokeissa. Selektiiviset T-tyypin kalsiumkanavan antagonistit, etosuksimidi, nikkeli ja skorpionitoksiini, kurtoxin hidastivat migraatiota erilaistuvissa progeniittorisoluissa. Tämä tutkimus koostuu kirjallisuuskatsauksesta ja kokeellisesta osasta. Tämän tutkimuksen toinen tarkoitus oli esitellä vaihtoehtoinen lähestymistapa invasiiviselle kantasoluterapialle, joka vaatii kantasolujen viljelyä ja siirtämistä ihmiseen. Tämä toinen tapa on endogeenisten kantasolujen eiinvasiivinen stimulointi, jolla ne saadaan migratoitumaan kohdekudokseen, erilaistumaan siellä ja tehtävänsä suoritettuaan lopettamaan jakaantumisen. Non-invasiivinen kantasoluterapia on vasta tiensä alussa, ja tarvitsee farmakologista osaamista kehittyäkseen. Joitain onnistuneita ei-invasiivisia hoitoja on jo tehty selkärangan vaurioiden korjaamisessa. Vastaavanlaisia menetelmiä voitaisiin käyttää myös keskushermoston vaurioiden ja neurodegeneratiivisten sairauksien hoidossa. Näiden menetelmien kehittäminen vaatii endogeenisten kantasoluja inhiboivien ja indusoivien mekanismien tuntemista. Yksi tärkeä kantasolujen erilaistumista stimuloiva tekijä on kalsiumioni. Jänniteherkät kalsiumkanavat osallistuvat kaikkiin neurogeneesiksen eri vaiheisiin. T-tyypin kalsiumkanava, joka ekspressoituu suuressa määrin keskushermoston kehityksen alkuvaiheessa ja vähenee neuronaalisen kehityksen edetessä, saattaa olla oleellisessa asemassa progeniittorisolujen ohjaamisessa.

Snoring and sleep apnea in children

Snoring is a primary and major clinical symptom of upper airway obstruction during sleep. Sleep-disordered breathing ranges from primary snoring to significant partial upper airway obstruction, and obstructive sleep apnea. Adult snoring and obstructive sleep apnea have been extensively studied, whereas less is known about these disorders in children. Snoring and more severe obstructive sleep apnea have been shown to have a harmful effect on the neurobehavioral development of children, but the mechanisms of this effect remains unknown. Furthermore, the correlation of this effect to objective sleep study parameters remains poor. This study evaluated the prevalence of snoring in preschool-aged children in Finland. Host and environmental risk factors, and neurobehavioral and neurocognitive symptoms of children suffering from snoring or obstructive sleep apnea were also investigated. The feasibility of acoustic rhinometry in young children was assessed. The prevalence and risk factors of snoring (I) were evaluated by a questionnaire. The random sample included 2100 children aged 1-6 years living in Helsinki. All 3- to 6-year-old children whose parents reported their child to snore always, often, or sometimes were categorized as snorers, and invited to participate to the clinical study (II-IV). Non-snoring children whose parents were willing to participate in the clinical study were invited to serve as controls. Children underwent a clinical ear-nose-throat examination. Emotional, behavioral, and cognitive performances were evaluated by Child Behavioral Checklist (CBCL), Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPSI-R) and NEPSY-A Developmental Neuropsychological Assessment (NEPSY). Nasal volume was measured by acoustic rhinometry, and nasal resistance by rhinomanometry. Lateral and posteroanterior cephalometry were performed. A standard overnight ambulatory polysomnography was performed in the home environment. Twenty-six healthy children were tested in order to assess the feasibility of acoustic rhinometry in young children (V). Snoring was common in children; 6.3% of children snored always or often, whereas 81.3% snored never or occasionally. No differences were apparent between snorers and non-snorers regarding age, or gender. Pediatric snoring was associated with recurrent upper respiratory infections, otitis media, and allergic rhinitis. Exposure to parental tobacco smoke, especially maternal smoking, was more common among snorers. Rhinitis was more common among children who exposured to tobacco smoke. Overnight polysomnography (PSG) was performed on 87 children; 74% showed no signs of significant upper airway obstruction during sleep. Three children had obstructive apnea/hypopnea index (OAHI) greater than 5/h. Age, gender, or a previous adenoidectomy or tonsillectomy did not correlate with OAHI, whereas tonsillar size did correlate with OAHI. Relative body weight and obesity correlated with none of the PSG parameters. In cephalometry, no clear differences or correlations were found in PSG parameters or between snorers and non-snorers. No correlations were observed between acoustic rhinometry, rhinomanometry, and PSG parameters. Psychiatric symptoms were more frequent in the snoring group than in the nonsnoring group. In particular, anxious and depressed symptoms were more prevalent in the snoring group. Snoring children frequently scored lower in language functions. However, PSG parameters correlated poorly with neurocognitive test results in these children. This study and previous studies indicate that snoring without episodes of obstructive apnea or SpO2 desaturations may cause impairment in behavioral and neurocognitive functions. The mechanism of action remains unknown. Exposure to parental tobacco smoke is more common among snorers than non-snorers, emphasizing the importance of a smoke-free environment. Children tolerated acoustic rhinometry measurements well.

Nupoutuskivun vaikutus vasikan hyvinvointiin

Nupouttamisella tarkoitetaan vasikan sarvenaiheiden tuhoamista sarvien kasvun estämiseksi esimerkiksi kuumapolton avulla. Nykyisin lähes kaikki Suomessa syntyvistä vasikoista nupoutetaan turvallisuusnäkökohtien vuoksi. Suomen eläinlääkintölainsäädännön mukaan riittävät tiedot ja taidot toimenpiteen suorittamiseksi omaava henkilö saa nupouttaa alle neliviikkoisen vasikan. Eläinlääkäri voi jättää tilalle pistoksena tai suun kautta annosteltavaa tulehduskipulääkettä nupoutuskivun hoitoa varten. Nupouttamisen on useissa tutkimuksissa todettu aiheuttavan vasikalle kipua, joka ilmenee muun muassa pakenemisyrityksinä toimenpiteen yhteydessä sekä levottomuutena, sosiaalisen käyttäytymisen vähenemisenä, kohonneena sydämen sykkeenä ja stressihormonien tason nousuna nupoutuksen jälkeen. Tähänastisissa tutkimuksissa nupoutuskipua on tutkittu pisimmillään kahden vuorokauden ajan. Koska kuumapoltolla nupouttaminen saa aikaan syvän palovamman, voidaan olettaa vasikan kokevan useiden päivien ajan kipua, joka vaikuttaa hyvinvointia alentavasti. Nupoutuksen vaikutusta vasikoiden makuukäyttäytymiseen tutkittiin viiden päivän ajan nupoutustoimenpiteen jälkeen olettaen, että useamman päivän mittainen tulehduskipulääkekuuri parantaisi vasikoiden hyvinvointia. Tutkimukseen valittiin satunnaisesti kymmenen sonnivasikkaa (keski-ikä 27± 5,6 vrk). Vasikat satunnaistettiin kahteen hoitoryhmään, joista toiset saivat nupoutuspäivänä ja sen jälkeen ketoprofeenivalmistetta suun kautta yhteensä viiden päivän ajan, ja toiset vastaavasti lumelääkettä. Kaikki vasikat nupoutettiin rauhoitettuina ja paikallispuudutettuina kaasukuumenteista nupoutuskolvia käyttäen. Vasikoita videoitiin kuuden vuorokauden ajan, alkaen vuorokausi ennen nupoutusta. Videoaineisto analysoitiin Cowlog -tietokoneohjelmalla. Vasikoita lääkinneet henkilöt sekä videoiden analysoinnin suorittaja eivät tienneet, kumpaan hoitoryhmään kukin vasikka kuului. Koetilanne oli siis kaksoissokkoutettu. Nupoutuspäivää ei otettu huomioon tuloksissa, koska vasikat nupoutettiin rauhoitettuna. Nupoutustoimenpide lyhensi vasikoiden keskimääräistä yhteenlaskettua makuuaikaa vuorokaudessa 1028,2 ± 23,8 minuutista (päivä ennen nupoutusta) 886,1 ± 23,8 minuuttiin (nupoutuspäivää seuraava päivä). Nupoutuspäivää seuraavana päivänä vasikoiden keskimääräinen kokonaismakuuaika oli tilastollisesti merkittävästi lyhyempi verrattuna kaikkiin muihin päiviin (p<0,05). Tuloksissa oli havaittavissa tilastollinen tendenssi, jonka mukaan lumelääkittyjen vasikoiden makuujaksojen lukumäärä vuorokaudessa (22,7±1,6 kertaa) oli tulehduskipulääkittyihin vasikoihin (17,7±1,6 kertaa) verrattuna suurempi koko seurantajakson aikana (p=0,06). Tulehduskipulääkittyjen vasikoiden makuujaksojen keskimääräinen pituus koko seurantajakson aikana oli merkittävästi suurempi (57,3 ± 3,1 minuuttia) kuin lumelääkittyjen vasikoiden (45,0 ± 3,1 minuuttia) (p=0,02). Nupoutus lyhensi kaikkien vasikoiden päivittäistä kokonaismakuuaikaa, mikä viittaa vasikoiden kokeneen akuuttia kipua tulehduskipulääkityksestä huolimatta. Akuutti kipu ja stressi ilmenivät levottomuutena vasikoiden makuukäyttäytymisessä. Riittävä ja laadukas uni on edellytys vasikan kasvulle ja hyvinvoinnille, mikä tekee aiheesta tärkeän myös taloudellisesta näkökulmasta. Tuloksien perusteella voidaan todeta, että nupoutuksen aiheuttama kipu kestää useita päiviä, mutta jatkotutkimuksia tarvitaan kivunhoitovaihtoehtojen osalta sekä kivun kestosta suuremmalla otannalla.