Design,optimization and in vivo evaluation of non-viral vectors for gene therapy. Applications in ocular disorders

227 págs.

Randomised, crossover clinical trial, in healthy volunteers, to compare the systemic availability of two topical intranasal budesonide formulations

Background: Budesonide has a long history as intranasal drug, with many marketed products. Efforts should be made to demonstrate the therapeutic equivalence and safety comparability between them. Given that systemic availability significantly varies from formulations, the clinical comparability of diverse products comes to be of clinical interest and a regulatory requirement. The aim of the present study was to compare the systemic availability, pharmacodynamic effect, and safety of two intranasal budesonide formulations for the treatment of rhinitis. Methods: Eighteen healthy volunteers participated in this randomised, controlled, crossover, clinical trial. On two separated days, subjects received a single dose of 512 mu g budesonide (4 puffs per nostril) from each of the assayed devices (Budesonida nasal 64 (R), Aldo-Union, Spain and Rhinocort 64 (R), AstraZeneca, Spain). Budesonide availability was determined by the measurement of budesonide plasma concentration. The pharmacodynamic effect on the hypothalamic-adrenal axis was evaluated as both plasma and urine cortisol levels. Adverse events were tabulated and described. Budesonide availability between formulations was compared by the calculation of 90% CI intervals of the ratios of the main pharmacokinetic parameters describing budesonide bioavailability. Plasma cortisol concentration-time curves were compared by means of a GLM for Repeated Measures. Urine cortisol excretion between formulations was compared through the Wilcoxon's test. Results: All the enroled volunteers successfully completed the study. Pharmacokinetic parameters were comparable in terms of AUC(t) (2.6 +/- 1.5 vs 2.2 +/- 0.7), AUCi (2.9 +/- 1.5 vs 2.4 +/- 0.7), t(max) (0.4 +/- 0.1 vs 0.4 +/- 0.2), C(max)/AUC(i) (0.3 +/- 0.1 vs 0.3 +/- 0.0), and MRT (5.0 +/- 1.4 vs 4.5 +/- 0.6), but not in the case of C(max) (0.9 +/- 0.3 vs 0.7 +/- 0.2) and t(1/2) (3.7 +/- 1.8 vs 2.9 +/- 0.4). The pharmacodynamic effects, measured as the effect over plasma and urine cortisol, were also comparables between both formulations. No severe adverse events were reported and tolerance was comparable between formulations. Conclusion: The systemic availability of intranasal budesonide was comparable for both formulations in terms of most pharmacokinetic parameters. The pharmacodynamic effect on hypothalamic-pituitary-adrenal axis was also similar. Side effects were scarce and equivalent between the two products. This methodology to compare different budesonide-containing devices is reliable and easy to perform, and should be recommended for similar products intented to be marketed or already on the market.

El cierre -e- > -ei- en la antroponimia hispana y su delimitación geográfica

[ES] Tradicionalmente se ha intentado explicar de igual manera la "i" de los diptongos "oi", "ai", "ei" presentes en nombres antiguos tanto de personas como de divinidades del occidente peninsular. Sin embargo, la alternancia visible en dobletes del tipo "ei"/"e" no se produce en los diptongos "oi" y "ai", que carecen de variantes con "o" y "a", respectivamente. Por otro lado, la dispersión de las formas "ei"/"e" sitúa el fenómeno en un lugar muy delimitado geográficamente: Lusitania. Una vez aislado el objeto de estudio (la pareja "ei"/"e"), se intenta dar una explicación a la grafía "ei" cuando está en lugar de una "e" etimológica: el cierre fonético en contextos principalmente nasales.

Efecto del glifosato en la morfologia del tubo dogestivo y en la actividad acetilcolinesterasa de la lombriz Eisenia fetida

[EUS] Gaur egun produktu kimiko ugari erabiltzen dira nekazaritzaren produktibitatea emendatzeko eta modu honetan nekazaritza-produktuen etekin eta kalitatea hobetzeko asmoz. Hala ere, produktu kimiko hauek ekosisteman izan ditzaketen hilgarriak ez diren eraginak askotan ez dira kontuan hartzen. Azken urteotan osagai aktibo gisa glifosatoa duten herbiziden erabilera emendatu da. Lan honetan, glifosatoak ingurunean sor ditzakeen eraginak ikertu nahi izan dira, lurzoruan oso ugaria den Eisenia fetida zizarea adierazle biologiko gisa erabiliz. Esperimentuan 10 indibiduo helduz osaturiko 4 populazio erabili ziren, zeinak 14 egunez tratamendu desberdinetan ezarri ziren (kontrola, 50, 500 eta 5000 mg glifosato/Kg lur lehor). Glifosato kontzentrazio desberdinek ez zuten zizareen hilkortasunean edo pisuaren aldaketan eraginik izan. Hala ere, digestio-hodiaren epitelioaren morfologian eta azetilkolinesterasaren jardueran aldaketak behatu ziren. Glifosato kontzentrazio baxueneko ontziko zizareetan digestio-hodiko epitelioaren altueraren uniformetasun falta behatu zen, glifosato kontzentrazio ertaineko ontziko zizareetan orokorrean epitelioaren altuera txikiagoa zen, eta glifosato kontzentrazio handieneko ontziko zizareetan digestio-hodien borobiltasuna eta epitelioaren jarraitasuna galdu zen. Azetilkolinesterasaren jardueraren murrizpena behatu zen glifosatodun lurretan egondako zizareetan. Esperimentu honetan erabilitako glifosato kontzentrazioek zizareengan hilgarriak ez diren aldaketak sortzen dituzte, aztertutako biomarkatzaileak etorkizuneko ekotoxikologia testetan erabilgarriak izan daitezkeelarik.

Gen LPP : Avances en el conocimiento de uno de los genes candidato de la enfermedad celíaca

[ES] La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía autoinmune de predisposición genética, producida por la ingestión en la dieta de péptidos derivados de cereales como el trigo o la cebada. Aunque se creía que afectaba casi de forma exclusiva a los individuos europeos (1%), actualmente se conocen casos en todo el mundo. El modelo patogénico se centra en los mecanismos de la inmunidad adaptativa dependientes de la estimulación de linfocitos T CD4+ reactivos, pero existe además un efecto tóxico directo del gluten sobre el epitelio intestinal, dependiente de la inmunidad innata. La participación de la Genética en la susceptibilidad a la enfermedad es conocida desde hace tiempo, siendo el locus HLA el que explica aproximadamente el 40% del componente genético de la enfermedad. Para tratar de identificar otros genes con susceptibilidad, se han venido realizando múltiples esfuerzos durante los últimos años. Uno de los últimos, llevado a cabo en 2011, fue el Proyecto Immunochip. En él, se analizaron más de 200.000 variantes y se descubrieron 13 nuevos loci de riesgo para la EC, que junto con los descubiertos en anteriores trabajos y el locus HLA, daban un total de 40 loci de riesgo. Entre ellos, se encontraba la región que ocupa el gen LPP . Localizado en el cromosoma 3, un estudio reciente lo vincula con los procesos de adhesión celular en el intestino. En el presente trabajo, se ha estudiado el efecto de la gliadina sobre la expresión del gen de interés (LPP ) y el posible efecto de un silenciamiento del mismo sobre dos genes relacionados con las uniones celulares (ACTB y TJP1). En el caso de la gliadina, no se halló un cambio significativo en la expresión del gen. Mientras, los resultados del efecto del silenciamiento fueron dispares, no siendo concluyentes para el gen ACTB, pero encontrando una posible asociación entre los genes LPP y TJP1.