Identificazione di miRNA correlati ad EGFR: nuovi potenziali biomarcatori di risposta alla terapia di 2a-3a linea in pazienti con NSCLC metastatico

La diagnosi di neoplasia epiteliale maligna polmonare è legata tradizionalmente alla distinzione tra carcinoma a piccole cellule (small-cell lung cancer, SCLC) e carcinoma non-a piccole cellule del polmone (non-small-cell lung cancer, NSCLC). Nell’ambito del NSCLC attualmente è importante di-stinguere l’esatto istotipo (adenocarcinoma, carcinoma squamocellulare e carcinoma neuroendocrino) perch�� l’approccio terapeutico cambia a seconda dell’istotipo del tumore e la chemioterapia si dimostra molto spesso inefficace. Attualmente alcuni nuovi farmaci a bersaglio molecolare per il gene EGFR, come Erlotinib e Gefitinib, sono utilizzati per i pazienti refrattari al trattamento chemioterapico tradizionale, che non hanno risposto a uno o più cicli di chemioterapia o che siano progrediti dopo questa. I test per la rilevazione di specifiche mutazioni nel gene EGFR permettono di utilizzare al meglio questi nuovi farmaci, applicandoli anche nella prima linea di trattamento sui pazienti che hanno una maggiore probabilità di risposta alla terapia. Sfortunatamente, non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo quando trattati con farmaci anti-EGFR. Di conseguenza, l'individuazione di biomarcatori predittivi di risposta alla terapia sarebbe di notevole importanza per aumentare l'efficacia dei questi farmaci a target molecolare e trattare con farmaci diversi i pazienti che con elevata probabilità non risponderebbero ad essi. I miRNAs sono piccole molecole di RNA endogene, a singolo filamento di 20-22 nucleotidi che svolgono diverse funzioni, una delle più importanti è la regolazione dell’espressione genica. I miRNAs possono determinare una repressione dell'espressione genica in due modi: 1-legandosi a sequenze target di mRNA, causando così un silenziamento del gene (mancata traduzione in proteina), 2- causando la degradazione dello specifico mRNA. Lo scopo della ricerca era di individuare biomarcatori capaci di identificare precocemente i soggetti in grado di rispondere alla terapia con Erlotinib, aumentando così l'efficacia del farmaco ed evitan-do/riducendo possibili fenomeni di tossicità e il trattamento di pazienti che probabilmente non ri-sponderebbero alla terapia offrendo loro altre opzioni prima possibile. In particolare, il lavoro si è fo-calizzato sul determinare se esistesse una correlazione tra la risposta all'Erlotinib ed i livelli di espressione di miRNAs coinvolti nella via di segnalazione di EGFR in campioni di NSCLC prima dell’inizio della terapia. Sono stati identificati 7 microRNA coinvolti nel pathway di EGFR: miR-7, -21, 128b, 133a, -133b, 146a, 146b. Sono stati analizzati i livelli di espressione dei miRNA mediante Real-Time q-PCR in campioni di NSCLC in una coorte di pazienti con NSCLC metastatico trattati con Erlotinib dal 1° gennaio 2009 al 31 dicembre 2014 in 2°-3° linea dopo fallimento di almeno un ciclo di chemioterapia. I pazienti sottoposti a trattamento con erlotinib per almeno 6 mesi senza presentare progressione alla malattia sono stati definiti “responders” (n=8), gli altri “non-responders” (n=25). I risultati hanno mostrato che miR-7, -133b e -146a potrebbero essere coinvolti nella risposta al trat-tamento con Erlotinib. Le indagini funzionali sono state quindi concentrate su miR-133b, che ha mo-strato la maggiore espressione differenziale tra i due gruppi di pazienti. E 'stata quindi studiata la capacità di miR-133b di regolare l'espressione di EGFR in due linee di cellule del cancro del polmone (A549 e H1299). Sono stati determinati gli effetti di miR-133b sulla crescita cellulare. E’ stato anche analizzato il rapporto tra miR-133b e sensibilità a Erlotinib nelle cellule NSCLC. L'aumento di espressione di miR-133b ha portato ad una down-regolazione del recettore di EGF e del pathway di EGFR relativo alla linea cellulare A549. La linea cellulare H1299 era meno sensibili al miR-133b up-regulation, probabilmente a causa dell'esistenza di possibili meccanismi di resistenza e/o di com-pensazione. La combinazione di miR-133b ed Erlotinib ha aumentato l'efficacia del trattamento solo nella linea cellulare A549. Nel complesso, questi risultati indicano che miR-133b potrebbe aumentare / ripristinare la sensibilità di Erlotinib in una frazione di pazienti.

La riproduzione nei rettili: nuove prospettive e sviluppi futuri

L’allevamento in cattività dei rettili è in costante crescita negli ultimi anni e richiede conoscenze mediche sempre più specialistiche per far fronte ai numerosi problemi legati a questi animali. Il corretto approccio medico prevede una profonda conoscenza delle specie prese in esame dal momento che la maggior parte delle problematiche riproduttive di questi animali sono legate ad una non corretta gestione dei riproduttori. L’apparato riproduttore dei rettili è estremamente vario a seconda delle specie prese in considerazione. Sauri ed ofidi possiedono due organi copulatori denominati emipeni e posizionati alla base della coda caudalmente alla cloaca che vengono estroflessi alternativamente durante l’accoppiamento per veicolare lo spera all’interno della cloaca della femmina. In questi animali il segmento posteriore renale è chiamato segmento sessuale, perch�� contribuisce alla formazione del fluido seminale. Tale porzione, durante la stagione dell’accoppiamento, diventa più voluminosa e cambia drasticamente colore, tanto che può essere confusa con una manifestazione patologica. I cheloni al contrario possiedono un unico pene che non viene coinvolto nella minzione. In questi animali. I testicoli sono due e sono situati all’interno della cavità celomatica in posizione cranioventrale rispetto ai reni. I testicoli possono variare notevolmente sia come forma che come dimensione a seconda del periodo dell’anno. Il ciclo estrale dei rettili è regolato, come pure nei mammiferi, dagli ormoni steroidei. La variazione di questi ormoni a livello ematico è stata studiato da diversi autori con il risultato di aver dimostrato come la variazione dei dosaggi degli stessi determini l’alternanza delle varie fasi del ciclo riproduttivo. La relazione tra presenza di uova (anche placentari) ed alti livelli di progesterone suggerisce che questo ormone gioca un ruolo importante nelle riproduzione delle specie ovipare per esempio stimolando la vascolarizzazione degli ovidutti durante i tre mesi in cui si ha lo sviluppo delle uova. Il 17-beta estradiolo è stato descritto come un ormone vitellogenico grazie alla sua capacità di promuovere lo sviluppo dei follicoli e la formazione di strati protettivi dell’uovo. L’aumento del livello di estradiolo osservato esclusivamente nelle femmine in fase vitellogenica è direttamente responsabile della mobilizzazione delle riserve materne in questa fase del ciclo. Va sottolineato come il progesterone sia in effetti un antagonista dell’estradiolo, riducendo la vitellogenesi e intensificando gli scambi materno fetali a livello di ovidutto. Le prostaglandine (PG) costituiscono un gruppo di molecole di origine lipidica biologicamente attive, sintetizzate sotto varie forme chimiche. Sono noti numerosi gruppi di prostaglandine ed è risputo che pesci, anfibi, rettili e mammiferi sintetizzano una o più prostaglandine partendo da acidi grassi precursori. Queste sostanze anche nei rettili agiscono sulla mucosa dell’utero aumentandone le contrazioni e sui corpi lutei determinandone la lisi. La maturità sessuale dei rettili, dipende principalmente dalla taglia piuttosto che dall’età effettiva dell’animale. In cattività, l’alimentazione e le cure dell’allevatore, possono giocare un ruolo fondamentale nel raggiungimento della taglia necessaria all’animale per maturare sessualmente. Spesso, un animale d’allevamento raggiunge prima la maturità sessuale rispetto ai suoi simili in natura. La maggior parte dei rettili sono ovipari, ovvero depongono uova con guscio sulla sabbia o in nidi creati appositamente. La condizione di ovoviviparità è riscontrabile in alcuni rettili. Le uova, in questo caso, vengono ritenute all’interno del corpo, fino alla nascita della progenie. Questa può essere considerata una strategia evolutiva di alcuni animali, che in condizioni climatiche favorevoli effettuano l’ovo deposizione, ma se il clima non lo permette, ritengono le uova fino alla nascita della prole. Alcuni serpenti e lucertole sono vivipari, ciò significa che l’embrione si sviluppa all’interno del corpo dell’animale e che è presente una placenta. I piccoli fuoriescono dal corpo dell’animale vivi e reattivi. La partenogenesi è una modalità di riproduzione asessuata, in cui si ha lo sviluppo dell’uovo senza che sia avvenuta la fecondazione. Trenta specie di lucertole e alcuni serpenti possono riprodursi con questo metodo. Cnemidophorus uniparens, C. velox e C. teselatus alternano la partenogenesi a una riproduzione sessuata, a seconda della disponibilità del maschio. La maggior parte dei rettili non mostra alcuna cura materna per le uova o per i piccoli che vengono abbandonati al momento della nascita. Esistono tuttavia eccezioni a questa regola generale infatti alcune specie di pitoni covano le uova fino al momento della schiusa proteggendole dai predatori e garantendo la giusta temperatura e umidità. Comportamenti di guardia al nido sono poi stati documentati in numerosi rettili, sia cheloni che sauri che ofidi. Nella maggior parte delle tartarughe, la riproduzione è legata alla stagione. Condizioni favorevoli, possono essere la stagione primaverile nelle zone temperate o la stagione umida nelle aree tropicali. In cattività, per riprodurre queste condizioni, è necessario fornire, dopo un periodo di ibernazione, un aumento del fotoperiodo e della temperatura. L’ atteggiamento del maschio durante il corteggiamento è di notevole aggressività, sia nei confronti degli altri maschi, con i quali combatte copiosamente, colpendoli con la corazza e cercando di rovesciare sul dorso l’avversario, sia nei confronti della femmina. Infatti prima della copulazione, il maschio insegue la femmina, la sperona, la morde alla testa e alle zampe e infine la immobilizza contro un ostacolo. Il comportamento durante la gravidanza è facilmente riconoscibile. La femmina tende ad essere molto agitata, è aggressiva nei confronti delle altre femmine e inizia a scavare buche due settimane prima della deposizione. La femmina gravida costruisce il nido in diverse ore. Scava, con gli arti anteriori, buche nel terreno e vi depone le uova, ricoprendole di terriccio e foglie con gli arti posteriori. A volte, le tartarughe possono trattenere le uova, arrestando lo sviluppo embrionale della prole per anni quando non trovano le condizioni adatte a nidificare. Lo sperma, inoltre, può essere immagazzinato nell’ovidotto fino a sei anni, quindi la deposizione di uova fertilizzate può verificarsi senza che sia avvenuto l’accoppiamento durante quel ciclo riproduttivo. I comportamenti riproduttivi di tutte le specie di lucertole dipendono principalmente dalla variazione stagionale, correlata al cambiamento di temperatura e del fotoperiodo. Per questo, se si vuole far riprodurre questi animali in cattività, è necessario valutare per ogni specie una temperatura e un’illuminazione adeguata. Durante il periodo riproduttivo, un atteggiamento caratteristico di diverse specie di lucertole è quello di riprodurre particolari danze e movimenti ritmici della testa. In alcune specie, possiamo notare il gesto di estendere e retrarre il gozzo per mettere in evidenza la sua brillante colorazione e richiamare l’attenzione della femmina. L’aggressività dei maschi, durante la stagione dell’accoppiamento, è molto evidente, in alcuni casi però, anche le femmine tendono ad essere aggressive nei confronti delle altre femmine, specialmente durante l’ovo deposizione. La fertilizzazione è interna e durante la copulazione, gli spermatozoi sono depositati nella porzione anteriore della cloaca femminile, si spostano successivamente verso l’alto, dirigendosi nell’ovidotto, in circa 24-48 ore; qui, fertilizzano le uova che sono rilasciate nell’ovidotto dall’ovario. Negli ofidi il corteggiamento è molto importante e i comportamenti durante questa fase possono essere diversi da specie a specie. I feromoni specie specifici giocano un ruolo fondamentale nell’attrazione del partner, in particolar modo in colubridi e crotalidi. La femmina di queste specie emette una traccia odorifera, percepita e seguita dal maschio. Prima dell’accoppiamento, inoltre, il maschio si avvicina alla femmina e con la sua lingua bifida o con il mento, ne percorre tutto il corpo per captare i feromoni. Dopo tale comportamento, avviene la copulazione vera e propria con la apposizione delle cloache; gli emipeni vengono utilizzati alternativamente e volontariamente dal maschio. Durante l’ovulazione, il serpente aumenterà di volume nella sua metà posteriore e contrazioni muscolari favoriranno lo spostamento delle uova negli ovidotti. In generale, se l’animale è oviparo, avverrà una muta precedente alla ovo deposizione, che avviene prevalentemente di notte. Gli spermatozoi dei rettili sono morfologicamente simili a quelli di forme superiori di invertebrati. La fecondazione delle uova, da parte di spermatozoi immagazzinati nel tratto riproduttivo femminile, è solitamente possibile anche dopo mesi o perfino anni dall’accoppiamento. La ritenzione dei gameti maschili vitali è detta amphigonia retardata e si ritiene che questa caratteristica offra molti benefici per la sopravvivenza delle specie essendo un adattamento molto utile alle condizioni ambientali quando c’è una relativa scarsità di maschi conspecifici disponibili. Nell’allevamento dei rettili in cattività un accurato monitoraggio dei riproduttori presenta una duplice importanza. Permette di sopperire ad eventuali errori di management nel caso di mancata fertilizzazione e inoltre permette di capire quale sia il grado di sviluppo del prodotto del concepimento e quindi di stabilire quale sia il giorno previsto per la deposizione. Le moderne tecniche di monitoraggio e l’esperienza acquisita in questi ultimi anni permettono inoltre di valutare in modo preciso lo sviluppo follicolare e quindi di stabilire quale sia il periodo migliore per l’accoppiamento. Il dimorfismo sessuale nei serpenti è raro e anche quando presente è poco evidente. Solitamente nei maschi, la coda risulta essere più larga rispetto a quella della femmina in quanto nel segmento post-cloacale vi sono alloggiati gli emipeni. Il maschio inoltre, è generalmente più piccolo della femmina a parità di età. Molti cheloni sono sessualmente dimorfici sebbene i caratteri sessuali secondari siano poco apprezzabili nei soggetti giovani e diventino più evidenti dopo la pubertà. In alcune specie si deve aspettare per più di 10 anni prima che il dimorfismo sia evidente. Le tartarughe di sesso maschile tendono ad avere un pene di grosse dimensioni che può essere estroflesso in caso di situazioni particolarmente stressanti. I maschi sessualmente maturi di molte specie di tartarughe inoltre tendono ad avere una coda più lunga e più spessa rispetto alle femmine di pari dimensioni e la distanza tra il margine caudale del piastrone e l’apertura cloacale è maggiore rispetto alle femmine. Sebbene la determinazione del sesso sia spesso difficile nei soggetti giovani molti sauri adulti hanno dimorfismo sessuale evidente. Nonostante tutto comunque anche tra i sauri esistono molte specie come per esempio Tiliqua scincoides, Tiliqua intermedia, Gerrhosaurus major e Pogona vitticeps che anche in età adulta non mostrano alcun carattere sessuale secondario evidente rendendone molto difficile il riconoscimento del sesso. Per garantire un riconoscimento del sesso degli animali sono state messe a punto diverse tecniche di sessaggio che variano a seconda della specie presa in esame. L’eversione manuale degli emipeni è la più comune metodica utilizzata per il sessaggio dei giovani ofidi ed in particolare dei colubridi. I limiti di questa tecnica sono legati al fatto che può essere considerata attendibile al 100% solo nel caso di maschi riconosciuti positivi. L’eversione idrostatica degli emipeni esattamente come l’eversione manuale degli emipeni si basa sull’estroflessione di questi organi dalla base della coda, pertanto può essere utilizzata solo negli ofidi e in alcuni sauri. La procedura prevede l’iniezione di fluido sterile (preferibilmente soluzione salina isotonica) nella coda caudalmente all’eventuale posizione degli emipeni. Questa tecnica deve essere eseguita solo in casi eccezionali in quanto non è scevra da rischi. L’utilizzo di sonde cloacali è il principale metodo di sessaggio per gli ofidi adulti e per i sauri di grosse dimensioni. Per questa metodica si utilizzano sonde metalliche dello spessore adeguato al paziente e con punta smussa. Nei soggetti di genere maschile la sonda penetra agevolmente al contrario di quello che accade nelle femmine. Anche gli esami radiografici possono rendersi utili per il sessaggio di alcune specie di Varani (Varanus achanturus, V. komodoensis, V. olivaceus, V. gouldi, V. salvadorii ecc.) in quanto questi animali possiedono zone di mineralizzazione dei tessuti molli (“hemibacula”) che possono essere facilmente individuate nei maschi. Diversi studi riportano come il rapporto tra estradiolo e androgeni nel plasma o nel liquido amniotico sia un possibile metodo per identificare il genere sessuale delle tartarughe. Per effettuare il dosaggio ormonale, è necessario prelevare un campione di sangue di almeno 1 ml ad animale aspetto che rende praticamente impossibile utilizzare questo metodo di sessaggio nelle tartarughe molto piccole e nei neonati. L’ecografia, volta al ritrovamento degli emipeni, sembra essere un metodo molto preciso, per la determinazione del sesso nei serpenti. Uno studio compiuto presso il dipartimento di Scienze Medico Veterinarie dell’Università di Parma, ha dimostrato come questo metodo abbia una sensibilità, una specificità e un valore predittivo positivo e negativo pari al 100%. La radiografia con mezzo di contrasto e la tomografia computerizzata possono essere utilizzate nel sessaggio dei sauri, con buoni risultati. Uno studio, compiuto dal dipartimento di Scienze Medico Veterinarie, dell’Università di Parma, ha voluto mettere a confronto diverse tecniche di sessaggio nei sauri, tra cui l’ecografia, la radiografia con e senza mezzo di contrasto e la tomografia computerizzata con e senza mezzo di contrasto. I risultati ottenuti, hanno dimostrato come l’ecografia non sia il mezzo più affidabile per il riconoscimento degli emipeni e quindi del sesso dell’animale, mentre la radiografia e la tomografia computerizza con mezzo di contrasto siano tecniche affidabili e accurate in queste specie. Un metodo valido e facilmente realizzabile per il sessaggio dei cheloni anche prepuberi è la cistoscopia. In un recente studio la cistoscopia è stata effettuata su quindici cheloni deceduti e venticinque cheloni vivi, anestetizzati. In generale, questo metodo si è dimostrato non invasivo per le tartarughe, facilmente ripetibile in diversi tipi di tartarughe e di breve durata. Tra le principali patologie riproduttive dei rettili le distocie sono sicuramente quelle che presentano una maggior frequenza. Quando si parla di distocia nei rettili, si intendono tutte quelle situazioni in cui si ha una mancata espulsione e deposizione del prodotto del concepimento entro tempi fisiologici. Questa patologia è complessa e può dipendere da diverse cause. Inoltre può sfociare in malattie sistemiche a volte molto severe. Le distocie possono essere classificate in ostruttive e non ostruttive in base alle cause. Si parla di distocia ostruttiva quando si verificano delle condizioni per cui viene impedito il corretto passaggio delle uova lungo il tratto riproduttivo (Fig.13). Le cause possono dipendere dalla madre o dalle caratteristiche delle uova. Nel caso di distocia non ostruttiva le uova rinvenute sono solitamente di dimensioni normali e la conformazione anatomica della madre è fisiologica. L’eziologia è da ricercare in difetti comportamentali, ambientali e patologici. Non esistono sintomi specifici e patognomonici di distocia. La malattia diviene evidente e conclamata solamente in presenza di complicazioni. Gli approcci terapeutici possibili sono vari a seconda della specie animale e della situazione. Fornire un’area adeguata per la nidiata: se la distocia non è ostruttiva si può cercare di incoraggiare l’animale a deporre autonomamente le uova creando un idoneo luogo di deposizione. Il trattamento medico prevede la stimolazione della deposizione delle uova ritenute mediante l’induzione con ossitocina. L’ossitocina viene somministrata alle dosi di 1/3 UI/kg per via intramuscolare. Uno studio condotto presso l’Università veterinaria di Parma ha comparato le somministrazioni di ossitocina per via intramuscolare e per via intravenosa, confrontando le tempistiche con le quali incominciano le contrazioni e avviene la completa ovodeposizione e dimostrando come per via intravenosa sia possibile somministrare dosi più basse rispetto a quelle riportate solitamente in letteratura ottenendo comunque un ottimo risultato. Nel caso in cui il trattamento farmacologico dovesse fallire o non fosse attuabile, oppure in casi di distocia ostruttiva è possibile ricorrere alla chirurgia. Per stasi follicolare si intende la incapacità di produrre sufficiente quantità di progesterone da corpi lutei perfettamente funzionanti. Come per la distocia, l’eziologia della stasi follicolare è variegata e molto ampia: le cause possono essere sia ambientali che patologiche. La diagnosi clinica viene fatta essenzialmente per esclusione. Come per la distocia, anche in questo caso l’anamnesi e la raccolta del maggior quantitativo di informazioni è fondamentale per indirizzarsi verso il riconoscimento della patologia. Per prolasso si intende la fuoriuscita di un organo attraverso un orifizio del corpo. Nei rettili, diversi organi possono prolassare attraverso la cloaca: la porzione terminale dell’apparato gastroenterico, la vescica urinaria, il pene nel maschio (cheloni) e gli ovidutti nella femmina. In sauri e ofidi gli emipeni possono prolassare dalle rispettive tasche in seguito ad eccesiva attività sessuale97. La corretta identificazione del viscere prolassato è estremamente importante e deve essere effettuata prima di decidere qualsiasi tipologia di trattamento ed intervento. Nei casi acuti e non complicati è possibile la riduzione manuale dell’organo, dopo un accurato lavaggio e attenta pulizia. Se questo non dovesse essere possibile, l’utilizzo di lubrificanti e pomate antibiotiche garantisce all’organo una protezione efficiente. Nel caso in cui non si sia potuto intervenire celermente e l’organo sia andato incontro a infezione e congestione venosa prolungata con conseguente necrosi, l’unica soluzione è l’amputazione

Teoria della legittimazione e diritto penale. Il ruolo del consenso sociale nelle dinamiche della legalità

Nel Capitolo I abbiamo osservato come la legittimazione abbia per oggetto la fonte di produzione del diritto, mentre la legalità l’atto emanato dalla fonte nell’esercizio del potere. La legittimazione è fondamento del potere, attiene alla sua titolarità e giustifica l’obbedienza e l’uso della forza. La legalità si riferisce all’esercizio del potere, regolandolo. Si è visto come «quando si esige la legittimazione del potere, si chiede che colui che lo detiene abbia il diritto di averlo. Quando si invoca la legalità del potere, si domanda che chi lo detiene lo eserciti non secondo il proprio capriccio ma in conformità di regole stabilite ed entro i limiti di queste. Il contrario del potere legittimo è il potere di fatto, il contrario del potere legale è il potere arbitrario» . Si è poi precisato che legittimazione e legalità sono i fondamenti alla base dello Stato democratico: laddove non v’è legittimazione non vi può essere neppure democrazia, distinguendo la legittimazione formale, che riguarda chi è legittimato ad agire, ad esercitare il potere, compiendo atti giuridici prescrittivi; dalla legittimazione sostanziale, che riguarda invece che cosa non può e che cosa non può non essere deciso, ossia i limiti e i vincoli imposti all’esercizio del potere . La legittimazione è però presente in tutte le forme di Stato, tanto in quelli autoritari, quanto in quelli democratici. Ciò che distingue tra autoritarietà e democraticità dello Stato è il tipo di atto attraverso il quale si manifesta la legittimazione del potere. Il potere autoritario riceve la propria legittimazione attraverso atti di fede, quello democratico con atti di fiducia. Gli atti di fede possono solo essere spezzati, rotti. Al contrario, gli atti di fiducia possono essere rinnovati o revocati, e pertanto hanno bisogno di norme legali che ne regolino il funzionamento. In tal senso, modelli autoritari e democratici differiscono ulteriormente: nei primi, legittimato il potere, è legittimo tutto ciò che di esso è manifestazione; si può dire che la legittimazione resta tutta assorbita nella legalità. Diversamente, nei modelli democratici, è necessario vi siano norme che disciplinano quell’atto di fiducia legittimante il potere, ma non solo, ve ne devono anche essere altre che regolino l’esercizio del potere stesso. Non solo, ma la legittimazione per essere democratica deve avvenire periodicamente e ha bisogno di un pubblico attivo, informato, consapevole dei suoi diritti, perch�� è la democrazia ad aver bisogno di un pubblico, di un consenso sociale, che attraverso la propria legittimazione del potere controlli chi quel potere è chiamato ad esercitarlo. Si comprende, allora, perch�� il principio di legalità in sé e per sé non può garantire la democrazia. Esso garantisce la conformità alla legge, la non arbitrarietà nell’esercizio del potere, ma nulla dice su chi quella legge ha il potere di emanarla, e infatti l’art. 1 del Codice Rocco, durante il fascismo, non garantiva certo le libertà democratiche. Allo stesso modo, la legittimazione sociale in sé e per sé non garantisce la democrazia, perch�� anche forme di Stato autoritarie, plebiscitarie, hanno un consenso sociale che le sorregge e legittima tutto ciò che chi esercita il potere decide di fare, almeno fino a quando continuano ad avervi fede. Nel Capitolo II abbiamo mostrato come, attraverso la riserva di legge, la Costituzione garantisca entrambi i fondamenti democratici: quello della legalità nell’esercizio della potestà punitiva e quello della legittimazione del Parlamento che la esercita. Dunque, legalità e legittimazione periodica sono un binomio indissolubile, perch�� possa aversi uno Stato democratico; inoltre è necessario che l’esercizio del potere avvenga “in pubblico” e che l’opinione pubblica abbia una coscienza critica che le consenta di valutare e orientare le proprie scelte. È stato poi sostenuto nel Capitolo III come lo stesso Parlamento non possa – in democrazia – essere libero di sanzionare con pena tutto ciò che vuole, ma sia vincolato direttamente dalla Costituzione rigida e almeno indirettamente dal consenso sociale, che dovrebbe impedire che sia trasformato in illecito penale tutto ciò per la collettività non dovrebbe essere sanzionato come tale. In questo l’informazione, attraverso i mezzi di comunicazione, rappresenta un postulato necessario per ogni modello democratico in grado di influenzare i cittadini nella percezione della realtà. In quest’ultimo Capitolo IV, infine, abbiamo messo in luce come una distorta percezione della realtà, da parte del consenso sociale, alteri “patologicamente” la legittimazione democratica, facendole perdere ogni sua funzione di garanzia nel delimitare il potere politico.

Spesa pubblica in Sanità, Istruzione e Ricerca: efficienza, efficacia e determinanti

La ricerca intende analizzare l’efficacia della spesa pubblica, l’efficienza e le loro determinanti nei settori della Sanità, dell’Istruzione e della Ricerca per 33 paesi dell’area OCSE. L’analisi ha un duplice obiettivo: da un lato un confronto cross country e dall’altro un confronto temporale, prendendo in considerazione il periodo che va dal 1992 al 2011. Il tema della valutazione dell’efficacia e dell’efficienza della spesa pubblica è molto attuale, soprattutto in Europa, sia perch�� essa incide di quasi il 50% sul PIL, sia a causa della crisi finanziaria del 2008 che ha spinto i governi ad una riduzione dei bugdet e ad un loro uso più oculato. La scelta di concentrare il lavoro di analisi nei settori della Sanità, dell’Istruzione e della Ricerca e Sviluppo deriva da un lato dalla loro peculiarità di attività orientate al cliente (scuole, ospedali, tribunali) dall’altro dal ruolo strategico che essi rappresentano per lo sviluppo economico di un paese. Il lavoro è articolato in tre sezioni: 1. Rassegna dei principali strumenti metodologici utilizzati in letteratura per la misurazione della performance e dell’efficienza della spesa pubblica nei tre settori. 2. Valutazione e confronto dell’efficienza e della performance della spesa pubblica dal punto di vista sia temporale sia cross-country attraverso la costruzione di indicatori di performance e di efficienza della spesa pubblica (per approfondire l'indice dell'efficienza ho applicato la tecnica DEA "bootstrap output oriented" con indicatori di output ed input non simultanei mentre l’evoluzione dell’efficienza tra i periodi 2011-2002 e 2001-1992 è stata analizzata attraverso il calcolo dell’indice di Malmquist). 3. Analisi delle variabili esogene che influenzano l’efficienza della spesa pubblica nei settori Salute, Istruzione e Ricerca e Sviluppo attraverso una regressione Tobit avente come variabile dipendente i punteggi di efficienza DEA output oriented e come variabili esogene alcuni indicatori scelti tra quelli presenti in letteratura: l’Indicatore delle condizioni socioeconomiche delle famiglie (costruito e applicato da OCSE PISA per valutare l’impatto del background familiare nelle performance dell’apprendimento), l’Indicatore di fiducia nel sistema legislativo del paese, l’Indicatore di tutela dei diritti di proprietà, l’Indicatore delle azioni di controllo della corruzione, l’Indicatore di efficacia delle azioni di governo, l’Indicatore della qualità dei regolamenti, il PIL pro-capite. Da questo lavoro emergono risultati interessanti: non sempre alla quantità di risorse impiegate corrisponde il livello massimo di performance raggiungibile. I risultati della DEA evidenziano la media dei punteggi di efficienza corretti di 0,712 e quindi, impiegando la stessa quantità di risorse, si produrrebbe un potenziale miglioramento dell’output generato di circa il 29%. Svezia, Giappone, Finlandia e Germania risultano i paesi più efficienti, più vicini alla frontiera, mentre Slovacchia, Portogallo e Ungheria sono più distanti dalla frontiera con una misura di inefficienza di circa il 40%. Per quanto riguarda il confronto tra l’efficienza della spesa pubblica nei tre settori tra i periodi 1992-2001 e 2002-2011, l’indice di Malmquist mostra risultati interessanti: i paesi che hanno migliorato il loro livello di efficienza sono quelli dell’Est come l’Estonia, la Slovacchia, la Lituania mentre Paesi Bassi, Belgio e Stati Uniti hanno peggiorato la loro posizione. I paesi che risultano efficienti nella DEA come Finlandia, Germania e Svezia sono rimasti sostanzialmente fermi con un indice di Malmquist vicino al valore uno. In conclusione, i risultati della Tobit contengono indicazioni importanti per orientare le scelte dei Governi. Dall’analisi effettuata emerge che la fiducia nelle leggi, la lotta di contrasto alla corruzione, l’efficacia del governo, la tutela dei diritti di proprietà, le condizioni socioeconomiche delle famiglie degli studenti OECD PISA, influenzano positivamente l’efficienza della spesa pubblica nei tre settori indagati. Oltre alla spending review, per aumentare l’efficienza e migliorare la performance della spesa pubblica nei tre settori, è indispensabile per gli Stati la capacità di realizzare delle riforme che siano in grado di garantire il corretto funzionamento delle istituzioni.

Spectroscopic analysis of terrestrial analogues for the interpretation of surface composition of rocky bodies in the solar system. Effects of mineral mixing and particle size. Applications to moon, mars and implications for mercury.

Among the Solar System’s bodies, Moon, Mercury and Mars are at present, or have been in the recent years, object of space missions aimed, among other topics, also at improving our knowledge about surface composition. Between the techniques to detect planet’s mineralogical composition, both from remote and close range platforms, visible and near-infrared reflectance (VNIR) spectroscopy is a powerful tool, because crystal field absorption bands are related to particular transitional metals in well-defined crystal structures, e.g., Fe2+ in M1 and M2 sites of olivine or pyroxene (Burns, 1993). Thanks to the improvements in the spectrometers onboard the recent missions, a more detailed interpretation of the planetary surfaces can now be delineated. However, quantitative interpretation of planetary surface mineralogy could not always be a simple task. In fact, several factors such as the mineral chemistry, the presence of different minerals that absorb in a narrow spectral range, the regolith with a variable particle size range, the space weathering, the atmosphere composition etc., act in unpredictable ways on the reflectance spectra on a planetary surface (Serventi et al., 2014). One method for the interpretation of reflectance spectra of unknown materials involves the study of a number of spectra acquired in the laboratory under different conditions, such as different mineral abundances or different particle sizes, in order to derive empirical trends. This is the methodology that has been followed in this PhD thesis: the single factors previously listed have been analyzed, creating, in the laboratory, a set of terrestrial analogues with well-defined composition and size. The aim of this work is to provide new tools and criteria to improve the knowledge of the composition of planetary surfaces. In particular, mixtures composed with different content and chemistry of plagioclase and mafic minerals have been spectroscopically analyzed at different particle sizes and with different mineral relative percentages. The reflectance spectra of each mixture have been analyzed both qualitatively (using the software ORIGIN®) and quantitatively applying the Modified Gaussian Model (MGM, Sunshine et al., 1990) algorithm. In particular, the spectral parameter variations of each absorption band have been evaluated versus the volumetric FeO% content in the PL phase and versus the PL modal abundance. This delineated calibration curves of composition vs. spectral parameters and allow implementation of spectral libraries. Furthermore, the trends derived from terrestrial analogues here analyzed and from analogues in the literature have been applied for the interpretation of hyperspectral images of both plagioclase-rich (Moon) and plagioclase-poor (Mars) bodies.

Caratterizzazione dei fenotipi e della risposta infiammatoria delle vie aeree nell'asma da isocianati

RIASSUNTO Premesse: Nonostante l’asma sia stata considerata per anni come un’unica malattia, studi recenti ne dimostrano l’eterogeneità. L’intento di caratterizzare tale eterogeneità ha condotto a studiare molteplici sottogruppi ovvero “fenotipi”. Nell’asma comune questo approccio è stato utilizzato da svariati anni, meno invece nell’asma occupazionale. Poco è noto anche riguardo alle caratteristiche della risposta infiammatoria nel corso dei test di provocazione bronchiale specifici (SIC) con isocianati valutata con metodiche non invasive; in particolare l’origine dell’incremento di ossido nitrico misurato ad un flusso espiratorio di 50 ml/s (FeNO50) precedentemente riscontrato, se sia alveolare o bronchiale, i livelli di dimetilarginina asimmetrica (ADMA) e la temperatura dell’aria espirata (EBT). Scopi dello studio: 1) verificare se anche per l’asma occupazionale (OA) da isocianati siano individuabili dei fenotipi o se essa ne rappresenti uno unico 2) studiare l’infiammazione delle vie aeree sperimentalmente indotta tramite:  la misurazione dell’NO frazionato mediante i parametri “flow-independent” che stimano sia la regione alveolare, ovvero la concentrazione di NO alveolare (CaNO), che la regione bronchiale ovvero il flusso di NO a livello bronchiale (JawNO), la concentrazione di NO a livello della parete bronchiale (CawNO) e la diffusione di NO all’interfaccia lume-parete bronchiale (DawNO);  la misurazione dell’ADMA nel condensato dell’aria esalata (EBC);  la misurazione dell’EBT. Materiali e metodi: Per lo studio sulla fenotipizzazione dell’asma da isocianati sono stati esaminati pazienti risultati positivi al test di provocazione bronchiale specifico con isocianati nel periodo compreso tra il 1988 e il 2013. Mediante l’utilizzo di un approccio multivariato dato dall’analisi gerarchica dei cluster e di un ampio pool di variabili appropriate abbiamo studiato se i soggetti affetti da asma professionale da isocianati rappresentino uno o più cluster. Mediante un altro approccio multivariato, dato dall’analisi delle k-medie, si sono individuate le caratteristiche che differenziano in maniera significativa i soggetti distribuiti nei diversi cluster. Per il secondo scopo dello studio dal 2012 al 2015 abbiamo reclutato soggetti afferiti presso il nostro centro per sospetta asma professionale. In questi pazienti in corso di sham-test e di SIC con isocianati fino a 24 post test sono stati monitorati e misurati: la funzionalità respiratoria incluso il test di provocazione bronchiale aspecifico con metacolina, l’NO frazionato, l’ADMA nell’EBC e l’EBT. Risultati: L’utilizzo dell’analisi gerarchica dei cluster ci ha portati a stabilire che i 187 pazienti studiati non costituiscono un unico gruppo omogeneo ma possono essere suddivisi in 3 cluster. L’applicazione poi del metodo multivariato delle k-medie, su tre cluster, ci ha consentito di individuare due cluster di pazienti sensibilizzati a TDI con prevalente risposta late al SIC e un cluster di pazienti sensibilizzati a MDI con prevalente risposta early al SIC. I soggetti appartenenti ai due cluster dei TDI differiscono fra di loro in maniera significativa per l’età alla diagnosi e all’esordio dei sintomi respiratori, la distribuzione per sesso, il BMI, la distribuzione in quanto abitudine al fumo, l’IT, il FEV1 basale % del predetto, l’età di inizio esposizione, gli anni di latenza e la durata dell’esposizione. Per quanto riguarda invece lo studio del profilo infiammatorio delle vie aeree abbiamo reclutato 25 pazienti, 18 maschi e 7 femmine. Nel gruppo dei SIC-positivi FeNO50 è aumentato significativamente a 24 ore dal test (mediana 111.8 ppb [IQR, 167.5]; p<0.05) se confrontato con lo sham (58.6 ppb [74.7]). I livelli di JawNO hanno manifestato il medesimo time-course con un incremento significativo post 24 ore dall’esposizione (6.6 nL/s [81]; p <0.05) se confrontato con lo sham (3.3 nL/s [3.7]). Non sono state riscontrate significative variazioni negli altri parametri. Non sono state riscontrate significative variazioni dell’ADMA nell’EBC e dell’EBT in entrambi i gruppi. Conclusioni: L’asma da isocianati è una patologia eterogenea come l’asma comune. Gli elementi principali che differenziano i cluster di asma professionale da isocianati sono l’agente sensibilizzante e il tipo di risposta al SIC (cluster 3 vs cluster 1 e 2). Anche nell’ambito dell’asma indotta dallo stesso agente (TDI) si sono evidenziati due cluster in cui quello con peggiore funzionalità respiratoria è rappresentato da soggetti più anziani alla diagnosi e con maggiore durata dell’esposizione. I motivi per cui l’asma occupazionale risulta essere eterogenea possono essere un differente meccanismo d’azione dei monomeri o una diversa suscettibilità degli individui appartenenti ai diversi cluster sia in termini di insorgenza della malattia sia in termini di evoluzione della stessa. L’assetto infiammatorio delle vie aeree nel corso del SIC non si caratterizza nei soggetti sensibilizzati ad isocianati né con un incremento dell’ADMA né con un incremento dell’EBT. Si riscontra invece un aumento di FeNO50 dovuto esclusivamente ad un aumentato flusso di NO dalla parete bronchiale al lume. Abbiamo perciò dimostrato che la misurazione del FeNO50 nel corso del SIC può fornire informazioni aggiuntive al monitoraggio funzionale spirometrico, anche perch�� la broncoostruzione e la risposta infiammatoria delle vie aeree si sono rivelate dissociate.

Il fallimento di un ducato. Ceti dirigenti, società e volontariato militare a Reggio Emilia (1848-1859)

La ricerca ricostruisce alcuni aspetti della vita politica, sociale e culturale di Reggio Emilia a partire dagli anni Quaranta dell’Ottocento. La campagna militare del 1848-49 e le vicende sociali e politiche che l’accompagnarono costituiscono il punto focale di questo lavoro che mette in evidenza come il complesso di quegli avvenimenti operò un mutamento irreversibile nella realtà cittadina, alimentando aspettative e ideali che non poterono più rimanere confinati nel sistema di governo ducale, divenuto asfittico e superato. Dopo una ricognizione generale della storiografia esistente si è evidenziata la necessità di una nuova lettura della storia cittadina che tenesse conto degli approcci metodologici più recenti e di aspetti fino ad oggi trascurati o completamente ignorati, ripartendo dai documenti ed ampliando la quantità e la tipologia delle fonti. E’ stato perciò condotto un incrocio sistematico tra la documentazione d’archivio pubblica (atti di governo, polizia, decreti, chirografi ducali) e le fonti di carattere privato, spesso assolutamente inedite (cronache, diari, epistolari), cercando di mantenere un approccio il più possibile aperto, mostrando una molteplicità di punti di vista e cogliendo il riflesso dei diversi orientamenti politici e personali attraverso la lettura degli avvenimenti cittadini da parte dei diversi testimoni dell’epoca. Coerentemente con i più recenti apporti della storiografia si è voluto sottolineare l’impatto decisivo che le Istituzioni scolastiche ducali, caratterizzate da notevole conformismo e oscurantismo, hanno avuto nella maturazione politica della generazione che ha guidato il Movimento del 1848. Per portare alla luce questi aspetti è stata proposta una rilettura del sistema educativo reggiano dal punto di vista funzionale e culturale, partendo dai ricordi degli ex studenti e dalla verifica della disciplina vigente all’interno di queste istituzioni. Non poteva essere tralasciata anche una profonda revisione della storia della Chiesa di Reggio Emilia durante il Risorgimento, pertanto si è proceduto ad uno spoglio su larga scala della documentazione conservata nell’archivio della Curia vescovile di Reggio Emilia che ha permesso di giungere ad una complessiva rivalutazione del ruolo del vescovo Cattani durante le vicende del 1848, portando alla luce un aspetto fino ad oggi assolutamente sottovalutato. Nella ricostruzione delle condizioni della Provincia sono stati sottolineati soprattutto gli aspetti sociali, ampliando il quadro in cui si sono svolte le vicende attraverso nuove fonti che hanno aiutato a non focalizzare la ricerca soltanto sui ceti dirigenti e sulle personalità di rilievo. Allo stesso modo si sono descritti i luoghi e le persone della città, cercando di tracciare un ritratto il più fedele possibile della realtà urbana attraverso testimonianze di tenore e mentalità differenti da quelle ‘ufficiali’. Per gli eventi del 1848 (e per quelli del 1859-60) è stato consultato un numero cospicuo di fondi conservati presso l’Archivio di Stato di Reggio, a questi si sono aggiunti gli apporti di molte fonti di carattere privato e di documenti inediti conservati presso l’Archivio di Stato di Torino. Il lavoro propone un’analisi approfondita delle vicende cittadine tra il marzo e l’agosto 1848 e apre a nuove considerazioni sia sul municipalismo, come chiave di lettura del movimento unitario, sia sulla creazione del consenso attorno all’unione dei ducati emiliani con il Regno dell’Alta Italia guidato da Carlo Alberto. Fondamentali sono risultati i fondi della Polizia Estense conservati presso l’Archivio di Stato di Reggio Emilia. Per la loro natura e per le caratteristiche del Ducato (in cui lo stesso duca interviene di persona nei provvedimenti di polizia) hanno permesso di tracciare un quadro assolutamente inedito della vita politica e sociale della Provincia, contribuendo ad arricchire ogni aspetto del lavoro di ricerca. Nell’ultima parte del lavoro sono state messe a confronto le informazioni raccolte sui volontari attraverso lo spoglio di tutte le fonti consultate. La ricerca si era precedentemente basata sugli elenchi dei militi compilati dopo l’unificazione nazionale, elenchi nei quali molte delle informazioni relative ai partecipanti delle campagne del 1848-49 erano andate perdute. Procedendo all’incrocio dei dati raccolti dalla polizia estense al momento del ritorno degli volontari in patria con quelli reperiti nei fondi privati, nelle cronache, nella memorialistica e negli epistolari è stato possibile ricostruire un panorama più completo delle diverse tipologie di combattenti e tracciare un quadro che alla fine risulta assai coerente con la situazione politica e sociale descritta nella prima parte della tesi. Per la prima volta vengono documentate le vicende di coloro che non appartenendo alle classi dirigenti cittadine si sono trovati a combattere per una sorta di azzardo personale nutrito di idealismo patriottico oppure perch�� inquadrati nei battaglioni dell’ex esercito estense passato al servizio del Governo provvisorio. Emergono l’estrema eterogeneità delle motivazioni e dei destini personali dei combattenti e sono portate alla luce alcune interessanti vicende personali e familiari. I dati sono stati raccolti in modalità digitale per la loro futura fruizione on-line che andrà ad aggiornare il database degli “Albi della memoria” curati da ISTORECO. (http://www.albimemoria-istoreco.re.it/).