Asma, abitudini e stile di vita "Analisi retrospettiva di un campione di pazienti asmatici seguito in ambulatorio di terzo livello"

Growing evidence suggest the importance of different environments in promoting the pathogenesis and/or exacerbation of asthma. Indoor air pollution is a major contributor to human exposure, since people spend up to 90% of their day indoors. Apart from active smoking, indoor pollution is considered one of the major preventable risk factors of chronic respiratory diseases. The professional activity can also be dangerous because it exposes the subject to environments that can promote the onset of asthma or worsening of the latter in those already affected. Even bad habits such as incorrect diet, lead to more difficulty in controlling their disease. However asthma is a multifactorial disease in nature so it is not easy to distinguish the role of occupational exposure, pollution and normal habits such as smoking, nutrition, sports, etc. This retrospective study was conducted on a sample of asthma patients residing in the metropolitan area of Parma. 116 patients were selected among those who are followed up at least two years at the Asthma outpatient Clinic of Parma University Hospital. The sample in question is therefore closely controlled and monitored; it comes to patients who are well educated on the control of their disease, are able to take appropriate measures to minimize the symptomatology. With this tight approach is proposed to minimize the effect of confounding and then traced with greater certainty the possible cause of the failure to control the disease. For this purpose, each patient was subjected to regular checkups; we took as a reference the period of time between April and October 2015. During each visit, in addition to general data for each patient, we were collected personal information about their habits and way of life through a validated questionnaire delivered and completed by the patient during the visit in the presence of the permanent staff. The questionnaire covers mainly the qualification of the patient, its possible occupational exposure, his home, with information about nearby traffic, time spent outside, physical activity (place and time), exposure to chemicals, exposure to various fumes (fireplace or stove) and cigarette smoke, comorbidities and any drugs taken during the visits considered. Regarding the respiratory conditions of patients during every examination we were considered: Asthma Control Test (a test performed by patients to assess the state of the disease during the month preceding the test), the measurement of exhaled nitric oxide (FeNO) as an index of airways inflammation, measuring the resistance level of small airways (R5-R20) and some spirometric values observed in experiment; in particular the forced vital capacity (FVC), forced expiratory volume in the first second (FEV 1), FEV1/FVC ratio, forced expiratory flow rate over the middle 50% of the FVC (FEF25–75) and FEF25-75/FVC were recorded. The sample has been studied considering both the changes of the respiratory parameters for every patient in their examinations, and the respiratory parameters of all the examinations took as a whole in relation with the variables considered. From the results obtained, the patients are clinically stable; their adopted lifestyle and the exposure to possible sources of outdoor pollution, seems not affect the overall control of their disease. Some findings of our study are of interest. First, the subjects who carry a steroid therapy show a clinical worst, as revealed by the decrease of most spirometric indices, particularly FEF25, FEF75, FEF25-75 and R5-R20; also, the presence of comorbidities and the subsequent intake of other drugs, in addition to normal therapy for asthma, seem to be conditions associated with poorer performance in the functional respiratory parameters in particular FEV1/FVC, FEF75 and FEF25-75. Spirometric indexes that are down are mainly those related to obstruction imposed on small airways; this suggests a neglect to the latter on the contrary should be further explored and treated accordingly. It is also observed that both patients are overweight than those living on the lower floors and/or who have the most windows exposed to traffic, showed a decrease of pulmonary function, especially those relate to an obstruction at the small airways level. In conclusion, our results provided the evidence that a most appropriate therapy, specific to reach the small airways, associated with a healthy lifestyle, can help improve the management of asthma.

Sviluppo e Applicazione di Metodologie per l'Ottimizzazione di Sistemi Energetici

La riduzione dei consumi di combustibili fossili e lo sviluppo di tecnologie per il risparmio energetico sono una questione di centrale importanza sia per l’industria che per la ricerca, a causa dei drastici effetti che le emissioni di inquinanti antropogenici stanno avendo sull’ambiente. Mentre un crescente numero di normative e regolamenti vengono emessi per far fronte a questi problemi, la necessità di sviluppare tecnologie a basse emissioni sta guidando la ricerca in numerosi settori industriali. Nonostante la realizzazione di fonti energetiche rinnovabili sia vista come la soluzione più promettente nel lungo periodo, un’efficace e completa integrazione di tali tecnologie risulta ad oggi impraticabile, a causa sia di vincoli tecnici che della vastità della quota di energia prodotta, attualmente soddisfatta da fonti fossili, che le tecnologie alternative dovrebbero andare a coprire. L’ottimizzazione della produzione e della gestione energetica d’altra parte, associata allo sviluppo di tecnologie per la riduzione dei consumi energetici, rappresenta una soluzione adeguata al problema, che può al contempo essere integrata all’interno di orizzonti temporali più brevi. L’obiettivo della presente tesi è quello di investigare, sviluppare ed applicare un insieme di strumenti numerici per ottimizzare la progettazione e la gestione di processi energetici che possa essere usato per ottenere una riduzione dei consumi di combustibile ed un’ottimizzazione dell’efficienza energetica. La metodologia sviluppata si appoggia su un approccio basato sulla modellazione numerica dei sistemi, che sfrutta le capacità predittive, derivanti da una rappresentazione matematica dei processi, per sviluppare delle strategie di ottimizzazione degli stessi, a fronte di condizioni di impiego realistiche. Nello sviluppo di queste procedure, particolare enfasi viene data alla necessità di derivare delle corrette strategie di gestione, che tengano conto delle dinamiche degli impianti analizzati, per poter ottenere le migliori prestazioni durante l’effettiva fase operativa. Durante lo sviluppo della tesi il problema dell’ottimizzazione energetica è stato affrontato in riferimento a tre diverse applicazioni tecnologiche. Nella prima di queste è stato considerato un impianto multi-fonte per la soddisfazione della domanda energetica di un edificio ad uso commerciale. Poiché tale sistema utilizza una serie di molteplici tecnologie per la produzione dell’energia termica ed elettrica richiesta dalle utenze, è necessario identificare la corretta strategia di ripartizione dei carichi, in grado di garantire la massima efficienza energetica dell’impianto. Basandosi su un modello semplificato dell’impianto, il problema è stato risolto applicando un algoritmo di Programmazione Dinamica deterministico, e i risultati ottenuti sono stati comparati con quelli derivanti dall’adozione di una più semplice strategia a regole, provando in tal modo i vantaggi connessi all’adozione di una strategia di controllo ottimale. Nella seconda applicazione è stata investigata la progettazione di una soluzione ibrida per il recupero energetico da uno scavatore idraulico. Poiché diversi layout tecnologici per implementare questa soluzione possono essere concepiti e l’introduzione di componenti aggiuntivi necessita di un corretto dimensionamento, è necessario lo sviluppo di una metodologia che permetta di valutare le massime prestazioni ottenibili da ognuna di tali soluzioni alternative. Il confronto fra i diversi layout è stato perciò condotto sulla base delle prestazioni energetiche del macchinario durante un ciclo di scavo standardizzato, stimate grazie all’ausilio di un dettagliato modello dell’impianto. Poiché l’aggiunta di dispositivi per il recupero energetico introduce gradi di libertà addizionali nel sistema, è stato inoltre necessario determinare la strategia di controllo ottimale dei medesimi, al fine di poter valutare le massime prestazioni ottenibili da ciascun layout. Tale problema è stato di nuovo risolto grazie all’ausilio di un algoritmo di Programmazione Dinamica, che sfrutta un modello semplificato del sistema, ideato per lo scopo. Una volta che le prestazioni ottimali per ogni soluzione progettuale sono state determinate, è stato possibile effettuare un equo confronto fra le diverse alternative. Nella terza ed ultima applicazione è stato analizzato un impianto a ciclo Rankine organico (ORC) per il recupero di cascami termici dai gas di scarico di autovetture. Nonostante gli impianti ORC siano potenzialmente in grado di produrre rilevanti incrementi nel risparmio di combustibile di un veicolo, è necessario per il loro corretto funzionamento lo sviluppo di complesse strategie di controllo, che siano in grado di far fronte alla variabilità della fonte di calore per il processo; inoltre, contemporaneamente alla massimizzazione dei risparmi di combustibile, il sistema deve essere mantenuto in condizioni di funzionamento sicure. Per far fronte al problema, un robusto ed efficace modello dell’impianto è stato realizzato, basandosi sulla Moving Boundary Methodology, per la simulazione delle dinamiche di cambio di fase del fluido organico e la stima delle prestazioni dell’impianto. Tale modello è stato in seguito utilizzato per progettare un controllore predittivo (MPC) in grado di stimare i parametri di controllo ottimali per la gestione del sistema durante il funzionamento transitorio. Per la soluzione del corrispondente problema di ottimizzazione dinamica non lineare, un algoritmo basato sulla Particle Swarm Optimization è stato sviluppato. I risultati ottenuti con l’adozione di tale controllore sono stati confrontati con quelli ottenibili da un classico controllore proporzionale integrale (PI), mostrando nuovamente i vantaggi, da un punto di vista energetico, derivanti dall’adozione di una strategia di controllo ottima.

Identificazione di miRNA correlati ad EGFR: nuovi potenziali biomarcatori di risposta alla terapia di 2a-3a linea in pazienti con NSCLC metastatico

La diagnosi di neoplasia epiteliale maligna polmonare è legata tradizionalmente alla distinzione tra carcinoma a piccole cellule (small-cell lung cancer, SCLC) e carcinoma non-a piccole cellule del polmone (non-small-cell lung cancer, NSCLC). Nell’ambito del NSCLC attualmente è importante di-stinguere l’esatto istotipo (adenocarcinoma, carcinoma squamocellulare e carcinoma neuroendocrino) perchè l’approccio terapeutico cambia a seconda dell’istotipo del tumore e la chemioterapia si dimostra molto spesso inefficace. Attualmente alcuni nuovi farmaci a bersaglio molecolare per il gene EGFR, come Erlotinib e Gefitinib, sono utilizzati per i pazienti refrattari al trattamento chemioterapico tradizionale, che non hanno risposto a uno o più cicli di chemioterapia o che siano progrediti dopo questa. I test per la rilevazione di specifiche mutazioni nel gene EGFR permettono di utilizzare al meglio questi nuovi farmaci, applicandoli anche nella prima linea di trattamento sui pazienti che hanno una maggiore probabilità di risposta alla terapia. Sfortunatamente, non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo quando trattati con farmaci anti-EGFR. Di conseguenza, l'individuazione di biomarcatori predittivi di risposta alla terapia sarebbe di notevole importanza per aumentare l'efficacia dei questi farmaci a target molecolare e trattare con farmaci diversi i pazienti che con elevata probabilità non risponderebbero ad essi. I miRNAs sono piccole molecole di RNA endogene, a singolo filamento di 20-22 nucleotidi che svolgono diverse funzioni, una delle più importanti è la regolazione dell’espressione genica. I miRNAs possono determinare una repressione dell'espressione genica in due modi: 1-legandosi a sequenze target di mRNA, causando così un silenziamento del gene (mancata traduzione in proteina), 2- causando la degradazione dello specifico mRNA. Lo scopo della ricerca era di individuare biomarcatori capaci di identificare precocemente i soggetti in grado di rispondere alla terapia con Erlotinib, aumentando così l'efficacia del farmaco ed evitan-do/riducendo possibili fenomeni di tossicità e il trattamento di pazienti che probabilmente non ri-sponderebbero alla terapia offrendo loro altre opzioni prima possibile. In particolare, il lavoro si è fo-calizzato sul determinare se esistesse una correlazione tra la risposta all'Erlotinib ed i livelli di espressione di miRNAs coinvolti nella via di segnalazione di EGFR in campioni di NSCLC prima dell’inizio della terapia. Sono stati identificati 7 microRNA coinvolti nel pathway di EGFR: miR-7, -21, 128b, 133a, -133b, 146a, 146b. Sono stati analizzati i livelli di espressione dei miRNA mediante Real-Time q-PCR in campioni di NSCLC in una coorte di pazienti con NSCLC metastatico trattati con Erlotinib dal 1° gennaio 2009 al 31 dicembre 2014 in 2°-3° linea dopo fallimento di almeno un ciclo di chemioterapia. I pazienti sottoposti a trattamento con erlotinib per almeno 6 mesi senza presentare progressione alla malattia sono stati definiti “responders” (n=8), gli altri “non-responders” (n=25). I risultati hanno mostrato che miR-7, -133b e -146a potrebbero essere coinvolti nella risposta al trat-tamento con Erlotinib. Le indagini funzionali sono state quindi concentrate su miR-133b, che ha mo-strato la maggiore espressione differenziale tra i due gruppi di pazienti. E 'stata quindi studiata la capacità di miR-133b di regolare l'espressione di EGFR in due linee di cellule del cancro del polmone (A549 e H1299). Sono stati determinati gli effetti di miR-133b sulla crescita cellulare. E’ stato anche analizzato il rapporto tra miR-133b e sensibilità a Erlotinib nelle cellule NSCLC. L'aumento di espressione di miR-133b ha portato ad una down-regolazione del recettore di EGF e del pathway di EGFR relativo alla linea cellulare A549. La linea cellulare H1299 era meno sensibili al miR-133b up-regulation, probabilmente a causa dell'esistenza di possibili meccanismi di resistenza e/o di com-pensazione. La combinazione di miR-133b ed Erlotinib ha aumentato l'efficacia del trattamento solo nella linea cellulare A549. Nel complesso, questi risultati indicano che miR-133b potrebbe aumentare / ripristinare la sensibilità di Erlotinib in una frazione di pazienti.

L’abilità di perspective taking : un training per bambini in età prescolare in differenti contesti

Elemento centrale della presente tesi dottorale è il costrutto di perspective taking, definibile come l’abilità, emergente nei bambini intorno a 4-5 anni, di assumere la prospettiva altrui secondo tre differenti dimensioni: emotiva, cognitiva e percettiva (Bonino, Lo Coco, Tani, 1998; Moll e Meltzoff, 2011). Dalla letteratura emerge come il perspective taking, in quanto abilità di comprensione sociale, rivesta un ruolo adattivo e sia fondamentale per lo sviluppo, non solo intellettivo, ma anche per la formazione di adeguate capacità relazionali e sociali (Jenkins e Astington, 2000; Weil et al., 2011). Sulla base di tali considerazioni, alcuni ricercatori si sono interrogati sulla possibilità di insegnare questa abilità, elaborando specifiche e differenti procedure di intervento finalizzate ad incrementare l’abilità di perspective taking sia in bambini a sviluppo normativo (Cigala e Mori, 2015), sia in gruppi di bambini a sviluppo atipico (Fisher e Happé, 2005; Heagle e Rehfeldt, 2006; Paynter e Peterson, 2012). A partire da una prospettiva teorica socio-costruzionista, secondo cui l’acquisizione del perspective taking si configura come un’impresa di co-costruzione continua, all’interno di interazioni quotidiane con figure significative per il bambino, si è deciso di analizzare il perspective taking non solo in relazione a variabili individuali (genere, età del bambino, regolazione emotiva, abilità sociali) ma anche e soprattutto a variabili contestuali quali le caratteristiche del contesto familiare (caratteristiche disposizionali e stili genitoriali di socializzazione emotiva, presenza di fratelli). Sono stati in particolare indagati un contesto familiare normativo ed uno caratterizzato da maltrattamento psicologico, contrassegnato dalla reiterazione di comportamenti inadeguati (critiche svalutanti, denigrazione, umiliazione, minacce verbali, indifferenza) nei confronti del minore, che convogliano sul bambino l’idea di non essere amato e di avere poco valore. Con i termini “a sviluppo tipico” si intendono i bambini per i quali non sussista una diagnosi clinica e con quelli di “famiglie normative” ci si riferisce a nuclei per i quali non ci siano state segnalazioni da parte dei Servizi Educativi e Sociali di riferimento, indipendentemente dalle caratteristiche della composizione del nucleo familiare (nucleare, estesa, multipla, ricostituita o ricomposta). Tale studio rientra in un ampio progetto di ricerca e formazione che ha coinvolto più di 250 prescolari frequentanti 8 scuole dell’infanzia e 15 comunità terapeutiche e di accoglienza mamma-bambino, situate in differenti province del Nord Italia. Il gruppo dei partecipanti alla ricerca si è composto di 256 bambini in età prescolare, compresa quindi tra 3 e 5 anni (M=54,39; DS=5,705): 128 maschi (M=54,08; DS=5,551) e 128 femmine (M=54,70; DS=5,860). In particolare, 213 bambini appartenevano a famiglie normative e 43 a nuclei familiari caratterizzati dalla presenza di maltrattamento psicologico. Oltre ai bambini, la ricerca ha previsto il coinvolgimento di 155 coppie di genitori, 43 madri ospitate in comunità, 18 insegnanti e 30 operatori. Obiettivo centrale è stato l’indagine della possibilità di poter promuovere il perspective taking in bambini di età prescolare a sviluppo tipico appartenenti a due differenti tipologie di contesto familiare (normativo e psicologicamente maltrattante), attraverso l’applicazione di uno specifico percorso di training di natura “ecologica” all’interno della scuola dell’infanzia e della comunità, assimilabile a quelli di tipo evidence based. In particolare è stata prevista una procedura quasi sperimentale di tipo pre-test, training, post-test e follow-up. Dopo una preliminare valutazione dello sviluppo del perspective taking nelle sue tre componenti, in bambini appartenenti ad entrambi i contesti, si è voluto verificare l’esistenza di eventuali relazioni tra questa abilità ed alcune capacità socio-emotive dei bambini, con particolare riferimento alla disposizione prosociale, rilevate nel contesto scolastico attraverso differenti metodologie (osservazioni dirette non partecipanti, questionari self report compilati dalle insegnanti). Inoltre, data l’importanza del contesto familiare per lo sviluppo di tale abilità, la ricerca ha avuto lo scopo di verificare l’esistenza di eventuali relazioni tra le abilità di perspective taking mostrate dai bambini e gli stili di socializzazione emotiva delle figure familiari, caratteristiche di entrambi i contesti (maltrattante e non maltrattante). È stato inoltre previsto uno studio di confronto tra i due campioni rispetto alle dimensioni indagate. I risultati ottenuti sono stati particolarmente interessanti. Innanzitutto, le esperienze di training hanno determinato, in entrambi i contesti, miglioramenti nell’abilità dei prescolari di mettersi nei panni altrui. Tale training ha inoltre dimostrato effetti positivi sulla competenza sociale dei bambini, che, a seguito del percorso, hanno manifestato un incremento dei comportamenti prosociali ed una diminuzione di quelli aggressivi. Per lo studio in contesto normativo, è stato inoltre dimostrato un mantenimento delle abilità acquisite a seguito del training attraverso un follow-up a distanza di 4 mesi dal termine dell’intervento. Il positivo esito di tale percorso sembra quindi rappresentare un’importante risorsa per i prescolari, soprattutto in caso di situazioni in cui l’abilità di perspective taking risulti deficitaria. Il confronto dei due gruppi a seguito del training ha evidenziato come non siano emerse differenze significative, rispetto al perspective taking, ad eccezione della dimensione emotiva, in cui le prestazioni dei prescolari maltrattati sono risultate inferiori, come già evidenziato prima del training. Tali risultati non giungono però inaspettati, poiché, sebbene il percorso abbia agito significativamente sull’abilità di comprensione delle emozioni altrui di questi bambini, non si configura come sufficiente a ristrutturare così profondamente le problematiche presentate. Interessanti sono stati altresì i risultati ottenuti dall’analisi degli stili di socializzazione emotiva, dei genitori (madri e padri) dei prescolari non maltrattati e delle mamme dei bambini residenti in comunità. In particolare è emerso come, stili accettanti e di tipo coaching nei confronti delle emozioni negative dei bambini, siano positivamente correlati con il perspective taking dei figli, e come all’opposto, stili rifiutanti rispetto alle espressioni emotive negative dei propri bambini, mostrino correlazioni negative con le abilità di perspective taking dei figli. Oltre ad interessi di ordine teorico e metodologico, è possibile quindi affermare come, il presente lavoro di tesi, sia stato guidato da fini applicativi, affinché la ricerca scientifica possa tradursi in pratiche educative quotidiane da applicare ai contesti di vita significativi per i bambini.

Design Strategies and Modelling of Low-Power Sigma-Delta Analog-to-Digital Converters

Oggi, i dispositivi portatili sono diventati la forza trainante del mercato consumer e nuove sfide stanno emergendo per aumentarne le prestazioni, pur mantenendo un ragionevole tempo di vita della batteria. Il dominio digitale è la miglior soluzione per realizzare funzioni di elaborazione del segnale, grazie alla scalabilità della tecnologia CMOS, che spinge verso l'integrazione a livello sub-micrometrico. Infatti, la riduzione della tensione di alimentazione introduce limitazioni severe per raggiungere un range dinamico accettabile nel dominio analogico. Minori costi, minore consumo di potenza, maggiore resa e una maggiore riconfigurabilità sono i principali vantaggi dell'elaborazione dei segnali nel dominio digitale. Da più di un decennio, diverse funzioni puramente analogiche sono state spostate nel dominio digitale. Ciò significa che i convertitori analogico-digitali (ADC) stanno diventando i componenti chiave in molti sistemi elettronici. Essi sono, infatti, il ponte tra il mondo digitale e analogico e, di conseguenza, la loro efficienza e la precisione spesso determinano le prestazioni globali del sistema. I convertitori Sigma-Delta sono il blocco chiave come interfaccia in circuiti a segnale-misto ad elevata risoluzione e basso consumo di potenza. I tools di modellazione e simulazione sono strumenti efficaci ed essenziali nel flusso di progettazione. Sebbene le simulazioni a livello transistor danno risultati più precisi ed accurati, questo metodo è estremamente lungo a causa della natura a sovracampionamento di questo tipo di convertitore. Per questo motivo i modelli comportamentali di alto livello del modulatore sono essenziali per il progettista per realizzare simulazioni veloci che consentono di identificare le specifiche necessarie al convertitore per ottenere le prestazioni richieste. Obiettivo di questa tesi è la modellazione del comportamento del modulatore Sigma-Delta, tenendo conto di diverse non idealità come le dinamiche dell'integratore e il suo rumore termico. Risultati di simulazioni a livello transistor e dati sperimentali dimostrano che il modello proposto è preciso ed accurato rispetto alle simulazioni comportamentali.

VAR models and methods for monetary and health economics

Negli ultimi anni i modelli VAR sono diventati il principale strumento econometrico per verificare se può esistere una relazione tra le variabili e per valutare gli effetti delle politiche economiche. Questa tesi studia tre diversi approcci di identificazione a partire dai modelli VAR in forma ridotta (tra cui periodo di campionamento, set di variabili endogene, termini deterministici). Usiamo nel caso di modelli VAR il test di Causalità di Granger per verificare la capacità di una variabile di prevedere un altra, nel caso di cointegrazione usiamo modelli VECM per stimare congiuntamente i coefficienti di lungo periodo ed i coefficienti di breve periodo e nel caso di piccoli set di dati e problemi di overfitting usiamo modelli VAR bayesiani con funzioni di risposta di impulso e decomposizione della varianza, per analizzare l'effetto degli shock sulle variabili macroeconomiche. A tale scopo, gli studi empirici sono effettuati utilizzando serie storiche di dati specifici e formulando diverse ipotesi. Sono stati utilizzati tre modelli VAR: in primis per studiare le decisioni di politica monetaria e discriminare tra le varie teorie post-keynesiane sulla politica monetaria ed in particolare sulla cosiddetta "regola di solvibilità" (Brancaccio e Fontana 2013, 2015) e regola del GDP nominale in Area Euro (paper 1); secondo per estendere l'evidenza dell'ipotesi di endogeneità della moneta valutando gli effetti della cartolarizzazione delle banche sul meccanismo di trasmissione della politica monetaria negli Stati Uniti (paper 2); terzo per valutare gli effetti dell'invecchiamento sulla spesa sanitaria in Italia in termini di implicazioni di politiche economiche (paper 3). La tesi è introdotta dal capitolo 1 in cui si delinea il contesto, la motivazione e lo scopo di questa ricerca, mentre la struttura e la sintesi, così come i principali risultati, sono descritti nei rimanenti capitoli. Nel capitolo 2 sono esaminati, utilizzando un modello VAR in differenze prime con dati trimestrali della zona Euro, se le decisioni in materia di politica monetaria possono essere interpretate in termini di una "regola di politica monetaria", con specifico riferimento alla cosiddetta "nominal GDP targeting rule" (McCallum 1988 Hall e Mankiw 1994; Woodford 2012). I risultati evidenziano una relazione causale che va dallo scostamento tra i tassi di crescita del PIL nominale e PIL obiettivo alle variazioni dei tassi di interesse di mercato a tre mesi. La stessa analisi non sembra confermare l'esistenza di una relazione causale significativa inversa dalla variazione del tasso di interesse di mercato allo scostamento tra i tassi di crescita del PIL nominale e PIL obiettivo. Risultati simili sono stati ottenuti sostituendo il tasso di interesse di mercato con il tasso di interesse di rifinanziamento della BCE. Questa conferma di una sola delle due direzioni di causalità non supporta un'interpretazione della politica monetaria basata sulla nominal GDP targeting rule e dà adito a dubbi in termini più generali per l'applicabilità della regola di Taylor e tutte le regole convenzionali della politica monetaria per il caso in questione. I risultati appaiono invece essere più in linea con altri approcci possibili, come quelli basati su alcune analisi post-keynesiane e marxiste della teoria monetaria e più in particolare la cosiddetta "regola di solvibilità" (Brancaccio e Fontana 2013, 2015). Queste linee di ricerca contestano la tesi semplicistica che l'ambito della politica monetaria consiste nella stabilizzazione dell'inflazione, del PIL reale o del reddito nominale intorno ad un livello "naturale equilibrio". Piuttosto, essi suggeriscono che le banche centrali in realtà seguono uno scopo più complesso, che è il regolamento del sistema finanziario, con particolare riferimento ai rapporti tra creditori e debitori e la relativa solvibilità delle unità economiche. Il capitolo 3 analizza l’offerta di prestiti considerando l’endogeneità della moneta derivante dall'attività di cartolarizzazione delle banche nel corso del periodo 1999-2012. Anche se gran parte della letteratura indaga sulla endogenità dell'offerta di moneta, questo approccio è stato adottato raramente per indagare la endogeneità della moneta nel breve e lungo termine con uno studio degli Stati Uniti durante le due crisi principali: scoppio della bolla dot-com (1998-1999) e la crisi dei mutui sub-prime (2008-2009). In particolare, si considerano gli effetti dell'innovazione finanziaria sul canale dei prestiti utilizzando la serie dei prestiti aggiustata per la cartolarizzazione al fine di verificare se il sistema bancario americano è stimolato a ricercare fonti più economiche di finanziamento come la cartolarizzazione, in caso di politica monetaria restrittiva (Altunbas et al., 2009). L'analisi si basa sull'aggregato monetario M1 ed M2. Utilizzando modelli VECM, esaminiamo una relazione di lungo periodo tra le variabili in livello e valutiamo gli effetti dell’offerta di moneta analizzando quanto la politica monetaria influisce sulle deviazioni di breve periodo dalla relazione di lungo periodo. I risultati mostrano che la cartolarizzazione influenza l'impatto dei prestiti su M1 ed M2. Ciò implica che l'offerta di moneta è endogena confermando l'approccio strutturalista ed evidenziando che gli agenti economici sono motivati ad aumentare la cartolarizzazione per una preventiva copertura contro shock di politica monetaria. Il capitolo 4 indaga il rapporto tra spesa pro capite sanitaria, PIL pro capite, indice di vecchiaia ed aspettativa di vita in Italia nel periodo 1990-2013, utilizzando i modelli VAR bayesiani e dati annuali estratti dalla banca dati OCSE ed Eurostat. Le funzioni di risposta d'impulso e la scomposizione della varianza evidenziano una relazione positiva: dal PIL pro capite alla spesa pro capite sanitaria, dalla speranza di vita alla spesa sanitaria, e dall'indice di invecchiamento alla spesa pro capite sanitaria. L'impatto dell'invecchiamento sulla spesa sanitaria è più significativo rispetto alle altre variabili. Nel complesso, i nostri risultati suggeriscono che le disabilità strettamente connesse all'invecchiamento possono essere il driver principale della spesa sanitaria nel breve-medio periodo. Una buona gestione della sanità contribuisce a migliorare il benessere del paziente, senza aumentare la spesa sanitaria totale. Tuttavia, le politiche che migliorano lo stato di salute delle persone anziane potrebbe essere necessarie per una più bassa domanda pro capite dei servizi sanitari e sociali.

Nutraceutical approach to the modulation of cholesterol metabolism: in vitro and in vivo studies

Negli ultimi anni, si sono diffusi nuove strategie per il trattamento delle malattie cardiovascolari, che possano supportare una terapia medica, o in alcuni casi, sostituirla. Infatti, l’abbandono delle terapie è il più importante problema di salute pubblica del mondo occidentale, soprattutto per le malattie croniche. Ciò è dovuto alla complessità delle terapie farmacologiche e ai numerosi e in alcuni casi gravi effetti collaterali dei farmaci somministrati. Di conseguenza, una riduzione di questi effetti migliorerebbe le condizioni di vita del paziente e quindi diminuirebbe il rischio di abbandono della terapia. Per ottenere ciò, è possibile affiancare al trattamento farmacologico una terapia nutraceutica, consistente nella somministrazione di complessi molecolari o microorganismi, provenienti da piante, latte o cibi funzionali. Lo scopo generale di questo studio è indagare le attività ipolipidemizzanti di un composto nutraceutico e di un ceppo batterio specifico nel modello animale che presenta elevati alti livelli plasmatici di colesterolo. Inoltre, sono stati analizzati gli effetti del trattamento nutraceutico sui meccanismi fisiologici che contrastano la creazione della placca aterosclerotica come l’efflusso di colesterolo dalle “foam cells” presenti nell’ateroma, o la riduzione dell’assorbimento intestinale di colesterolo. La presente tesi è divisa in due parti. Nella prima parte, abbiamo analizzato la capacità dei Bifidobacteria di ridurre i livelli di colesterolo nel medium di crescita. Dall’analisi, si è osservato che vari ceppi del genere Bifidobacteria presentano un’ampia capacità di assimilazione del colesterolo all’interno della cellula batterica, in particolare il Bifidobacterium bifidum PRL2010. Le analisi di trascrittomica del Bb PRL2010 incubato in presenza di colesterolo, hanno rivelato un significativo aumento dei livelli di trascrizione di geni codificanti trasportatori e riduttasi, responsabili del meccanismo di accumulo all’interno della cellula batterica e della conversione del colesterolo in coprostanolo. L’attività ipolipidemizzante del Bb PRL2010 è stata poi valutata nel modello murino, mostrando la modificazione del microbiota dei topi trattati dopo somministrazione del batterio in questione. Nella seconda parte del progetto di ricerca, abbiamo indagato sugli effetti di un composto coperto da brevetto, chiamato “Ola”, sull’efflusso di colesterolo di criceti trattati con questo composto nutraceutico. L’efflusso di colesterolo è il primo step del meccanismo fisiologico noto come Trasporto Inverso del Colesterolo, che consente l’eliminazione del colesterolo dalle placche aterosclerotiche, attraverso l’interazione fra le HDL, presenti nella circolazione sanguigna, e specifici trasportatori delle foam cells, come ABCA1/G1 e SR-BI. In seguito, le lipoproteine rilasciano il colesterolo alle cellule epatiche, dove è metabolizzato ed escreto attraverso le feci. Per valutare l’effetto dell’Ola sul profilo lipidico dei criceti, sono state condotte analisi in vitro. I risultati mostrano un aumento dell’efflusso di colesterolo in cellule che esprimono il trasportatore ABCA1, comparato con il gruppo controllo. Questi due studi mostrano come l’approccio nutraceutico può essere un importante modo per contrastare l’aterosclerosi. Come mostrato in letteratura, gli effetti dei composti nutraceutici sull’aterosclerosi e su altre malattie croniche, hanno portato a un ampio uso come supporto alle terapie farmacologiche, ed in alcuni casi hanno rimpiazzato la terapia farmacologica stessa.

Application of Molecular Modelling studies to the search of novel approaches for neuroprotection and stem cells applications

Il lavoro di ricerca presentato in questa tesi di dottorato riguarda l'applicazione di studi di modellistica molecolare per l'individuazione di nuovi approcci farmacologici nel campo della neuroprotezione e del controllo della proliferazione di cellule staminali. Durante il mio dottorato di ricerca, mi sono concentrata sullo studio del sistema degli endocannabinoidi come target per lo sviluppo di nuovi trattamenti neuroprotettivi. In particolare, la mia ricerca ha avuto come obiettivo la modulazione dei livelli di 2-arachidonilglicerolo e arachidonil-etanolamide tramite l'inibizione degli enzimi MGL (monoglyceride lipase) e FAAH (fatty acid amide hydrolase). Il mio progetto di ricerca comprende anche studi di modellistica molecolare per l'individuazione di piccole molecole in grado di inibire il complesso proteina-proteina YAP-TEAD. Tale complesso, coinvolto nei sistemi di regolazione della proliferazione cellulare, rappresenta un target di cruciale importanza nel controllo della proliferazione e differenziazione di cellule staminali e, al tempo stesso, nel controllo dell'espansione tumorale

Design and synthesis of new multitarget inhibitors of dengue virus replication

Attraverso una combinazione di virtual screening/virtual library generation abbiamo identificato una nuova serie di inibitori della replicazione del virus Dengue, attivi sia su un target virale (NS5) sia su uno cellulare (Src chinasi)

Investigation of healthy and infected newborn saliva: the role of proteins and lipids as potential inflammatory diagnostic tools

We have carried out a discovery proteomics investigation aimed at identifying disease biomarkers present in saliva, and, more specifically, early biomarkers of inflammation. The proteomic characterization of saliva is possible due to the straightforward and non-invasive sample collection that allows repetitive analyses for pharmacokinetic studies. These advantages are particularly relevant in the case of newborn patients. The study was carried out with samples collected during the first 48 hours of life of the newborns according to an approved Ethic Committee procedure. In particular, the salivary samples were collected from healthy and infected (n=1) newborns. Proteins were extracted through cycles of sonication, precipitated in ice cold acetone, resuspended and resolved by 2D-electrophoresis. MALDI TOF/TOF mass spectrometry analysis was performed for each spot obtaining the proteins’ identifications. Then we compared healthy newborn salivary proteome and an infected newborn salivary proteome in order to investigate proteins differently expressed in inflammatory condition. In particular the protein alpha-1-antitrypsin (A1AT), correlated with inflammation, was detected differently expressed in the infected newborn saliva. Therefore, in the second part of the project we aimed to develop a robust LC-MS based method that identifies and quantifies this inflammatory protein within saliva that might represent the first relevant step to diagnose a condition of inflammation with a no-invasive assay. The same LC-MS method is also useful to investigate the presence of the F allelic variant of the A1AT in biological samples, which is correlated with the onset of pulmonary diseases. In the last part of the work we analysed newborn saliva samples in order to investigate how phospholipids and mediators of inflammation (eicosanoids) are subject to variations under inflammatory conditions and a trend was observed in lysophosphatidylcholines composition according to the inflammatory conditions.

Sviluppo e applicazione di nuovi criteri per la verifica a fatica multiassiale di componenti strutturali in leghe di acciaio e alluminio

La presente Tesi ha per oggetto lo sviluppo e la validazione di nuovi criteri per la verifica a fatica multiassiale di componenti strutturali metallici . In particolare, i nuovi criteri formulati risultano applicabili a componenti metallici, soggetti ad un’ampia gamma di configurazioni di carico: carichi multiassiali variabili nel tempo, in modo ciclico e random, per alto e basso/medio numero di cicli di carico. Tali criteri costituiscono un utile strumento nell’ambito della valutazione della resistenza/vita a fatica di elementi strutturali metallici, essendo di semplice implementazione, e richiedendo tempi di calcolo piuttosto modesti. Nel primo Capitolo vengono presentate le problematiche relative alla fatica multiassiale, introducendo alcuni aspetti teorici utili a descrivere il meccanismo di danneggiamento a fatica (propagazione della fessura e frattura finale) di componenti strutturali metallici soggetti a carichi variabili nel tempo. Vengono poi presentati i diversi approcci disponibili in letteratura per la verifica a fatica multiassiale di tali componenti, con particolare attenzione all'approccio del piano critico. Infine, vengono definite le grandezze ingegneristiche correlate al piano critico, utilizzate nella progettazione a fatica in presenza di carichi multiassiali ciclici per alto e basso/medio numero di cicli di carico. Il secondo Capitolo è dedicato allo sviluppo di un nuovo criterio per la valutazione della resistenza a fatica di elementi strutturali metallici soggetti a carichi multiassiali ciclici e alto numero di cicli. Il criterio risulta basato sull'approccio del piano critico ed è formulato in termini di tensioni. Lo sviluppo del criterio viene affrontato intervenendo in modo significativo su una precedente formulazione proposta da Carpinteri e collaboratori nel 2011. In particolare, il primo intervento riguarda la determinazione della giacitura del piano critico: nuove espressioni dell'angolo che lega la giacitura del piano critico a quella del piano di frattura vengono implementate nell'algoritmo del criterio. Il secondo intervento è relativo alla definizione dell'ampiezza della tensione tangenziale e un nuovo metodo, noto come Prismatic Hull (PH) method (di Araújo e collaboratori), viene implementato nell'algoritmo. L'affidabilità del criterio viene poi verificata impiegando numerosi dati di prove sperimentali disponibili in letteratura. Nel terzo Capitolo viene proposto un criterio di nuova formulazione per la valutazione della vita a fatica di elementi strutturali metallici soggetti a carichi multiassiali ciclici e basso/medio numero di cicli. Il criterio risulta basato sull'approccio del piano critico, ed è formulato in termini di deformazioni. In particolare, la formulazione proposta trae spunto, come impostazione generale, dal criterio di fatica multiassiale in regime di alto numero di cicli discusso nel secondo Capitolo. Poiché in presenza di deformazioni plastiche significative (come quelle caratterizzanti la fatica per basso/medio numero di cicli di carico) è necessario conoscere il valore del coefficiente efficace di Poisson del materiale, vengono impiegate tre differenti strategie. In particolare, tale coefficiente viene calcolato sia per via analitica, che per via numerica, che impiegando un valore costante frequentemente adottato in letteratura. Successivamente, per validarne l'affidabilità vengono impiegati numerosi dati di prove sperimentali disponibili in letteratura; i risultati numerici sono ottenuti al variare del valore del coefficiente efficace di Poisson. Inoltre, al fine di considerare i significativi gradienti tensionali che si verificano in presenza di discontinuità geometriche, come gli intagli, il criterio viene anche esteso al caso dei componenti strutturali intagliati. Il criterio, riformulato implementando il concetto del volume di controllo proposto da Lazzarin e collaboratori, viene utilizzato per stimare la vita a fatica di provini con un severo intaglio a V, realizzati in lega di titanio grado 5. Il quarto Capitolo è rivolto allo sviluppo di un nuovo criterio per la valutazione del danno a fatica di elementi strutturali metallici soggetti a carichi multiassiali random e alto numero di cicli. Il criterio risulta basato sull'approccio del piano critico ed è formulato nel dominio della frequenza. Lo sviluppo del criterio viene affrontato intervenendo in modo significativo su una precedente formulazione proposta da Carpinteri e collaboratori nel 2014. In particolare, l’intervento riguarda la determinazione della giacitura del piano critico, e nuove espressioni dell'angolo che lega la giacitura del piano critico con quella del piano di frattura vengono implementate nell'algoritmo del criterio. Infine, l’affidabilità del criterio viene verificata impiegando numerosi dati di prove sperimentali disponibili in letteratura.