Alterazione della proteostasi a livello del reticolo endoplasmatico: un potenziale target terapeutico nel carcinoma prostatico

Nel sesso maschile il carcinoma della prostata (CaP) è la neoplasia più frequente ed è tra le prime cause di morte per tumore. Ad oggi, sono disponibili diverse strategie terapeutiche per il trattamento del CaP, ma, come comprovato dall’ancora alta mortalità, spesso queste sono inefficaci, a causa soprattutto dello sviluppo di fenomeni di resistenza da parte delle cellule tumorali. La ricerca si sta quindi focalizzando sulla caratterizzazione di tali meccanismi di resistenza e, allo stesso tempo, sull’individuazione di combinazioni terapeutiche che siano più efficaci e capaci di superare queste resistenze. Le cellule tumorali sono fortemente dipendenti dai meccanismi connessi con l’omeostasi proteica (proteostasi), in quanto sono sottoposte a numerosi stress ambientali (ipossia, carenza di nutrienti, esposizione a chemioterapici, ecc.) e ad un’aumentata attività trascrizionale, entrambi fattori che causano un accumulo intracellulare di proteine anomale e/o mal ripiegate, le quali possono risultare dannose per la cellula e vanno quindi riparate o eliminate efficientemente. La cellula ha sviluppato diversi sistemi di controllo di qualità delle proteine, tra cui gli chaperon molecolari, il sistema di degradazione associato al reticolo endoplasmatico (ERAD), il sistema di risposta alle proteine non ripiegate (UPR) e i sistemi di degradazione come il proteasoma e l’autofagia. Uno dei possibili bersagli in cellule tumorali secretorie, come quelle del CaP, è rappresentato dal reticolo endoplasmatico (RE), organello intracellulare deputato alla sintesi, al ripiegamento e alle modificazioni post-traduzionali delle proteine di membrana e secrete. Alterazioni della protestasi a livello del RE inducono l’UPR, che svolge una duplice funzione nella cellula: primariamente funge da meccanismo omeostatico e di sopravvivenza, ma, quando l’omeostasi non è più ripristinabile e lo stimolo di attivazione dell’UPR cronicizza, può attivare vie di segnalazione che conducono alla morte cellulare programmata. La bivalenza, tipica dell’UPR, lo rende un bersaglio particolarmente interessante per promuovere la morte delle cellule tumorali: si può, infatti, sfruttare da una parte l’inibizione di componenti dell’UPR per abrogare i meccanismi adattativi e di sopravvivenza e dall’altra si può favorire il sovraccarico dell’UPR con conseguente induzione della via pro-apoptotica. Le catechine del tè verde sono composti polifenolici estratti dalle foglie di Camellia sinesis che possiedono comprovati effetti antitumorali: inibiscono la proliferazione, inducono la morte di cellule neoplastiche e riducono l’angiogenesi, l’invasione e la metastatizzazione di diversi tipi tumorali, tra cui il CaP. Diversi studi hanno osservato come il RE sia uno dei bersagli molecolari delle catechine del tè verde. In particolare, recenti studi del nostro gruppo di ricerca hanno messo in evidenza come il Polyphenon E (estratto standardizzato di catechine del tè verde) sia in grado, in modelli animali di CaP, di causare un’alterazione strutturale del RE e del Golgi, un deficit del processamento delle proteine secretorie e la conseguente induzione di uno stato di stress del RE, il quale causa a sua volta l’attivazione delle vie di segnalazione dell’UPR. Nel presente studio su due diverse linee cellulari di CaP (LNCaP e DU145) e in un nostro precedente studio su altre due linee cellulari (PNT1a e PC3) è stato confermato che il Polyphenon E è capace di indurre lo stress del RE e di determinare l’attivazione delle vie di segnalazione dell’UPR, le quali possono fungere da meccanismo di sopravvivenza, ma anche contribuire a favorire la morte cellulare indotta dalle catechine del tè verde (come nel caso delle PC3). Considerati questi effetti delle catechine del tè verde in qualità di induttori dell’UPR, abbiamo ipotizzato che la combinazione di questi polifenoli bioattivi e degli inibitori del proteasoma, anch’essi noti attivatori dell’UPR, potesse comportare un aggravamento dell’UPR stesso tale da innescare meccanismi molecolari di morte cellulare programmata. Abbiamo quindi studiato l’effetto di tale combinazione in cellule PC3 trattate con epigallocatechina-3-gallato (EGCG, la principale tra le catechine del tè verde) e due diversi inibitori del proteasoma, il bortezomib (BZM) e l’MG132. I risultati hanno dimostrato, diversamente da quanto ipotizzato, che l’EGCG quando associato agli inibitori del proteasoma non produce effetti sinergici, ma che anzi, quando viene addizionato al BZM, causa una risposta simil-antagonistica: si osserva infatti una riduzione della citotossicità e dell’effetto inibitorio sul proteasoma (accumulo di proteine poliubiquitinate) indotti dal BZM, inoltre anche l’induzione dell’UPR (aumento di GRP78, p-eIF2α, CHOP) risulta ridotta nelle cellule trattate con la combinazione di EGCG e BZM rispetto alle cellule trattate col solo BZM. Gli stessi effetti non si osservano invece nelle cellule PC3 trattate con l’EGCG in associazione con l’MG132, dove non si registra alcuna variazione dei parametri di vitalità cellulare e dei marcatori di inibizione del proteasoma e di UPR (rispetto a quelli osservati nel singolo trattamento con MG132). Essendo l’autofagia un meccanismo compensativo che si attiva in seguito all’inibizione del proteasoma o allo stress del RE, abbiamo valutato che ruolo potesse avere tale meccanismo nella risposta simil-antagonistica osservata in seguito al co-trattamento con EGCG e BZM. I nostri risultati hanno evidenziato, in cellule trattate con BZM, l’attivazione di un flusso autofagico che si intensifica quando viene addizionato l’EGCG. Tramite l’inibizione dell’autofagia mediante co-somministrazione di clorochina, è stato possibile stabilire che l’autofagia indotta dall’EGCG favorisce la sopravvivenza delle cellule sottoposte al trattamento combinato tramite la riduzione dell’UPR. Queste evidenze ci portano a concludere che per il trattamento del CaP è sconsigliabile associare le catechine del tè verde con il BZM e che in futuri studi di combinazione di questi polifenoli con composti antitumorali sarà importante valutare il ruolo dell’autofagia come possibile meccanismo di resistenza.

VAR models and methods for monetary and health economics

Negli ultimi anni i modelli VAR sono diventati il principale strumento econometrico per verificare se può esistere una relazione tra le variabili e per valutare gli effetti delle politiche economiche. Questa tesi studia tre diversi approcci di identificazione a partire dai modelli VAR in forma ridotta (tra cui periodo di campionamento, set di variabili endogene, termini deterministici). Usiamo nel caso di modelli VAR il test di Causalità di Granger per verificare la capacità di una variabile di prevedere un altra, nel caso di cointegrazione usiamo modelli VECM per stimare congiuntamente i coefficienti di lungo periodo ed i coefficienti di breve periodo e nel caso di piccoli set di dati e problemi di overfitting usiamo modelli VAR bayesiani con funzioni di risposta di impulso e decomposizione della varianza, per analizzare l'effetto degli shock sulle variabili macroeconomiche. A tale scopo, gli studi empirici sono effettuati utilizzando serie storiche di dati specifici e formulando diverse ipotesi. Sono stati utilizzati tre modelli VAR: in primis per studiare le decisioni di politica monetaria e discriminare tra le varie teorie post-keynesiane sulla politica monetaria ed in particolare sulla cosiddetta "regola di solvibilità" (Brancaccio e Fontana 2013, 2015) e regola del GDP nominale in Area Euro (paper 1); secondo per estendere l'evidenza dell'ipotesi di endogeneità della moneta valutando gli effetti della cartolarizzazione delle banche sul meccanismo di trasmissione della politica monetaria negli Stati Uniti (paper 2); terzo per valutare gli effetti dell'invecchiamento sulla spesa sanitaria in Italia in termini di implicazioni di politiche economiche (paper 3). La tesi è introdotta dal capitolo 1 in cui si delinea il contesto, la motivazione e lo scopo di questa ricerca, mentre la struttura e la sintesi, così come i principali risultati, sono descritti nei rimanenti capitoli. Nel capitolo 2 sono esaminati, utilizzando un modello VAR in differenze prime con dati trimestrali della zona Euro, se le decisioni in materia di politica monetaria possono essere interpretate in termini di una "regola di politica monetaria", con specifico riferimento alla cosiddetta "nominal GDP targeting rule" (McCallum 1988 Hall e Mankiw 1994; Woodford 2012). I risultati evidenziano una relazione causale che va dallo scostamento tra i tassi di crescita del PIL nominale e PIL obiettivo alle variazioni dei tassi di interesse di mercato a tre mesi. La stessa analisi non sembra confermare l'esistenza di una relazione causale significativa inversa dalla variazione del tasso di interesse di mercato allo scostamento tra i tassi di crescita del PIL nominale e PIL obiettivo. Risultati simili sono stati ottenuti sostituendo il tasso di interesse di mercato con il tasso di interesse di rifinanziamento della BCE. Questa conferma di una sola delle due direzioni di causalità non supporta un'interpretazione della politica monetaria basata sulla nominal GDP targeting rule e dà adito a dubbi in termini più generali per l'applicabilità della regola di Taylor e tutte le regole convenzionali della politica monetaria per il caso in questione. I risultati appaiono invece essere più in linea con altri approcci possibili, come quelli basati su alcune analisi post-keynesiane e marxiste della teoria monetaria e più in particolare la cosiddetta "regola di solvibilità" (Brancaccio e Fontana 2013, 2015). Queste linee di ricerca contestano la tesi semplicistica che l'ambito della politica monetaria consiste nella stabilizzazione dell'inflazione, del PIL reale o del reddito nominale intorno ad un livello "naturale equilibrio". Piuttosto, essi suggeriscono che le banche centrali in realtà seguono uno scopo più complesso, che è il regolamento del sistema finanziario, con particolare riferimento ai rapporti tra creditori e debitori e la relativa solvibilità delle unità economiche. Il capitolo 3 analizza l’offerta di prestiti considerando l’endogeneità della moneta derivante dall'attività di cartolarizzazione delle banche nel corso del periodo 1999-2012. Anche se gran parte della letteratura indaga sulla endogenità dell'offerta di moneta, questo approccio è stato adottato raramente per indagare la endogeneità della moneta nel breve e lungo termine con uno studio degli Stati Uniti durante le due crisi principali: scoppio della bolla dot-com (1998-1999) e la crisi dei mutui sub-prime (2008-2009). In particolare, si considerano gli effetti dell'innovazione finanziaria sul canale dei prestiti utilizzando la serie dei prestiti aggiustata per la cartolarizzazione al fine di verificare se il sistema bancario americano è stimolato a ricercare fonti più economiche di finanziamento come la cartolarizzazione, in caso di politica monetaria restrittiva (Altunbas et al., 2009). L'analisi si basa sull'aggregato monetario M1 ed M2. Utilizzando modelli VECM, esaminiamo una relazione di lungo periodo tra le variabili in livello e valutiamo gli effetti dell’offerta di moneta analizzando quanto la politica monetaria influisce sulle deviazioni di breve periodo dalla relazione di lungo periodo. I risultati mostrano che la cartolarizzazione influenza l'impatto dei prestiti su M1 ed M2. Ciò implica che l'offerta di moneta è endogena confermando l'approccio strutturalista ed evidenziando che gli agenti economici sono motivati ad aumentare la cartolarizzazione per una preventiva copertura contro shock di politica monetaria. Il capitolo 4 indaga il rapporto tra spesa pro capite sanitaria, PIL pro capite, indice di vecchiaia ed aspettativa di vita in Italia nel periodo 1990-2013, utilizzando i modelli VAR bayesiani e dati annuali estratti dalla banca dati OCSE ed Eurostat. Le funzioni di risposta d'impulso e la scomposizione della varianza evidenziano una relazione positiva: dal PIL pro capite alla spesa pro capite sanitaria, dalla speranza di vita alla spesa sanitaria, e dall'indice di invecchiamento alla spesa pro capite sanitaria. L'impatto dell'invecchiamento sulla spesa sanitaria è più significativo rispetto alle altre variabili. Nel complesso, i nostri risultati suggeriscono che le disabilità strettamente connesse all'invecchiamento possono essere il driver principale della spesa sanitaria nel breve-medio periodo. Una buona gestione della sanità contribuisce a migliorare il benessere del paziente, senza aumentare la spesa sanitaria totale. Tuttavia, le politiche che migliorano lo stato di salute delle persone anziane potrebbe essere necessarie per una più bassa domanda pro capite dei servizi sanitari e sociali.

Human Trafficking for sexual exploitation in Europe. Towards a true “EU approach”?

La presente tesi analizza il reato di traffico di esseri umani in Europa, con particolare attenzione al fenomeno dello sfruttamento sessuale. La ricerca è stata condotta in parte nell’ambito del progetto “FIDUCIA. New European crimes and trust-based policy” (www.fiduciaproject.eu). La tesi è composta da 5 capitoli. Il primo capitolo introduce il reato di tratta di esseri umani, a livello globale e, successivamente, nello specifico, in Europa. Vengono presentati i fattori determinanti e le origini del fenomeno. Inoltre, ne vengono fornite le definizioni e le principali caratteristiche, in linea con i più importanti documenti internazionali sul tema. Il capitolo si chiude con una panoramica statistica, che affronta anche le criticità della raccolta di dati relativi ai reati. Il secondo capitolo analizza l’approccio correntemente adottato a livello domestico ed europeo contro la tratta. Le misure vengono presentate prima dal punto di vista teorico; successivamente ne vengono forniti esempi concreti, ad esempio convenzioni internazionali, direttive, ma anche progetti di ricerca, collaborazioni internazionali tra autorità ed ONG. Il terzo capitolo si concentra sulla tratta a fini di sfruttamento sessuale. Vengono analizzati il potenziale legame con la prostituzione, e l’approccio europeo. Segue un approfondimento dei modelli legali implementati a livello europeo ed uno studio comparato di cinque paesi membri, rappresentativi dei vari modelli di regolamentazione della prostituzione (Italia, Belgio, Polonia, Germania e Svezia). Il quarto capitolo raccoglie le interviste condotte con diversi esperti che si occupano di contrasto alla tratta: ONG italiane e straniere, referenti nazionali anti-tratta di Italia, Belgio e Germania, FRONTEX, membri del Parlamento Europeo. Nelle conclusioni, vengono proposte prima una valutazione complessiva del quadro attuale, e poi alcune raccomandazioni ai governi nazionali e agli organismi sopranazionali. In particolare, visto l’obiettivo di un contrasto omogeneo e coordinato della tratta (per sfruttamento sessuale specificamente) a livello europeo, si ritiene che un modello regolamentare uniforme della prostituzione negli stati membri possa contribuire a migliorare uniformità ad efficacia dell’approccio europeo alla tratta.

Mortalità e incidenza di tumore in una coorte di lavoratori esposti ad asbesto nel settore della navalmeccanica. Confronti esterni, interni e caso-controllo nested

Obiettivi. Lo scopo di questo studio è di confrontare la mortalità e l’incidenza per tutte le cause, tutti i tumori, tumori specifici e per le cause non neoplastiche, in una coorte dei lavoratori impiegati nel cantiere navale di Monfalcone (GO) tra il 1974 e il 1994, con quella della popolazione generale della regione FVG e d’Italia. L’obiettivo è eseguire tali confronti considerando il livello di esposizione ad amianto, la durata di esposizione (in anni) precedente al 1985, il periodo di prima assunzione, quali principali indicatori di esposizione occupazionale ad asbesto. Obiettivo secondario è quello di contribuire alla conoscenza circa la correlazione tra esposizione ad asbesto e l’incidenza di tumori nelle principali sedi digestive. Metodi. Tramite metodo indiretto sono stati calcolati SIR (periodo 1995-2009) e SMR (periodo 1995-2012) per tumore maligno della pleura, tumore di trachea bronchi e polmone, per tutti i tumori e per malattie non neoplastiche. È stato condotto uno studio caso- controllo nested per la stima degli gli ORs rispettivamente per tumore maligno della pleura e del polmone. Sono stati applicati modelli di Poisson per la stima degli IRRs riguardanti le principali sedi digestive, utilizzando quali variabili esplicative: a) il rischio di esposizione ad asbesto legato alla mansione e b) il numero di anni di esposizione precedenti al 1985. Risultati. Nell’intera coorte (5582 uomini) gli SMR indicavano un eccesso di mortalità per tumore maligno della pleura incrementato rispettivamente di circa 7 volte (SMR= 7,03; IC95% 5,61-8,79) e di poco più di 14 volte (SMR= 14,20; IC95% 11,33-17,75) rispettivamente quando il confronto è stato fatto con la popolazione standard del FVG e dell’Italia. L’aumento della mortalità per tumore maligno della pleura risulta fortemente aumentato in tutte le stratificazioni. Gli SMR per il tumore di trachea, bronchi e polmone sono risultati essere prossimi all'unità quando le analisi sono state eseguite nell’intera coorte, mentre risultano aumentati in modo significativo rispetto alla popolazione generale quando calcolati nei soggetti a rischio medio e assunti presso i cantieri navali di Monfalcone prima del 1974 (SMR= 1,38 95%CI 1,00-1,85) e nei soggetti classificati a rischio medio e assunti nel periodo 1985-1994 (SMR= 4,88 95%CI 1,00-14,25). Analogamente, nell’intera coorte, i SIR per tumore maligno della pleura calcolati nell’intera coorte erano aumentati di oltre 7 volte (SIR= 7,65; IC95% 6,19-9,49), mentre l’incidenza del tumore di trachea bronchi e polmone non vede incrementi rispetto alla popolazione di riferimento. Coloro che hanno avuto una durata di esposizione maggiore di 30 anni prima del 1985 dimostrano un aumento dell’incidenza di tumore di trachea, bronchi e polmone (SIR=1,34 IC95% 1,00-1,77), statisticamente significativo, così come per coloro che son stati classificati a rischio medio di esposizione e assunti precedentemente al 1974 (SIR=1,46 IC95% 1,06-1,95) e per coloro che sono stati classificati ad alto rischio e assunti nel periodo 1985-1994 (SIR=5,68 IC95% 1,17-16,60). Nell’intera coorte si registra un significativo aumento di incidenza di tumore dello stomaco in coloro classificati a alto rischio (SIR= 1,47 IC95% 1,05-2,00), mentre l’incidenza di tumore del pancreas vede un incremento dell’incidenza in coloro classificati a medio rischio di esposizione ad asbesto (SIR= 2,21 IC95% 1,21-3,72). Il sottogruppo le cui informazioni risultavano mancanti mostrano un incremento del SIR, borderline ma non significativo, per tumore del colon-retto (SIR= 1,29 IC95% 0,94-1,73). Emerge un significativo aumento dell’incidenza del tumore dello stomaco in coloro con un periodo di esposizione precedente al 1985 compreso tra 10 e 20 anni (SIR= 1,71 IC95% 1,12-2,49). Anche i SIR per il tumore del pancreas vedono un incremento statisticamente significativo in coloro che hanno una durata di esposizione precedente al 1985 inferiore a 10 anni e maggiore di 30: rispettivamente i SIR sono stati di 2,23 (IC95% 1,07-4,10) e 2,57 (IC95% 1,53-4,07). I risultati relativi ai confronti interni non mostrano significatività statistica. Conclusioni. I risultati indicano che nella coorte degli uomini ex- lavoratori dei cantieri navali di Monfalcone vi era un incremento forte e statisticamente significativo della mortalità e dell’incidenza di tumore maligno della pleura rispetto sia alla popolazione generale del FVG sia a quella dell’Italia. Eccessi di mortalità ed incidenza sono stati rilevati talvolta anche per il tumore di trachea, bronchi e polmone, quando le analisi sono state condotte stratificando la coorte in gruppi omogenei di rischio. Il più elevato eccesso rispetto all’atteso sia della mortalità per tumore maligno della pleura e del tumore del polmone, che dell’incidenza, si osservava nei lavoratori con mansioni a rischio medio, seguito dal gruppo con mansioni a rischio elevato. I Risultati riguardanti l’incidenza dei tumori delle principali sedi digestive ha visto nell’intera coorte un aumento significativo dei SIR per tumore dello stomaco e del pancreas, anche quando condotti per sottogruppi. Tuttavia le stime relative agli outcome diversi dal tumore maligno della pleura e del tumore del polmone devono essere interpretate con cautela. Le associazioni positive riscontrate tramite confronti interni non presentano significatività statistica.

Biomarcatori per il monitoraggio biologico di soggetti esposti ad agenti cancerogeni per il polmone

Riassunto I biomarcatori o “marcatori biologici” svolgono un ruolo fondamentale nel monitoraggio biologico. In questo lavoro ci siamo soffermati sullo studio di biomarcatori di effetto e di esposizione a xenobiotici ambientali. Nel primo caso abbiamo valutato i micro RNA (miRNA) da utilizzare per la diagnosi precoce del tumore al polmone in matrici di facile accesso, quale il CAE e il plasma, utilizzando il miRNA-21, oncogeno, e il miRNA-486, oncosoppressore. I risultati evidenziano una loro capacità di distinguere correttamente i soggetti con tumore polmonare dai soggetti sani, ipotizzando un loro utilizzo a scopo diagnostico. Nella seconda parte del lavoro di tesi sono stati studiati i biomarcatori di esposizione a benzene per valutare gli effetti dell’esposizione a concentrazioni ambientali su bambini residenti in città e a diverso livello di urbanizzazione. Lo studio ha evidenziato una correlazione dose-effetto fra le concentrazioni di benzene e dei suoi metaboliti urinari e un danno ossidativo a livello degli acidi nucleici. Tuttavia, le concentrazioni di benzene urinario non sono influenzate dal grado di industrializzazione, a differenza dell’S-PMA e degli indicatori di stress ossidativo (8-oxodGuo e 8-oxoGuo) che sembrano risentire sia della residenza che del momento del campionamento. Infine abbiamo ricercato possibili biomarcatori di esposizione a vinilcicloesene (VCH), sottoprodotto industriale nella polimerizzazione del 1,3-butadiene, poiché non sono ancora stati proposti BEI di riferimento nonostante i bassi valori di TLV-TWA (0.1 ppm) proposti dall’ACGIH. Nella prima fase del lavoro abbiamo studiato i meccanismi di tossicità del VCH tramite modelli in vitro, testando varie linee cellulari. I risultati evidenziano come la dose reale di VCH sia di molto inferiore a quella nominale per effetto dell’evaporazione. Inoltre, nelle linee cellulari più sensibili si sono evidenziati effetti citostatici, con alterazioni del ciclo cellulare, a differenza dell’esposizione agli epossidi del VCH, il VCD e l’1,2-VCHME, che determinano lisi cellulare con IC50 di 3 ordini di grandezza inferiori a quelli del VCH. La quantificazione dei metaboliti di I fase e di II fase del VCH nelle linee cellulari epatiche ha evidenziato concentrazioni di circa 1000 volte inferiori a quelle del VCH confermando come la sua tossicità sia principalmente dovuta alla produzione degli intermedi epossidici. La trasformazione nei metaboliti di II fase conferma inoltre l’effetto detossificante del metabolismo. La trasferibilità dei risultati ottenuti in vitro su sistemi in vivo fornirà le basi per poter identificare possibili metaboliti da proporre per il monitoraggio biologico di lavoratori esposti a VCH. PAROLE CHIAVE: biomarcatori di effetto e di esposizione, tumore al polmone, miRNA, benzene, vinilcicloesene.

Teoria della legittimazione e diritto penale. Il ruolo del consenso sociale nelle dinamiche della legalità

Nel Capitolo I abbiamo osservato come la legittimazione abbia per oggetto la fonte di produzione del diritto, mentre la legalità l’atto emanato dalla fonte nell’esercizio del potere. La legittimazione è fondamento del potere, attiene alla sua titolarità e giustifica l’obbedienza e l’uso della forza. La legalità si riferisce all’esercizio del potere, regolandolo. Si è visto come «quando si esige la legittimazione del potere, si chiede che colui che lo detiene abbia il diritto di averlo. Quando si invoca la legalità del potere, si domanda che chi lo detiene lo eserciti non secondo il proprio capriccio ma in conformità di regole stabilite ed entro i limiti di queste. Il contrario del potere legittimo è il potere di fatto, il contrario del potere legale è il potere arbitrario» . Si è poi precisato che legittimazione e legalità sono i fondamenti alla base dello Stato democratico: laddove non v’è legittimazione non vi può essere neppure democrazia, distinguendo la legittimazione formale, che riguarda chi è legittimato ad agire, ad esercitare il potere, compiendo atti giuridici prescrittivi; dalla legittimazione sostanziale, che riguarda invece che cosa non può e che cosa non può non essere deciso, ossia i limiti e i vincoli imposti all’esercizio del potere . La legittimazione è però presente in tutte le forme di Stato, tanto in quelli autoritari, quanto in quelli democratici. Ciò che distingue tra autoritarietà e democraticità dello Stato è il tipo di atto attraverso il quale si manifesta la legittimazione del potere. Il potere autoritario riceve la propria legittimazione attraverso atti di fede, quello democratico con atti di fiducia. Gli atti di fede possono solo essere spezzati, rotti. Al contrario, gli atti di fiducia possono essere rinnovati o revocati, e pertanto hanno bisogno di norme legali che ne regolino il funzionamento. In tal senso, modelli autoritari e democratici differiscono ulteriormente: nei primi, legittimato il potere, è legittimo tutto ciò che di esso è manifestazione; si può dire che la legittimazione resta tutta assorbita nella legalità. Diversamente, nei modelli democratici, è necessario vi siano norme che disciplinano quell’atto di fiducia legittimante il potere, ma non solo, ve ne devono anche essere altre che regolino l’esercizio del potere stesso. Non solo, ma la legittimazione per essere democratica deve avvenire periodicamente e ha bisogno di un pubblico attivo, informato, consapevole dei suoi diritti, perché è la democrazia ad aver bisogno di un pubblico, di un consenso sociale, che attraverso la propria legittimazione del potere controlli chi quel potere è chiamato ad esercitarlo. Si comprende, allora, perché il principio di legalità in sé e per sé non può garantire la democrazia. Esso garantisce la conformità alla legge, la non arbitrarietà nell’esercizio del potere, ma nulla dice su chi quella legge ha il potere di emanarla, e infatti l’art. 1 del Codice Rocco, durante il fascismo, non garantiva certo le libertà democratiche. Allo stesso modo, la legittimazione sociale in sé e per sé non garantisce la democrazia, perché anche forme di Stato autoritarie, plebiscitarie, hanno un consenso sociale che le sorregge e legittima tutto ciò che chi esercita il potere decide di fare, almeno fino a quando continuano ad avervi fede. Nel Capitolo II abbiamo mostrato come, attraverso la riserva di legge, la Costituzione garantisca entrambi i fondamenti democratici: quello della legalità nell’esercizio della potestà punitiva e quello della legittimazione del Parlamento che la esercita. Dunque, legalità e legittimazione periodica sono un binomio indissolubile, perché possa aversi uno Stato democratico; inoltre è necessario che l’esercizio del potere avvenga “in pubblico” e che l’opinione pubblica abbia una coscienza critica che le consenta di valutare e orientare le proprie scelte. È stato poi sostenuto nel Capitolo III come lo stesso Parlamento non possa – in democrazia – essere libero di sanzionare con pena tutto ciò che vuole, ma sia vincolato direttamente dalla Costituzione rigida e almeno indirettamente dal consenso sociale, che dovrebbe impedire che sia trasformato in illecito penale tutto ciò per la collettività non dovrebbe essere sanzionato come tale. In questo l’informazione, attraverso i mezzi di comunicazione, rappresenta un postulato necessario per ogni modello democratico in grado di influenzare i cittadini nella percezione della realtà. In quest’ultimo Capitolo IV, infine, abbiamo messo in luce come una distorta percezione della realtà, da parte del consenso sociale, alteri “patologicamente” la legittimazione democratica, facendole perdere ogni sua funzione di garanzia nel delimitare il potere politico.

Validation of a new easy score to predict outcome in early stage renal cell carcinoma

Background e scopi dello studio. Il carcinoma renale rappresenta circa il 3% delle neoplasie e la sua incidenza è in aumento nel mondo. Il principale approccio terapeutico alla malattia in stadio precoce è rappresentato dalla chirurgia (nefrectomia parziale o radicale), sebbene circa il 30-40% dei pazienti vada incontro a recidiva di malattia dopo tale trattamento. La probabilità di recidivare può essere stimata per mezzo di alcuni noti modelli prognostici sviluppati integrando sia parametri clinici che anatomo-patologici. Il limite principale all’impiego nella pratica clinica di questi modelli è legata alla loro complessità di calcolo che li rende di difficile fruizione. Inoltre la stratificazione prognostica dei pazienti in questo ambito ha un ruolo rilevante nella pianificazione ed interpretazione dei risultati degli studi di terapia adiuvante dopo il trattamento chirurgico del carcinoma renale in stadio iniziale. Da un' analisi non pre-pianificata condotta nell’ambito di uno studio prospettico e randomizzato multicentrico italiano di recente pubblicazione, è stato sviluppato un nuovo modello predittivo e prognostico (“score”) che utilizza quattro semplici parametri: l’età del paziente, il grading istologico, lo stadio patologico del tumore (pT) e della componente linfonodale (pN). Lo scopo del presente studio era quello di validare esternamente tale score. Pazienti e Metodi. La validazione è stata condotta su due coorti retrospettive italiane (141 e 246 pazienti) e su una prospettica americana (1943 pazienti). Lo score testato prevedeva il confronto tra due gruppi di pazienti, uno a prognosi favorevole (pazienti con almeno due parametri positivi tra i seguenti: età < 60 anni, pT1-T3a, pN0, grading 1-2) e uno a prognosi sfavorevole (pazienti con meno di due fattori positivi). La statistica descrittiva è stata utilizzata per mostrare la distribuzione dei diversi parametri. Le analisi di sopravvivenza [recurrence free survival (RFS) e overall survival (OS)] sono state eseguite il metodo di Kaplan-Meier e le comparazioni tra i vari gruppi di pazienti sono state condotte utilizzando il Mantel-Haenszel log-rank test e il modello di regressione di Cox. Il metodo di Greenwood è stato utilizzato per stimare la varianza e la costruzione degli intervalli di confidenza al 95% (95% CI), la “C-statistic” è stata utilizzata per descrivere l’ accuratezza dello score. Risultati. I risultati della validazione dello score condotta sulle due casistiche retrospettive italiane, seppur non mostrando una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di pazienti (gruppo favorevole versus sfavorevole), sono stati ritenuti incoraggianti e meritevoli di ulteriore validazione sulla casistica prospettica americana. Lo score ha dimostrato di performare bene sia nel determinare la prognosi in termini di RFS [hazard ratio (HR) 1.85, 95% CI 1.57-2.17, p < 0.001] che di OS [HR 2.58, 95% CI 1.98-3.35, p < 0.001]. Inoltre in questa casistica lo score ha realizzato risultati sovrapponibili a quelli dello University of California Los Angeles Integrated Staging System. Conclusioni. Questo nuovo e semplice score ha dimostrato la sua validità in altre casistiche, sia retrospettive che prospettiche, in termini di impatto prognostico su RFS e OS. Ulteriori validazioni su casistiche internazionali sono in corso per confermare i risultati qui presentati e per testare l’eventuale ruolo predittivo di questo nuovo score.

Design Strategies and Modelling of Low-Power Sigma-Delta Analog-to-Digital Converters

Oggi, i dispositivi portatili sono diventati la forza trainante del mercato consumer e nuove sfide stanno emergendo per aumentarne le prestazioni, pur mantenendo un ragionevole tempo di vita della batteria. Il dominio digitale è la miglior soluzione per realizzare funzioni di elaborazione del segnale, grazie alla scalabilità della tecnologia CMOS, che spinge verso l'integrazione a livello sub-micrometrico. Infatti, la riduzione della tensione di alimentazione introduce limitazioni severe per raggiungere un range dinamico accettabile nel dominio analogico. Minori costi, minore consumo di potenza, maggiore resa e una maggiore riconfigurabilità sono i principali vantaggi dell'elaborazione dei segnali nel dominio digitale. Da più di un decennio, diverse funzioni puramente analogiche sono state spostate nel dominio digitale. Ciò significa che i convertitori analogico-digitali (ADC) stanno diventando i componenti chiave in molti sistemi elettronici. Essi sono, infatti, il ponte tra il mondo digitale e analogico e, di conseguenza, la loro efficienza e la precisione spesso determinano le prestazioni globali del sistema. I convertitori Sigma-Delta sono il blocco chiave come interfaccia in circuiti a segnale-misto ad elevata risoluzione e basso consumo di potenza. I tools di modellazione e simulazione sono strumenti efficaci ed essenziali nel flusso di progettazione. Sebbene le simulazioni a livello transistor danno risultati più precisi ed accurati, questo metodo è estremamente lungo a causa della natura a sovracampionamento di questo tipo di convertitore. Per questo motivo i modelli comportamentali di alto livello del modulatore sono essenziali per il progettista per realizzare simulazioni veloci che consentono di identificare le specifiche necessarie al convertitore per ottenere le prestazioni richieste. Obiettivo di questa tesi è la modellazione del comportamento del modulatore Sigma-Delta, tenendo conto di diverse non idealità come le dinamiche dell'integratore e il suo rumore termico. Risultati di simulazioni a livello transistor e dati sperimentali dimostrano che il modello proposto è preciso ed accurato rispetto alle simulazioni comportamentali.

Participation and transparency in food law

La governance del settore alimentare si fonda su una struttura multilivello, ove poteri locali, nazionali, sovranazionali e globali interagiscono. In tale assetto, ogni regolatore è chiamato a proteggere interessi diversi tra loro, tra cui l'ambiente, la salute umana, il benessere animale e la libera concorrenza. La regolazione del settore alimentare, inoltre, impone la considerazione di aspetti etici e culturali, dotati di una forte matrice territoriale. In questo sistema, i valori che entrano in gioco non sono egualmente rappresentati, ma quelli considerati "minori" sono sovente sovrastati dalle esigenze di protezione di un unico interesse: la libera concorrenza su scala globale. Ne deriva che la regolazione del settore alimentare necessita di un nuovo equilibrio. Questo può richiedere sia l'adozione di nuove regole - soprattutto a livello sovranazionale - sia un'interpretazione maggiormente inclusiva dei principi e delle regole già esistenti da parte delle Corti. Tuttavia, risulta maggiormente urgente e di immediata efficacia permettere ai soggetti interessati, siano essi privati o pubblici, di partecipare alla formulazione delle politiche e delle decisioni inerenti il settore alimentare. La partecipazione procedurale è in grado di soddisfare esigenze differenti e talvolta opposte, pertanto essa è regolata dal legislatore a seconda dello scopo finale prefissato. Principalmente, essa è vista come una applicazione diretta dei principi di democrazia e trasparenza; tuttavia, il suo reale impatto sul risultato finale delle decisioni pubbliche può scostarsi considerevolemente da tale paradigma. Lo scopo di tale lavoro è analizzare i diversi modelli partecipativi implementati nei vari livelli di governo, al fine di determinarne il reale impatto sui soggetti interessati e sul bilanciamento degli interessi in gioco. La conclusione dimostra un certo livello di perplessità per ciò che riguarda l'assetto di tali garanzie nella regolazione del settore alimentare, dove lo sviluppo del concetto di democrazia partecipativa e di bilancio tra gli interessi rilevanti è ancora acerbo.

Determinants of biological activity of nanomaterials in innate immunity cells: the role of aspect ratio, environmental contaminants and protein corona

As defined by the European Union, “ ’Nanomaterial’ (NM) means a natural, incidental or manufactured material containing particles, in an unbound state or as an aggregate or agglomerate, where, for 50 % or more of the particles in the number size distribution, one or more external dimensions is in the size range 1 nm-100 nm ” (2011/696/UE). Given their peculiar physico-chemical features, nanostructured materials are largely used in many industrial fields (e.g. cosmetics, electronics, agriculture, biomedical) and their applications have astonishingly increased in the last fifteen years. Nanostructured materials are endowed with very large specific surface area that, besides making them very useful in many industrial processes, renders them very reactive towards the biological systems and, hence, potentially endowed with significant hazard for human health. For these reasons, in recent years, many studies have been focused on the identification of toxic properties of nanostructured materials, investigating, in particular, the mechanisms behind their toxic effects as well as their determinants of toxicity. This thesis investigates two types of nanostructured TiO2 materials, TiO2 nanoparticles (NP), which are yearly produced in tonnage quantities, and TiO2 nanofibres (NF), a relatively novel nanomaterial. Moreover, several preparations of MultiWalled Carbon Nanotubes (MWCNT), another nanomaterial widely present in many products, are also investigated.- Although many in vitro and in vivo studies have characterized the toxic properties of these materials, the identification of their determinants of toxicity is still incomplete. The aim of this thesis is to identify the structural determinants of toxicity, using several in vitro models. Specific fields of investigation have been a) the role of shape and the aspect ratio in the determination of biological effects of TiO2 nanofibres of different length; b) the synergistic effect of LPS and TiO2 NP on the expression of inflammatory markers and the role played therein by TLR-4; c) the role of functionalization and agglomeration in the biological effects of MWCNT. As far as biological effects elicited by TiO2 NF are concerned, the first part of the thesis demonstrates that long TiO2 nanofibres caused frustrated phagocytosis, cytotoxicity, hemolysis, oxidative stress and epithelial barrier perturbation. All these effects were mitigated by fibre shortening through ball-milling. However, short TiO2 NF exhibited enhanced ability to activate acute pro-inflammatory effects in macrophages, an effect dependent on phagocytosis. Therefore, aspect ratio reduction mitigated toxic effects, while enhanced macrophage activation, likely rendering the NF more prone to phagocytosis. These results suggest that, under in vivo conditions, short NF will be associated with acute inflammatory reaction, but will undergo a relatively rapid clearance, while long NF, although associated with a relatively smaller acute activation of innate immunity cells, are not expected to be removed efficiently and, therefore, may be associated to chronic inflammatory responses. As far as the relationship between the effects of TiO2 NP and LPS, investigated in the second part of the thesis, are concerned, TiO2 NP markedly enhanced macrophage activation by LPS through a TLR-4-dependent intracellular pathway. The adsorption of LPS onto the surface of TiO2 NP led to the formation of a specific bio-corona, suggesting that, when bound to TiO2 NP, LPS exerts a much more powerful pro-inflammatory effect. These data suggest that the inflammatory changes observed upon exposure to TiO2 NP may be due, at least in part, to their capability to bind LPS and, possibly, other TLR agonists, thus enhancing their biological activities. Finally, the last part of the thesis demonstrates that surface functionalization of MWCNT with amino or carboxylic groups mitigates the toxic effects of MWCNT in terms of macrophage activation and capability to perturb epithelial barriers. Interestingly, surface chemistry (in particular surface charge) influenced the protein adsorption onto the MWCNT surface, allowing to the formation of different protein coronae and the tendency to form agglomerates of different size. In particular functionalization a) changed the amount and the type of proteins adsorbed to MWCNT and b) enhanced the tendency of MWCNT to form large agglomerates. These data suggest that the different biological behavior of functionalized and pristine MWCNT may be due, at least in part, to the different tendency to form large agglomerates, which is significantly influenced by their different capability to interact with proteins contained in biological fluids. All together, these data demonstrate that the interaction between physico-chemical properties of nanostructured materials and the environment (cells + biological fluids) in which these materials are present is of pivotal importance for the understanding of the biological effects of NM. In particular, bio-persistence and the capability to elicit an effective inflammatory response are attributable to the interaction between NM and macrophages. However, the interaction NM-cells is heavily influenced by the formation at the nano-bio interface of specific bio-coronae that confer a novel biological identity to the nanostructured materials, setting the basis for their specific biological activities.

Asymptotic theory of time varying networks with memory and heterogeneous activation pattern

In this thesis work we develop a new generative model of social networks belonging to the family of Time Varying Networks. The importance of correctly modelling the mechanisms shaping the growth of a network and the dynamics of the edges activation and inactivation are of central importance in network science. Indeed, by means of generative models that mimic the real-world dynamics of contacts in social networks it is possible to forecast the outcome of an epidemic process, optimize the immunization campaign or optimally spread an information among individuals. This task can now be tackled taking advantage of the recent availability of large-scale, high-quality and time-resolved datasets. This wealth of digital data has allowed to deepen our understanding of the structure and properties of many real-world networks. Moreover, the empirical evidence of a temporal dimension in networks prompted the switch of paradigm from a static representation of graphs to a time varying one. In this work we exploit the Activity-Driven paradigm (a modeling tool belonging to the family of Time-Varying-Networks) to develop a general dynamical model that encodes fundamental mechanism shaping the social networks' topology and its temporal structure: social capital allocation and burstiness. The former accounts for the fact that individuals does not randomly invest their time and social interactions but they rather allocate it toward already known nodes of the network. The latter accounts for the heavy-tailed distributions of the inter-event time in social networks. We then empirically measure the properties of these two mechanisms from seven real-world datasets and develop a data-driven model, analytically solving it. We then check the results against numerical simulations and test our predictions with real-world datasets, finding a good agreement between the two. Moreover, we find and characterize a non-trivial interplay between burstiness and social capital allocation in the parameters phase space. Finally, we present a novel approach to the development of a complete generative model of Time-Varying-Networks. This model is inspired by the Kaufman's adjacent possible theory and is based on a generalized version of the Polya's urn. Remarkably, most of the complex and heterogeneous feature of real-world social networks are naturally reproduced by this dynamical model, together with many high-order topological properties (clustering coefficient, community structure etc.).

Evoluzione di micotossine regolate ed emergenti attraverso i processi alimentari: dal campo alla digestione

Nel presente lavoro di tesi sono stati studiati diversi aspetti riguardanti micotossine regolate ed emergenti al fine di fornire informazioni circa la loro mitigazione dal campo al prodotto finito, focalizzando l’attenzione sul potenziale impatto del processo tecnologico. Successivamente, il loro ruolo tossicologico, ancora in discussione, è stato indagato attraverso l’applicazione di modelli gastrointestinali. In particolare, lo studio è stato rivolto a DON, micotossina più comune nel grano, DON-3-Glc, che rappresenta la sua principale forma modificata, e alla micotossina ENN B, maggiore rappresentante tra il gruppo delle cosiddette micotossine “emergenti”. Questo studio è stato quindi suddiviso in tre sezioni. La prima è stata rivolta allo sviluppo di esperimenti in serra effettuati su diversi genotipi di grano duro al fine di comprendere meglio il meccanismo di detossificazione dal DON e la resistenza delle diverse varietà ad una delle malattie più gravi che colpiscono questa specie (fusariosi della spiga). La seconda sezione ha riguardato lo studio del reale impatto di alcune filiere di produzione strategiche sul contenuto finale in micotossine. Inoltre, una strategia di mitigazione è stata messa a punto tenendo conto del possibile sviluppo di altri contaminanti legati al processo stesso e ottenendo un prodotto finito adeguato per il consumatore. Nell'ultima sezione di questo lavoro sono invece state effettuate delle indagini circa i possibili risvolti tossicologici di questi composti, valutando il loro destino durante la digestione umana.

Studies on Wilson loops, correlators and localization in supersymmetric quantum field theories

In this thesis we study at perturbative level correlation functions of Wilson loops (and local operators) and their relations to localization, integrability and other quantities of interest as the cusp anomalous dimension and the Bremsstrahlung function. First of all we consider a general class of 1/8 BPS Wilson loops and chiral primaries in N=4 Super Yang-Mills theory. We perform explicit two-loop computations, for some particular but still rather general configuration, that confirm the elegant results expected from localization procedure. We find notably full consistency with the multi-matrix model averages, obtained from 2D Yang-Mills theory on the sphere, when interacting diagrams do not cancel and contribute non-trivially to the final answer. We also discuss the near BPS expansion of the generalized cusp anomalous dimension with L units of R-charge. Integrability provides an exact solution, obtained by solving a general TBA equation in the appropriate limit: we propose here an alternative method based on supersymmetric localization. The basic idea is to relate the computation to the vacuum expectation value of certain 1/8 BPS Wilson loops with local operator insertions along the contour. Also these observables localize on a two-dimensional gauge theory on S^2, opening the possibility of exact calculations. As a test of our proposal, we reproduce the leading Luscher correction at weak coupling to the generalized cusp anomalous dimension. This result is also checked against a genuine Feynman diagram approach in N=4 super Yang-Mills theory. Finally we study the cusp anomalous dimension in N=6 ABJ(M) theory, identifying a scaling limit in which the ladder diagrams dominate. The resummation is encoded into a Bethe-Salpeter equation that is mapped to a Schroedinger problem, exactly solvable due to the surprising supersymmetry of the effective Hamiltonian. In the ABJ case the solution implies the diagonalization of the U(N) and U(M) building blocks, suggesting the existence of two independent cusp anomalous dimensions and an unexpected exponentation structure for the related Wilson loops.

Comportamento sotto sisma di strutture rigide o deformabili: due casi di studio estremi

In Italia molti edifici sono stati costruiti senza tenere in considerazione l'azione sismica. La necessità di adeguare tali edifici in accordo con la normativa italiana vigente è stato il motivo scatenante di questa ricerca. Per l'adeguamento sismico, vengono qui proposti differenti approcci in base al tipo di struttura e, in particolare, in base alla loro deformabilità. Per le strutture flessibili come le scaffalature di acciaio adibite alla stagionatura del Parmigiano Reggiano, sono stati utilizzati dispositivi passivi di dissipazione energetica. Sono state condotte analisi di sensitività per determinare il coefficiente di smorzamento in grado di minimizzare lo stato tensionale nelle sezioni di interesse. I risultati delle analisi mostrano l'efficacia delle soluzioni proposte e potrebbero rappresentare un punto di partenza per la definizione di possibili contromisure standar per l'adeguamento sismico. Per le strutture rigide, come i ponti in muratura, sono stati definiti alcuni criteri per la modellazione e la verifica delle sezioni di interesse, utilizzando modelli semplificati ma dall'efficacia comprovata come termine di paragone.

Tassi e rischiosità delle imprese: un’analisi empirica ed econometrica

Questo lavoro tratta dei tassi e della rischiosità delle imprese. In particolare, si esamina il collegamento esistente fra i tassi a medio-lungo termine europei e quelli americani e come ad esempio i tassi d’interesse forward dell’Eurirs derivino dall’euro e dalla struttura a termine dei tassi IRS sul dollaro. Le tecniche econometriche applicate sono la cointegrazione, la causalità di Granger, il GMM, il metodo di Rigobon e Sack (2004). Nella seconda parte si introduce una relazione per la stima dell’EONIA prima e durante la politica di full allottment della BCE. Nell’analisi empirica si usano tre differenti stimatori: OLS, Tobit e NLS e si considera il fatto che l’EONIA si muove all’interno del corridoio dei tassi, (formato dal tasso sui deposit facilities e sui marginal lending). L’ultima parte è dedicata allo studio della rischiosità delle imprese per mezzo dei principali indicatori di rischio (le tre formulazioni dello Z score di Altman e l’indice di Ohlson) a livello italiano ed europeo. I metodi d’analisi statistica utilizzati sono la regressione quantile, il Logit e il Probit.