Participação do propranolol no reparo tecidual de lesões isquêmicas cutâneas em ratos

Receptores adrenérgicos são amplamente expressos em diferentes tecidos, incluindo na pele. Recentemente foi descoberto que bloqueadores dos receptores β-adrenérgicos são capazes de modular o processo de reparo tecidual. O propranolol é um β-bloqueador não seletivo largamente utilizado na prática clínica para o tratamento de doenças cardiovasculares, parecendo apresentar propriedades antioxidantes. O objetivo desse estudo foi avaliar a resposta de diferentes doses de propranolol durante a lesão isquêmica cutânea em roedores. Ratos Wistar foram tratados com propranolol nas concentrações de 3 e 6 mg/kg. O grupo controle recebeu apenas o veículo e o grupo controle positivo recebeu vitamina E (50 mg/kg/dia). A administração do propranolol iniciou-se no dia da lesão, sendo realizada diariamente até o sacrifício. Incisões bilaterais foram feitas no dorso de cada animal. O flap foi suturado e foram realizadas lesões excisionais totais entre as lesões incisionais. A contração das lesões foi avaliada e os cortes histológicos foram corados com hematoxilina e eosina e vermelho de picrosirius. Foram utilizadas também as seguintes técnicas: Dopplerfluxometria, análises bioquímicas, análise estereológica e expressão de PECAM-1. O grupo tratado com 3 mg de propranolol apresentou uma maior redução na área total da lesão quando comparado ao grupo controle. Da mesma forma, este grupo apresentou um aumento na densidade de vasos sanguíneos, uma maior expressão de PECAM-1 e aumento na perfusão sanguínea na pele isquêmica e no sítio da lesão quando comparado ao grupo controle. Não observamos efeito antioxidante do propranolol neste modelo. Em resumo, nós sugerimos que o propranolol quando administrado na dose de 3 mg/kg/dia foi capaz de modular a angiogênese e melhorar o fechamento da lesão em modelo de roedores

Bloqueadores do sistema renina-angiotensina em ilhotas pancreáticas e fígado na obesidade induzida por dieta em camundongos

As associações entre obesidade, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são bem estabelecidas, e o sistema renina-angiotensina (SRA) pode proporcionar uma ligação entre eles. O bloqueio do SRA em diferentes níveis pode estar relacionado a respostas na resistência à insulina, remodelagem do pâncreas e do fígado em um modelo de obesidade induzida por dieta. Camundongos C57BL/6 foram alimentados com uma dieta hiperlipídica (HF) durante oito semanas e depois tratados com alisquireno (50 mg/kg/dia), enalapril (30 mg/kg/dia) ou losartana (10 mg/kg/dia) por um período adicional de seis semanas. As drogas foram incorporadas na dieta. Avaliou-se a massa corporal (MC), pressão arterial, consumo e gasto energético (GE), metabolismo da glicose e lipídico, histopatologia pancreática e hepática, análise hormonal, imunohistoquímica, perfil gênico e/ou proteico do SRA no pâncreas, gliconeogênese hepática, sinalização da insulina, oxidação e acúmulo lipídico. Todos os inibidores do SRA reduziram significativamente o aumento da pressão arterial nos camundongos alimentados com dieta HF. O tratamento com enalapril, mas não alisquireno ou losartana, reduziu o ganho de MC e a ingestão alimentar; aumentou o GE; amenizou a intolerância à glicose e resistência à insulina; melhorou a massa de células alfa e beta; impediu a redução da adiponectina plasmática e restaurou a sensibilidade à leptina. Além disso, o tratamento com enalapril melhorou a expressão proteica nas ilhotas pancreáticas de Pdx1, GLUT2, ECA2 e do receptor Mas. O tratamento com losartana apresentou uma elevação na expressão proteica de AT2R no pâncreas. No fígado, a administração de enalapril atenuou a esteatose hepática, o acúmulo de triglicerídeos e preveniu o aumento dos níveis de PEPCK, G6Pase e do GLUT2. Do mesmo modo, o enalapril melhorou a transdução dos sinais da insulina através da via IRS-1/Akt, bem como reduziu os níveis de expressão gênica e/ou proteica de PPAR-gama, SREBP-1c e FAS. Esses resultados sugerem que a inibição da ECA com enalapril atenuou muitos efeitos deletérios provocados pelo consumo da dieta HF, incluindo: normalização da morfologia e função das ilhotas pancreáticas, proteção contra a resistência à insulina e acúmulo de lipídios no fígado. Estes efeitos protetores do enalapril podem ser atribuídos, principalmente, à redução no ganho de MC e ingestão alimentar, aumento do GE, ativação do eixo ECA2/Ang(1-7)/receptor Mas e dos níveis de adiponectina, o que promove uma melhora na ação hepática da insulina e leptina, normalização da gliconeogênese, amenizando a NAFLD.

Impacto dos polimorfismos genéticos da enzima conversora de angiotensina sobre desfechos clínicos e ecocardiográficos em pacientes com insuficiência cardíaca não isquêmica

O papel dos polimorfismos genéticos da ECA (PGECA) na insuficiência cardíaca (IC) como preditor de desfechos clínicos e ecocardiográficos ainda não está estabelecido. É necessário identificar o perfil genotípico local para se observar se o impacto clínico desses genótipos é igual entre populações estrangeiras e a brasileira. O objetivo deste trabalho foi determinar a frequência das variantes do PGECA e sua relação com a evolução clínica de pacientes com IC de etiologia não isquêmica de uma população do Rio de Janeiro, utilizando desfechos clínicos, ecocardiográficos e do Seattle Heart Failure Model (SHFM).Para isso, realizou-se análise secundária de prontuários de 111 pacientes, acompanhados de forma prospectiva e retrospectiva, além da análise genética com identificação da variante do PGECA e sua classificação. Os pacientes foram acompanhados em média por 64,93,9 meses, tinham 59,51,3 (26-89) anos, predomínio do sexo masculino (60,4%) e da cor da pele branca (51,4 %), mas com alta prevalência de pretos (36 %). A distribuição do PGECA observada foi: 51,4 % DD, 44,1 % DI e apenas 4,5 % II. Hipertensão arterial foi a comorbidade mais frequentemente observada (70,3 %). O tratamento farmacológico estava bastante otimizado: 98,2 % em uso de betabloqueadores e 89,2 % em uso de inibidores da ECA ou losartana. Nenhuma das características clínicas ou do tratamento medicamentoso variou entre os grupos. Cerca de metade da coorte (49,5 %) apresentou fração de ejeção de VE (FEVE) ≤35 %. O diâmetro sistólico do VE (DSVE) final foi a única variável ecocardiográfica isolada significativamente diferente entre os PGECA: 59,21,8 DD x 52,31,9 DI x 59,25,2 (p=0,029). Quando analisadas de maneira evolutiva, todas as variáveis (FEVE, DSVE e DDVE) diferiram de maneira significativa entre os genótipos: p=0,024 para ∆FE, p=0,002 para ∆DSVE e p=0,021 para ∆DDVE. O genótipo DI se associou ao melhor parâmetro ecocardiográfico (aumento de FEVE e diminuição de diâmetros de VE), enquanto que o DD e II apresentaram padrão inverso. Os valores derivados do SHFM (expectativa de vida, mortalidade em um ano e mortalidade em cinco anos) não variaram de forma significativa entre os genótipos, mas notou-se um padrão com o DD associado a piores estimativas, DI a estimativas intermediárias e II a valores mais benignos. Não houve diferença significativa entre desfechos clínicos isolados (óbitos: p=0,552; internação por IC: p=0,602 e PS por IC: p=0,119) ou combinados (óbitos + internação por IC: p=0,559). Na análise multivariada, o peso alelo D foi preditor independente da variação do DSVE (p=0,023). Em relação aos preditores independentes de óbito + internação por IC, foram identificados classe funcional NYHA final (p=0,018), frequência cardíaca final (p=0,026) e uso de furosemida (p=0,041). Em suma, a frequência alélia e das variantes do PGECA foram diferentes da maioria do estudos internacionais. O alelo D foi associado de forma independente à pior evolução ecocardiográfica. Não houve diferenças significativas em relação aos parâmetros derivados do SHFM, embora o genótipo II pareça estar associado com o melhor perfil clínico. Por último, não houve diferenças em relação aos desfechos clínicos entre os PGECA.

Comparação dos efeitos do benazepril e da losartana sobre a função endotelial e a rigidez arterial em pacientes diabéticos com hipertensão não controlada por anlodipino

Em pacientes hipertensos e diabéticos, o sistema renina-angiotensina-aldosterona está relacionado com disfunção endotelial, rigidez vascular e aterosclerose. As principais medicações disponíveis para a inibição desse sistema são os inibidores da enzima conversora de angiotensina e os bloqueadores do receptor AT1 de angiotensina. A maioria das diretrizes internacionais faz as mesmas recomendações para as duas classes, mas diferenças no seu mecanismo de ação podem ter relevância clínica. O objetivo principal foi comparar benazepril e losartana em pacientes hipertensos e diabéticos com pressão arterial não controlada por anlodipino, analisando parâmetros inflamatórios (proteína C reativa), da função endotelial (através da dilatação mediada por fluxo da artéria braquial) e de rigidez vascular (através da velocidade da onda de pulso e das pressões aórticas). O objetivo secundário foi, através de uma análise post-hoc, pesquisar se há interação entre as estatinas e os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Pressão arterial, função endotelial e rigidez vascular foram comparados entre usuários e não-usuários de estatina. Os dados estão apresentados como mediana (intervalo interquartil). Os resultados principais mostraram que o grupo benazepril apresentou menor proteína C reativa [0,38 (0,15-0,95) mg/dl vs 0,42 (0,26-0,59) mg/dl, p=0,020]. Houve, ainda, uma leve melhora da dilatação mediada por fluxo da artéria braquial no grupo benazepril (aumento 45%, p=0,057) em comparação com o grupo losartana (aumento 19%, p=0,132). Não houve diferença na velocidade da onda de pulso [8,5 (7,8-9,4) m/s vs 8,5 (7,0-9,7) m/s, p=0,280] e na pressão aórtica sistólica [129 (121-145) mmHg vs 123 (117-130) mmHg, p=0,934] entre os grupos benazepril e losartana. Nos resultados secundários, observou-se que o grupo usuário de estatina apresentou maior redução na pressão arterial sistólica média das 24 horas [134 (120-146) mmHg para 122 (114-135) mmHg, p=0,007] e melhora na dilatação mediada por fluxo da artéria braquial [6,5% (5,1-7,1) para 10,9% (7,3-12,2), p=0,003] quando comparado com o grupo não usuário [137 (122-149) mmHg para 128 (122-140) mmHg, p=0,362, e 7,5% (6,0-10,2) para 8,3% (7,5-9,9), p=0,820, respectivamente]. Não houve diferença na velocidade de onda de pulso e nas pressões aórticas entre usuários ou não de estatina. Pode-se concluir que, em pacientes diabéticos com a pressão arterial não controlada por anlodipino, o benazepril promoveu maior redução da proteína C reativa e melhora da função endotelial em relação à losartana. Além disso, o uso combinado de estatinas, anlodipino e inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona melhorou a resposta anti-hipertensiva e a função endotelial em pacientes hipertensos e diabéticos.

Estudo do tempo de trânsito colônico em crianças e adolescentes com constipação intestinal crônica e disfunção do trato urinário inferior

A constipação intestinal e a disfunção do trato urinário inferior são condições associadas e bastante prevalentes na infância e adolescência. Existem múltiplas teorias para explicar essa associação, como: o efeito mecânico do reto cheio sobre a parede e o colo vesical; estimulo de reflexos sacrais a partir do reto distendido, e mais recentemente, a associação entre a bexiga e o reto no sistema nervoso central. Muitas destas crianças e adolescentes apresentam constipação refratária. Esse fato chama a atenção para a possibilidade de existência de uma desordem neuromuscular comum envolvendo o cólon e o trato urinário inferior. O objetivo desse estudo foi avaliar o trânsito colônico de crianças e adolescentes com constipação crônica refratária e sintomas do trato urinário inferior. Foi realizado um estudo observacional com análise transversal, no qual foram incluídos 16 indivíduos com constipação refratária e sintomas do trato urinário inferior, com idades entre sete e 14 anos (média de idade de 9,67 anos). Os participantes foram avaliados utilizando anamnese padrão; exame físico; diário miccional e das evacuações; escala de Bristol; Disfunctional Voiding Scoring System com versão validada para o português; ultrassonografia renal, de vias urinárias e medida de diâmetro retal; urodinâmica, estudo de trânsito colônico com marcadores radiopacos e manometria anorretal. O estudo de trânsito foi normal em três (18,75%) crianças, dez (62,5%) apresentaram constipação de trânsito lento e três (18,75%) obstrução de via de saída. A avaliação urodinâmica estava alterada em 14 das 16 crianças estudadas: dez (76,9%) apresentaram hiperatividade detrusora associada à disfunção miccional, três (23,1%) hiperatividade vesical isolada e um (6,25%) disfunção miccional sem hiperatividade vesical. Ao compararmos constipação de trânsito lento e disfunção do trato urinário inferior, dez (100%) sujeitos com constipação de trânsito lento e três (50%) sem constipação de trânsito lento apresentavam hiperatividade vesical (p=0,036). Sete (70%) sujeitos com constipação de trânsito lento e quatro (66,7%) sem constipação de trânsito lento apresentavam disfunção miccional (p=0,65). Ao compararmos constipação de trânsito lento e a presença de incontinência urinária, esta estava presente em nove (90%) participantes com constipação de trânsito lento e em um (16,7%) sem constipação de trânsito lento (p = 0,008). Quanto à urgência urinária, estava presente em 10 (100%) e três (50%) respectivamente (p = 0,036). O escore do Disfunctional Voiding Scoring System variou de 6 a 21. O subgrupo com constipação de trânsito lento mostrou um escore de Disfunctional Voiding Scoring System significativamente maior que o subgrupo sem constipação de trânsito lento. O presente estudo demonstrou alta prevalência de constipação de trânsito lento em crianças e adolescentes com constipação refratária e sintomas do trato urinário inferior. Este estudo foi pioneiro em demonstrar a associação entre hiperatividade vesical e constipação de trânsito lento e coloca em voga a possibilidade de uma desordem neuromuscular comum, responsável pela dismotilidade vesical e colônica. Futuros estudos envolvendo a motilidade intestinal e vesical são necessários para melhor compreensão do tema e desenvolvimento de novas modalidades terapêuticas.