Enantioselektive Synthese von Tetrahydroprotoberberinen und anderen Benzylisochinolinalkaloiden aus alpha-Aminonitrilen

Ziel dieser Arbeit war es, ausgehend von alpha-Aminonitrilen verschiedene Tetrahydroisochinolin-Alkaloide darzustellen. Es wurde gezeigt, dass sich das alpha-Aminonitril unter kontrollierten Bedingungen quantitativ in alpha-Position deprotonieren lässt und durch anschließende C-1-Alkylierung mit substituierten Benzylbromiden zu 1 Benzyl-3,4-dihydroisochinolinen umsetzen lässt. Diese konnten im nächsten Schritt mittels asymmetrischer Transferhydrierung nach Noyori in Alkaloid-Vorläufer mit hoher optischer Reinheit umgewandelt werden. Zur Überführung der (S)-1-Benzylisochinoline in die natürlich vorkommenden Alkaloide wurden diese N-methyliert und entschützt. Auf diese Weise konnten (+)-Laudanosin, (+)-Laudanidin und (+)-Armepavin dargestellt werden. Pictet-Spengler-Cyclisierung der Benzylisochinoline erzeugte Alkaloide vom Protoberberin-Typ. Die Ullmann-Kupplung zum Aufbau der Diaryletherbrücke bildete den Schlüsselschritt bei der Darstellung von Bisbenzylisochinolinalkaloiden. Unter Verwendung von N,N-Dimethylglycin, CuI und dem Einsatz von Mikrowellen-Strahlen wurden im folgenden Schritt (+)-O-Methylthalibrin und (+)-O-Tetramethylmagnolamin in enantiomerenreiner Form und mit guten Ausbeuten dargestellt. Die Synthese von (−)-Tetrahydropalmatin unter Reaktionsbedingungen nach Pictet und Spengler über ein in C-2’ blockiertes (S)-1-Benzylisochinolin gelang nicht. Stattdessen erfolgte eine exocyclische [1,3]-Umlagerung der Benzyl-Gruppe des Iminium-Ions. Diese Umlagerung ist mit der von Knabe gefundenen endocyclischen Umlagerung von 1,2-disubstituierten 1,2-Dihydroisochinolinen verwandt. Der Nachweis über das Auftreten freier Radikale während der hier gefundenen [1,3]-Benzyl-Umlagerung erfolgte über ein Crossover-Experiment, Isotopen-Markierung sowie Studien zur Inhibierung bzw. Initiierung freier Radikale. Die experimentellen Befunde und DFT Berechnungen von Straub unterstützen die Theorie zum Verlauf über eine diffusionskontrollierte Radikal-Ketten-Reaktion.

The intention of this work was the synthesis of different tetrahydroisoquinoline alkaloids from alpha-aminonitriles. It was shown that alpha-aminonitriles can be deprotonated quantitatively under controlled conditions in alpha-position. Alkylation with substituted benzyl bromides furnished 1-benzyl-3,4-dihydroisoquinolines which could be converted in an asymmetric transfer hydrogenation with Noyoris catalyst into alkaloid precursors with high enantiomeric access. (S)-1-benzylisoquinolines could be transferred after N methylation and removal of the protecting groups into the natural occurring alkaloids. In this manner the synthesis of (+)-Laudanosine, (+)-Laudanidine and (+)-Armepavine could be shown. Pictet-Spengler cyclization of the benzylisoquinolines generated the Protoberberine alkaloids. The Ullmann-coupling is the key step to construct the diarylether linkage of bisbenzylisoquinoline alkaloids. The use of N,N dimethylglycine, CuI and microwave rays generated the natural occurring (+)-O-Methylthalibrine and (+)-O-Tetramethylmagnolamine in good yield. The synthesis of (−)-Tetrahydropalmatine starting with Pictet-Spengler cyclization of (S) 1-benzylisoquinoline which is blocked in C-2-position did not succeed. Instead, a [1,3]-shift of the benzyl group of the iminium ion took place. This rearrangement is related to the Knabe rearrangement. The proof about the appearance of free radicals during [1,3]- benzyl-shift found here occurred about the a crossover experiment, isotopic mark as well as studies to the inhibition or initiation of free radicals. The experimental results and DFT-calculations from Straub support the theory of a diffusion-controlled radical chain reaction.