Identificação de alterações moleculares envolvidas na progressão e desdiferenciação dos carcinomas da tiróide

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Genética Molecular e Biomedicina

Os carcinomas pouco diferenciados (PDTC) e anaplásicos (ATC) da tiróide são tumores muito agressivos, para os quais não existe actualmente uma forma de tratamento eficaz. Neste sentido, é importante identificar os mecanismos moleculares responsáveis pelo desenvolvimento destes tumores. Em estudos dos perfis de expressão génica globais, realizados pelo nosso grupo, foram identificadas assinaturas moleculares comuns em PDTC e ATC, relacionadas com a proliferação celular, ciclo celular, adesão celular e metastização. Com o objectivo de identificar alvos terapêuticos para PDTC e ATC, pesquisaram-se mutações em genes relacionados com as assinaturas moleculares identificadas (TP53, CTNNB1, AXIN1, PIK3CA, N- H- e K-RAS, BRAF, CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C, CDKN1A, CDKN1B) numa série de 49 tumores primários da tiróide (26 ATC e 23 PDTC) e em 6 linhas celulares (2 PDTC e 4 ATC). Analisaram-se também os níveis de expressão de um gene envolvido na invasão/metastização (SNAI2). Nos tumores primários, identificaram-se mutações nos genes BRAF (PDTC=4%; ATC=4%), RAS (PDTC=14%; ATC=31%),TP53 (PDTC=22%; ATC=42%), PIK3CA (PDTC=13%; ATC=4%), CTNNB1 (PDTC=5%; ATC=0%), CDKN2A (PDTC=15%; ATC=5%), CDKN2B (PDTC=10%; ATC=0%) e CDKN2C (PDTC=0%; ATC=6%). Este estudo mostrou que os genes TP53 e RAS apresentavam as mutações mais frequentes em PDTC e ATC. As mutações no gene TP53 e as mutações nos genes RAS ou BRAF, apresentaram evidências de mútua exclusividade (P=0,0193). A presença de mutações nestes genes estava associada a um menor tempo de sobrevivência global dos doentes com PDTC e ATC (P=0,0222). Observou-se ainda que a sobre-expressão do gene SNAI2 estava associada ao desenvolvimento de um subgrupo de ATC. Os resultados do estudo das alterações moleculares na série de PDTC e ATC, confirmaram o envolvimento dos genes BRAF, RAS, TP53 e PIK3CA e revelaram a contribuição de genes envolvidos na regulação do ciclo celular (CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C) e invasão/metastização (SNAI2). Estes genes poderão representar alvos para intervenção terapêutica com impacto no seguimento clínico e sobrevivência destes doentes.