Genética e mecanismos moleculares na miocardiopatia hipertrófica: papel dos genes CSRP3 e TCAP

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Genética Molecular e Biomedicina

A Miocardiopatia Hipertrófica (MH) é uma doença do miocárdio caracterizada principalmente pela hipertrofia primária do septo interventricular, desarranjo fascicular e fibrose intersticial. É uma doença genética complexa com padrão de transmissão autossómico dominante e prevalência de 1 em 500. Cerca de 60% dos casos de MH são causados por mutações em genes que codificam para proteínas do sarcómero cardíaco. Os restantes casos são causados por mutações em genes que codificam para proteínas não sarcoméricas envolvidas no processo de contracção muscular, como é o caso do gene CSRP3, que codifica a proteína LIM muscular e o gene TCAP, que codifica a teletonina. Em Portugal, o diagnóstico genético é feito através da análise dos 5 genes principais (MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3 e MYL2) por Sequenciação Automática (SA). Este método de diagnóstico é dispendioso e moroso, sendo assim importante a aplicação de técnicas de detecção de mutações em larga escala ao diagnóstico desta doença, tais como o iPLEX MassArray e a Desnaturação de Alta Resolução (HRM). Neste trabalho foram detectadas mutações nos genes CSRP3 e TCAP por iPLEX MassArray em 35 indivíduos com MH, tendo sido confirmadas por HRM, 14 dessas alterações no gene CSRP3 e 15 no gene TCAP, genes não incluídos no diagnóstico corrente por SA. No sentido de relacionar o fenótipo dos casos mais severos de MH com o nível de expressão genética do gene CSRP3, foi realizada uma análise transcritómica por PCR em tempo real dos tecidos musculares cardíaco e esquelético de indivíduos doentes relativamente a um controlo saudável. Verificou-se aumento da expressão ao nível do septo interventricular e do apêndice auricular nos indivíduos doentes e que desta forma também parece ser afectado pela doença. No tecido esquelético também se verificaram alterações da expressão deste gene, reforçando a teoria de alterações no gene CSRP3 estarem associadas a miopatias esqueléticas.