Alteração do tecido adiposo e fígado em modelo experimental de síndrome metabólica: ação de agonista PPAR-gama e bloqueador de receptor AT1 da angiotensina 2

Este trabalho teve como objetivo investigar os efeitos da telmisartana (agonista PPAR-gama parcial), losartana (puro bloqueador do receptor AT1 da angiotensina II) e rosiglitazona (agonista PPAR-gama) em modelo experimental de síndrome metabólica. Os alvos do estudo foram a pressão arterial, metabolismo de carboidratos, resistência insulínica, inflamação, tecido adiposo e fígado. Camundongos C57BL/6 (a partir de 3 meses de idade) foram alimentados com dieta padrão (SC, n = 10) ou dieta hiperlipídica rica em sal (HFHS, n = 40) por 12 semanas. Após esse tempo, os animais do grupo HFHS foram subdivididos em 4 grupos (n = 10): HFHS (sem tratamento), ROSI (HFHS tratado com rosiglitazona), TELM (HFHS tratado com telmisartana) e LOS (HFHS tratado com losartana) por 5 semanas. O grupo HFHS apresentou um significante ganho de peso e aumento da pressão arterial sistólica, hiperinsulinemia com resistência insulínica, hiperleptinemia, hipertrofia de adipócitos bem como um quadro de esteatose hepática e níveis aumentados da citocina inflamatória interleucina-6 (IL-6). Os animais tratados com telmisartana chegou ao final do experimento com massa corporal similar ao grupo SC, com reversão do quadro de resistência insulínica, com pressão arterial normal, adipócitos de tamanho normal e sem apresentar esteatose hepática. Além disso, o tratamento com telmisartana aumentou a expressão de PPARγ e adiponectina no tecido adiposo epididimal. A expressão da proteína desacopladora-1 (UCP-1) no tecido adiposo branco (TAB) também foi aumentada. O tratamento com losartana diminuiu a pressão arterial para valores normais, porém com menores efeitos nos parâmetros metabólicos dos animais. O presente modelo experimental de ganho de peso e hipertensão induzidos por dieta mimetiza a síndrome metabólica humana. Neste modelo, a telmisartana aumentou a expressão de UCP-1 no TAB, preveniu o ganho de peso e melhorou a sensibilidade à insulina e a esteatose hepática dos camundongos C57BL/6, provavelmente devido à ativação PPAR-gama.

Efeitos pleiotrópicos da telmisartana nos tecidos adiposos branco e marrom: aumento da expressão gênica e proteica pan-PPAR em camundongos obesos

Receptores ativadores de proliferação perixossomal(PPARs) são fatores de transcrição envolvidos com a oxidação dos ácidos graxos e proliferação celular, mediando diversas vias, o que representa uma estratégia promissora para enfrentar as características da síndrome metabólica. Existem três isoformas de PPARs(PPARalfa, beta/delta e gama), que são diferencialmente expressos em diferentes tecidos.No presente estudo, objetivou-se avaliar os efeitos pleiotrópicos da telmisartana, um anti-hipertensivo, bloqueador do receptor AT1 da angiotensina e agonista parcial PPAR gama, no tecido adiposo branco (TAB) e marrom (TAM) em camundongos obesos induzido por dieta.Camundongos machos, da linhagem C57BL/6 foram alimentados com uma dieta padrão (standard-chow, 10% da energia proveniente de lipídios) ou com uma dieta com alto teor lipídico (high fat, 49% de energia proveniente de lipídios) durante 10 semanas. Em seguida, os animais foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos: SC, SC-T, HF e HF-T (n=10). O fármaco foi administrado (10mg/kg de dieta) durante 4 semanas para os grupos SC-T e HF-T.O grupo HF apresentou sobrepeso, hipertensão arterial sistêmica, perfil de adipocinas pró-inflamatórias, resistência insulínica, diminuição do gasto energético, comprometimento do metabolismo da glicose e distribuição anormal da massa adiposa. Além disso, a obesidade ocasionou diminuição da expressão de PPARalfa, beta/delta e gama noTAB e TAM, resultando na inadequação da captação de glicose e termogênese insuficiente. Por outro lado,a ativação das três isoformas de PPARs, a melhora do perfil inflamatório das adipocinas, o aumento da sensibilidade à insulina e a melhora da captação de glicose, foi vistaapós o tratamento com telmisartana. A ativação dos PPARs no TAB trouxe muitos benefícios. No TAM, resultados surpreendentes foram que a telmisartana provocou o aumento da expressão do recepetor adrenérgico beta 3 (RAβ3), induzido pela ativação de PPARbeta/delta e maior termogênese comaumento da expressão da proteína desacopladora1 (UCP1). Em conclusão, nossos resultados mostram que telmisartanaaumenta a expressão gênica e proteica PAN-PPAR no TAB e TAM em camundongos obesos induzidos por dieta. Nossas observações mostram que, apesar do grupo HF-T ter reduzido a ingestão energética, os efeitossão explicados pela ativação PAN-PPAR da telmisartana, causando a ativação da termogênese e resultando num balanço energético negativo.

Bloqueadores do sistema renina-angiotensina em ilhotas pancreáticas e fígado na obesidade induzida por dieta em camundongos

As associações entre obesidade, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) são bem estabelecidas, e o sistema renina-angiotensina (SRA) pode proporcionar uma ligação entre eles. O bloqueio do SRA em diferentes níveis pode estar relacionado a respostas na resistência à insulina, remodelagem do pâncreas e do fígado em um modelo de obesidade induzida por dieta. Camundongos C57BL/6 foram alimentados com uma dieta hiperlipídica (HF) durante oito semanas e depois tratados com alisquireno (50 mg/kg/dia), enalapril (30 mg/kg/dia) ou losartana (10 mg/kg/dia) por um período adicional de seis semanas. As drogas foram incorporadas na dieta. Avaliou-se a massa corporal (MC), pressão arterial, consumo e gasto energético (GE), metabolismo da glicose e lipídico, histopatologia pancreática e hepática, análise hormonal, imunohistoquímica, perfil gênico e/ou proteico do SRA no pâncreas, gliconeogênese hepática, sinalização da insulina, oxidação e acúmulo lipídico. Todos os inibidores do SRA reduziram significativamente o aumento da pressão arterial nos camundongos alimentados com dieta HF. O tratamento com enalapril, mas não alisquireno ou losartana, reduziu o ganho de MC e a ingestão alimentar; aumentou o GE; amenizou a intolerância à glicose e resistência à insulina; melhorou a massa de células alfa e beta; impediu a redução da adiponectina plasmática e restaurou a sensibilidade à leptina. Além disso, o tratamento com enalapril melhorou a expressão proteica nas ilhotas pancreáticas de Pdx1, GLUT2, ECA2 e do receptor Mas. O tratamento com losartana apresentou uma elevação na expressão proteica de AT2R no pâncreas. No fígado, a administração de enalapril atenuou a esteatose hepática, o acúmulo de triglicerídeos e preveniu o aumento dos níveis de PEPCK, G6Pase e do GLUT2. Do mesmo modo, o enalapril melhorou a transdução dos sinais da insulina através da via IRS-1/Akt, bem como reduziu os níveis de expressão gênica e/ou proteica de PPAR-gama, SREBP-1c e FAS. Esses resultados sugerem que a inibição da ECA com enalapril atenuou muitos efeitos deletérios provocados pelo consumo da dieta HF, incluindo: normalização da morfologia e função das ilhotas pancreáticas, proteção contra a resistência à insulina e acúmulo de lipídios no fígado. Estes efeitos protetores do enalapril podem ser atribuídos, principalmente, à redução no ganho de MC e ingestão alimentar, aumento do GE, ativação do eixo ECA2/Ang(1-7)/receptor Mas e dos níveis de adiponectina, o que promove uma melhora na ação hepática da insulina e leptina, normalização da gliconeogênese, amenizando a NAFLD.

Benefícios do treinamento intervalado de alta intensidade (natação) na obesidade (estudo experimental)

É um desafio na sociedade moderna controlar a obesidade e comorbidades associadas na população. O objetivo do estudo foi avaliar o impacto do treinamento intervalado de alta intensidade no contexto da obesidade induzida por dieta em modelo animal. Camundongos C57BL/6 foram alimentados com ração padrão (grupo magro - LE) ou dieta rica em gordura (grupo obeso - OB). Após 12 semanas, os animais foram divididos em grupos não treinados (LE-NT e OB-NT) e grupos treinados (LE-T e OB-T) e teve início um protocolo de exercício. Nos grupos treinados em comparação aos grupos não treinados observou-se que o treinamento intervalado de alta intensidade levou a reduções significativas na massa corporal, glicemia e tolerância oral à glicose, colesterol total, triglicérides, lipoproteína de baixa densidade-colesterol, aspartato transaminase e alanina aminotransferase no fígado. Além disso, nos grupos treinados, o protocolo de exercício melhorou a imunodensidade de insulina nas ilhotas, reduziu os níveis de citocinas inflamatórias, adiposidade e esteatose hepática. O treinamento de alta intensidade melhorou a beta-oxidação e os níveis de receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPAR)-alfa e reduziu os níveis de lipogênese e de PPAR-gama no fígado. No músculo esquelético, o treinamento de alta intensidade também melhorou o PPAR-alfa e transportador de glicose (GLUT) -4 e reduziu os níveis de PPAR-gama. Esses achados reforçam a noção de que o treinamento de alta intensidade é relevante como uma abordagem não farmacológica para controlar a resistência à insulina, glicemia, e esteatose hepática. Em conclusão, treinamento de alta intensidade leva à perda de massa corporal e pode atenuar os efeitos adversos causados pela ingestão crônica de uma dieta rica em gordura. Apesar de uma ingestão contínua dessa dieta, o treinamento de alta intensidade melhora as enzimas hepáticas e o perfil inflamatório.

Rosuvastatina, doença hepática gordurosa não alcoólica e ativação das células estreladas hepáticas em camundongos

Introdução: A atual epidemia de obesidade tem chamado a atenção para a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Atualmente não existe um medicamento para o tratamento da esteatose hepática, embora as estatinas sejam muito prescritas para pacientes obesos, este medicamento destina-se ao tratamento da hipercolesterolemia. Este trabalho teve como objetivo investigar os efeitos da rosuvastatina em um modelo de obesidade induzida por dieta, como foco principal a DHGNA e os marcadores hepáticos da lipogênese e beta-oxidação e ativação de células estreladas hepáticas (CEHs) em camundongos. Métodos: Camundongos machos C57BL/6 receberam dieta padrão (SC, 10% de energia como lipídios) ou dieta rica em gorduras (HF, 50% de energia como lipídios) durante 12 semanas. Em seguida, 7 semanas de tratamento, foram feitas, formando os grupos: SC, SCR (SC + rosuvastatina), HF e HFR (HF + rosuvastatina). As análises bioquímicas e técnicas moleculares foram aplicadas para abordar os resultados plasmáticos e moleculares. Resultados: O grupo HF apresentou maiores valores de insulina, colesterol total, triglicerídeos e leptina que o grupo SC, todos os quais foram reduzidos significativamente após o tratamento com Rosuvastatina no grupo HFR. O grupo HF apresentou maior percentual de esteatose, assim como maior ativação das CEHs, enquanto que a rosuvastatina provocou uma redução de 21% na esteatose hepática e atenuou a ativação das CEHs no grupo HFR. Em concordância com os achados histológicos, as expressões de SREBP-1 e PPAR-gama foram aumentados nos animais HF e reduzido após o tratamento no grupo HFR. Por outro lado, a expressão reduzida de PPAR-alfa e CPT-1 foram encontrados nos animais HF, sendo tais parâmetros restaurados após o tratamento no grupo HFR. Conclusão: A rosuvastatina atenua significativamente a ativação das células estreladas na obesidade induzida por dieta, afetando o equilíbrio dos PPARs na lipotoxicidade. Diante desses achados a Rosuvastatina pode ser indicada como alternativa para auxiliar o tratamento da esteatose hepática.

Agonista PAN-PPAR (receptores ativadores de proliferação peroxissomal) e alterações hepáticas na prole adulta de camundongos de mães obesas

O objetivo do presente estudo foi avaliar se o Bezafibrato, um agonista PAN-PPAR, é capaz de aliviar a doença não alcoólica do fígado gorduroso (NAFLD) na prole de machos de mães C57BL/6 obesas. Fêmeas virgens foram alimentadas com uma dieta HL (hiperlipídica, 49% de lipídios) ou uma dieta C (controle, 10% de lipídios) por oito semanas antes do acasalamento e durante os períodos de gestação e lactação. A prole de machos foi subdividida em quatro grupos: C (dieta controle para as mães e filhotes); C/BZ (dieta controle para as mães e filhotes com tratamento com Bezafibrato[100mg/Kg]); HL (dieta HL para as mães e dieta controle para os filhotes); e HL/BZ (dieta HL para as mães e dieta controle para os filhotes com tratamento com Bezafibrato [100mg/Kg]). O tratamento com Bezafibrato começou na 12 semana e se manteve por três semanas. Análise do metabolismo, bioquímica, estereológica e por western-blotting foram realizadas. A dieta HL causou um fenótipo de sobrepeso nas mães e acarretou em uma intolerância oral à glicose com aumento da glicemia de jejum. A prole HL apresentou hiperfagia, ganho de massa corporal, altos níveis de triglicerídeo hepático e plasmático, esteatose hepática e aumento da expressão de proteínas lipogênicas concomitante com diminuição do receptor ativador de proliferação peroxissomal alfa (PPARα), que é responsável pela β-oxidação e aumento do receptor ativador de proliferação peroxissomal gama (PPARγ) e do elemento regulador de esterol ligante da proteína 1 (SREBP-1c) proteínas envolvidas na lipogênese hepática. Por outro lado, o tratamento com o Bezafibrato reverteu o quadro da programação metabólica no fígado, com uma melhora dos parâmetros morfológicos, bioquímicos e moleculares do fígado dos animais, com um aumento da ativação de PPARα em associação a uma diminuição do PPARγ e não alterando a expressão de SREBP-1c. Em conclusão, nós demonstramos que o tratamento com Bezafibrato melhora a NAFLD causada pela obesidade materna.

Common PPARγ variants C161T and Pro12Ala are not associated with inflammatory bowel disease in an Australian cohort

Background & Aims: Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) γ is a transcription factor, highly expressed in colonic epithelial cells, adipose tissue and macrophages, with an important role in the regulation of inflammatory pathways. The common PPARγ variants C161T and Pro12Ala have recently been associated with Ulcerative Colitis (UC) and an extensive UC phenotype respectively, in a Chinese population. PPARγ Pro12Ala variant homozygotes appear to be protected from the development of Crohn's disease (CD) in European Caucasians. Methods: A case-control study was performed for both variants (CD n=575, UC n=306, Controls n=360) using a polymerase chain reaction (PCR)-restriction fragment length polymorphism analysis in an Australian IBD cohort. A transmission disequilibrium test was also performed using CD trios for the PPARγ C161T variant. Genotype-phenotype analyses were also undertaken. Results: There was no significant difference in genotype distribution data or allele frequency between CD and UC patients and controls. There was no difference in allele transmission for the C161T variant. No significant relationship between the variants and disease location was observed. Conclusions: We were unable to replicate in a Caucasian cohort the recent association between PPARγ C161T and UC or between PPARγ Pro12Ala and an extensive UC phenotype in a Chinese population. There are significant ethnic differences in genetic susceptibility to IBD and its phenotypic expression.

PPARγ-independent induction of growth arrest and apoptosis in prostate and bladder carcinoma

Background Although PPARγ antagonists have shown considerable pre-clinical efficacy, recent studies suggest PPARγ ligands induce PPARγ-independent effects. There is a need to better define such effects to permit rational utilization of these agents. Methods We have studied the effects of a range of endogenous and synthetic PPARγ ligands on proliferation, growth arrest (FACS analysis) and apoptosis (caspase-3/7 activation and DNA fragmentation) in multiple prostate carcinoma cell lines (DU145, PC-3 and LNCaP) and in a series of cell lines modelling metastatic transitional cell carcinoma of the bladder (TSU-Pr1, TSU-Pr1-B1 and TSU-Pr1-B2). Results 15-deoxy-prostaglandin J2 (15dPGJ2), troglitazone (TGZ) and to a lesser extent ciglitazone exhibited inhibitory effects on cell number; the selective PPARγ antagonist GW9662 did not reverse these effects. Rosiglitazone and pioglitazone had no effect on proliferation. In addition, TGZ induced G0/G1 growth arrest whilst 15dPGJ2 induced apoptosis. Conclusion Troglitazone and 15dPGJ2 inhibit growth of prostate and bladder carcinoma cell lines through different mechanisms and the effects of both agents are PPARγ-independent.

Transcription of Human Resistin Gene Involves an Interaction of Sp1 with Peroxisome Proliferator-Activating Receptor Gamma (PPAR gamma)

Background: Resistin is a cysteine rich protein, mainly expressed and secreted by circulating human mononuclear cells. While several factors responsible for transcription of mouse resistin gene have been identified, not much is known about the factors responsible for the differential expression of human resistin.Methodology/Principal Finding: We show that the minimal promoter of human resistin lies within similar to 80 bp sequence upstream of the transcriptional start site (-240) whereas binding sites for cRel, CCAAT enhancer binding protein alpha (C/EBP-alpha), activating transcription factor 2 (ATF-2) and activator protein 1 (AP-1) transcription factors, important for induced expression, are present within sequences up to -619. Specificity Protein 1(Sp1) binding site (-276 to -295) is also present and an interaction of Sp1 with peroxisome proliferator activating receptor gamma (PPAR gamma) is necessary for constitutive expression in U937 cells. Indeed co-immunoprecipitation assay demonstrated a direct physical interaction of Sp1 with PPAR gamma in whole cell extracts of U937 cells. Phorbol myristate acetate (PMA) upregulated the expression of resistin mRNA in U937 cells by increasing the recruitment of Sp1, ATF-2 and PPAR gamma on the resistin gene promoter. Furthermore, PMA stimulation of U937 cells resulted in the disruption of Sp1 and PPAR gamma interaction. Chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay confirmed the recruitment of transcription factors phospho ATF-2, Sp1, Sp3, PPAR gamma, chromatin modifier histone deacetylase 1 (HDAC1) and the acetylated form of histone H3 but not cRel, C/EBP-alpha and phospho c-Jun during resistingene transcription.Conclusion: Our findings suggest a complex interplay of Sp1 and PPAR gamma along with other transcription factors that drives the expression of resistin in human monocytic U937 cells.

Alvará, por que V. Magestade he servido declarar que a todos os Ministtros, e Officiaes de Justiça, Fazenda, ou Guerra he permitido negocear por meio da Companhia Geral do Grão Pará, e Maranhão, e de quaesquer outras por V. Magestade confirmadas, e que não possão ser dados de suspeitos nas causas, e dependencias civeis, ou crimes respectivas às ditas Companhias, com o pretexto de terem acçoens nellas ; tudo na forma acima declarada : para Vossa Magestade ver / Filippe Joseph da Gama o fez

Ao alto do título: Sebastião Joseph de Carvalho e Mello.

Alvará, porque V. Magestade he servido declarar o parágrafo dezoito da Instituição da Companhia Geral do Grão Pará, e Maranhão : na forma, que nelle se contém : para V. Magestade ver : Filippe Joseph da Gama o fez

Ao alto do título: Sebastião Joseph de Carvalho e Mello.

Agonistas PPAR (Rosiglitazona, Bezafibrato e Fenofibrato) e alterações bioquímicas e estruturais em órgãos-alvo de camundongos C57BL/6 alimentados com dieta hiperlipídica rica em sacarose

Este trabalho teve o objetivo de estudar o efeito de medicamentos com diferentes ações agonista PPAR (rosiglitazona, fenofibrato e bezafibrato) sobre o perfil lipídico, glicídico e alterações na massa corporal e morfologia do tecido adiposo e pancreático em modelo de diabetes e sobrepeso induzido por dieta. Camundongos C57BL/6 (2 meses de idade) foram alimentados com dieta padrão (SC, n=10) ou dieta hiperlipídica rica em sacarose (HFHS, n=40) por 6 semanas. Logo após, os animais HFHS foram subdividos em: HFHS não tratado e HFHS tratado com rosiglitazona (HFHS-Ro), fenofibrato (HFHS-Fe) ou bezafibrato (HFHS-Bz) (5 semanas). Os camundongos alimentados com dieta HFHS apresentaram maior glicemia e insulina de jejum (+33% e +138%, respectivamente), intolerância à glicose, resistência à insulina, aumento da massa corporal (MC) (+20%) e adiposidade, hipertrofia de adipócitos e redução da imunocoloração para adiponectina no tecido adiposo. No pâncreas houve aumento da massa (+28%), acúmulo de gordura (+700%), hipertrofia da ilhota (+38%) e redução da imunocoloração para GLUT-2 (-60%). A rosiglitazona diminuiu a glicemia e insulina de jejum, porém induziu o ganho de MC e hipertrofia cardíaca. O fenofibrato estabilizou a MC, enquanto o bezafibrato levou a perda de MC. Apenas o bezafibrato impediu a hipertrofia da ilhota. A imunocoloração para GLUT-2 foi aumentada por todos os medicamentos, e não houve alterações na imunocoloração para o PPARα. Sinais morfológicos de pancreatite foram vistos no grupo HFHS-Fe, apesar dos níveis normais de amilase e lipase séricos. A rosiglitazona exacerbou a infiltração intrapancreática de gordura (+75% vs. HFHS), e o bezafibrato aumento a imunocoloração para o PPARβ/δ nas ilhotas pancreáticas. Em conclusão, o bezafibrato apresentou um efeito mais amplo sobre as alterações metabólicas, morfológicas e biométricas decorrentes da dieta HFHS, sugerindo que a inibição das três isoformas do PPAR seria melhor do que a inibição de apenas uma isoforma. A rosiglitazona exacerbou o ganho de MC, a infiltração de gordura no pâncreas e induziu hipertrofia cardíaca, assim, é necessário cautela ao prescrever este medicamento a um paciente obeso.

Efeito da dieta hipocalórica no perfil metabólico e composição corporal de mulheres com e sem Síndrome Metabólica e genótipo Pro12Pro do gene PPARγγ2

A obesidade é uma doença crônica não transmissível, caracterizada pelo excesso de gordura corporal. Então, a gordura acumulada na região abdominal promove resistência à insulina e conseqüentemente alterações metabólicas as quais em conjunto configuram o quadro de síndrome metabólica (SM). O genótipo Pro12Pro parece estar relacionado à menor sensibilidade à insulina, desencadeando o processo fisiopatológico da SM. Então, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito de uma dieta hipocalórica sobre o perfil metabólico e composição corporal de mulheres com e sem SM com genótipo Pro12Pro no gene PPARγ2. O presente estudo trata-se de um ensaio clínico, onde mulheres entre 30 e 45 anos, obesas grau I, sem SM (n=23) e com SM (n=7) foram submetidas à dieta hipocalórica por 90 dias. A identificação do genótipo foi realizada por reação em cadeia da polimerase (PCR). No início e nos dias 30, 60 e 90 foram avaliados peso corporal, massa magra (MM), massa gorda (MG), componentes da SM, uricemia, insulinemia, leptinemia, adiponectinemia, os índices HOMA-IR e QUICKI. O consumo energético foi avaliado nas 12 semanas de tratamento. Foi utilizado o teste t de Student para amostras independentes foi utilizado para comparar os grupos entre si, e o modelo pareado para comparar a evolução dentro de cada grupo em relação ao início do estudo. Todas as mulheres apresentaram genótipo Pro12Pro. O grupo com SM apresentou menor HDL-c (44,43,2 vs. 56,82,4 mg/dL, p=0,013), e maior triglicerídeo (180,926,7 vs. 89,76,6mg/dL, p=0,014) e VLDL-c (36,25,3 vs. 17,91,3mg/dL, p=0,014) no início do estudo. Ambos os grupos apresentaram redução ponderal (-3,30,7% grupo sem SM e - 4,20,9% grupo com SM) e da circunferência da cintura (-2,40,5% grupo sem SM e - 5,91,4% grupo com SM) significativas. O grupo sem SM reduziu da MG progressivamente até os 90 dias (37,00,8 para 36,60,5%, p=0,02), e com isso aumentou MM (62,00,5 para 63,40,5%, p=0,01), o grupo com SM também reduziu MG ao longo do estudo (32,62,3 para 29,62,4%, p<0,01) e aumentou MM significativamente (62,21,0 para 64,31,3%). A pressão arterial sistólica reduziu no primeiro mês de tratamento no grupo sem SM (de 120,41,8 para 112,32,1 mmHg, p<0,01). No que diz respeito aos parâmetros metabólicos, o grupo sem SM mostrou redução da insulinemia (32,54,2 para 25,92,4U/mL, p=0,05) e aumento da adiponectinemia (4,70,6 para 5,10,8 ng/mL, p=0,02) aos 30 dias, do colesterol total (180,25,8 para 173,85,4 mg/dL, p=0,04), e da leptina (27,01,9 para 18,21,4 ng/mL, p<0,01) aos 60 dias, porém, houve redução do QUICKI aos 90 dias (0,390,03 para 0,350,01, p=0,01). No grupo com SM, a leptinemia reduziu aos 60 dias (20,31,9 para 14,71,1 ng/mL, p=0,01) e a adiponectinemia aos 90 dias (5,71,2 para 7,11,4 ng/mL, p<0,01), também houve remissão de 57,1% dos casos de SM. Sugerimos que, a dieta hipocalórica foi eficaz na redução do peso corporal e da MG, principalmente a localizada na região abdominal. Conseqüentemente, houve melhora considerável do perfil metabólico relacionado à obesidade no grupo sem SM, e também dos marcadores de sensibilidade à insulina e cardioprotetores relacionados à SM, além da remissão dos casos de SM.

Repercussões de variantes genéticas em componentes do sistema endocanabinoide e no receptor PPAR-α sobre o perfil de risco cardiometabólico, adipocitocinas e níveis plasmáticos de endocanabinoides em indivíduos com diferentes graus de adiposidade

Analisar a associação recíproca entre fatores de risco cardiometabólico, níveis de adipocitocinas (leptina e adiponectina de alto peso molecular), endocanabinoides (anandamida [AEA] e 2-araquidonoilglicerol [2-AG]), compostos canabimiméticos (N-oleoiletanolamina [OEA] e N-palmitoiletanolamina [PEA]) e polimorfismos em genes codificadores de componentes do sistema endocanabinoide (enzima de degradação de endocanabinoides FAAH [gene FAAH] e receptor endocanabinoide CB1 [gene CNR1]) e do receptor PPAR-α [gene PPARA], em indivíduos com diferentes graus de adiposidade. Duzentos indivíduos, entre 18 e 60 anos, com diferentes graus de índice de massa corporal (IMC) compuseram a amostra, dividida em dois grupos: cem eutróficos (IMC < 25 kg/m2) e 100 obesos (IMC ≥ 30 kg/m2), com 50 homens e 50 mulheres em cada grupo. Os obesos ficaram assim distribuídos: grau 1, com IMC < 35 kg/m2 (n=54), 27 homens e 27 mulheres; grau 2, com IMC < 40 kg/m2 (n=32), 16 homens e 16 mulheres e grau 3, com IMC ≥ 40 kg/m2 (n=14), 7 homens e 7 mulheres. Todos os indivíduos foram recrutados entre funcionários, estudantes e residentes do Hospital Universitário Pedro Ernesto, bem como voluntários do quadro da Polícia Militar do Estado do Rio de Janeiro e selecionados com base em amostra de conveniência. Todos foram avaliados por parâmetros antropométricos, determinação da pressão arterial, análises laboratoriais e genotipagem, para determinar seu perfil metabólico, níveis de endocanabinoides e adipocitocinas e rastreamento dos polimorfismos FAAH 385C>A, CNR1 3813A>G e PPARA 484C>G. Foram excluídos do estudo aqueles com história de comorbidades crônicas, doenças inflamatórias agudas, dependência de drogas de qualquer natureza e em uso de medicação nos dez dias anteriores à entrada no estudo. A atividade inflamatória, avaliada pela proteína C reativa ultrassensível (PCRUS), acompanhou o grau de resistência insulínica. Os níveis de PEA se associaram negativamente com a adiposidade visceral e resistência insulínica, sugerindo um melhor perfil metabólico, enquanto que os níveis de 2-AG se associaram positivamente com a PCRUS, apontando para piora nesse perfil. Os polimorfismos estudados não se associaram com o fenótipo obeso ou insulinorresistente. A presença do alelo 3813G no gene CNR1 mostrou associação independente com níveis reduzidos de adiponectina em obesos, sugerindo pior perfil metabólico nesse grupo. A presença do alelo 484G no gene PPARA, associando-se com níveis mais elevados de IMC e LDL-colesterol nos eutróficos pode indicar maior predisposição desses indivíduos para o desenvolvimento de obesidade e dislipidemia aterosclerótica. O genótipo homozigoto AA na posição 385 do gene FAAH e os níveis de PCRUS foram as principais associações, diretas e independentes, com os níveis de AEA, indicando claramente disfunção da enzima de degradação da AEA e, possivelmente, contribuindo para um perfil cardiometabólico mais vulnerável em portadores dessa variante genética.