Défice do transportador de creatina : até onde investigar a causa de um atraso do desenvolvimento?

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014

Efeito in vitro dos ácidos etilmalônico e metilsucínico sobre as atividades enzimáticas dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial e da creatina quinase em córtex cerebral, músculo esquelético e músculo cardíaco de ratos jovens

A deficiência de desidrogenase das acil-CoA de cadeia curta (SCAD) é um erro inato do metabolismo devido a um defeito no último ciclo de β-oxidação, sendo específica para ácidos graxos de cadeia curta (4 a 6 carbonos), resultando no acúmulo de ácidos orgânicos de cadeia curta, principalmente dos ácidos etilmalônico e metilsucínico, formados pela metabolização por rotas secundárias do butiril-CoA acumulado. A deficiência de SCAD manifesta-se principalmente no período neonatal ou durante a infância e até mesmo na idade adulta. Os achados clínico-laboratoriais são heterogêneos, incluindo acidose metabólica, acidose lática, vômitos, atraso no desenvolvimento, convulsões, fraqueza muscular e miopatia crônica. No entanto, o sintoma mais comum apresentado pelos pacientes portadores dessa deficiência é a disfunção neurológica, a qual pode estar relacionada ao acúmulo de ácidos orgânicos de cadeia curta e sua toxicidade ao sistema nervoso central. No presente trabalho nosso objetivo foi investigar o efeito in vitro dos ácidos etilmalônico e metilsucínico sobre algumas atividades enzimáticas fundamentais para o metabolismo energético. Visando contribuir para uma melhor compreensão da fisiopatogenia dessa doença testamos o efeito desses metabólitos sobre a atividade dos complexos da cadeia respiratória e da creatina quinase em córtex cerebral, músculo esquelético e músculo cardíaco de ratos jovens. Verificamos que os ácidos etilmalônico e metilsucínico, na concentração de 1 mM, inibiram significativamente a atividade do complexo I+III da cadeia respiratória em córtex cerebral de ratos, porém não alteraram a atividade dos demais complexos da cadeia respiratória (II, SDH, II+III, III e IV) nesses tecido bem como não alteraram a atividade de todos os complexos da cadeia repiratória em músculo esquelético e músculo cardíaco dos ratos nas concentrações de 1 e 5 mM. Observamos também que o ácido etilmalônico (1 e 2,5 mM) reduziu de forma significativa a atividade total de creatina quinase em córtex cerebral de ratos, mas não alterou essa atividade nos músculos esquelético e cardíaco. Por outro lado o ácido metilsucínico não modificou a atividade total da creatina quinase em nenhum dos três tecidos estudados, córtex cerebral, músculo esquelético e músculo cardíaco de ratos. Testamos então o efeito do ácido etilmalônico sobre a atividade da creatina quinase nas frações mitocondrial e citosólica de córtex cerebral, músculo cardíaco e músculo esquelético de ratos. O ácido (1 e 2,5 mM) inibiu significativamente a atividade da creatina quinase apenas na fração mitocondrial de córtex cerebral. Demostramos também que o antioxidante glutationa (1 mM) preveniu o efeito inibitório do ácido etilmalônico sobre a atividade total da creatina quinase em córtex cerebral. A glutationa (0,5 mM) e o ácido ascórbico (0,5 mM) também preveniram o efeito inibitório do ácido etilmalônico sobre a atividade da creatina quinase na fração mitocondrial de córtex cerebral. Por outro lado a adição de L-NAME ou trolox não alterou o efeito inibitório do ácido etilmalônico sobre a atividade da creatina quinase. Esses resultados indicam que o ácido etilmalônico possui um efeito inibitório específico sobre a isoforma mitocondrial da creatina quinase do cérebro, ou seja, sobre a CKmi a, não afetando a isoenzima citosólica cerebral ou as isoenzimas citosólicas e mitocondrial presentes no músculo esquelético e no músculo cardíaco. Além disso, o efeito da glutationa, que atua como um agente redutor de grupos tióis, indica que a ação inibitória do ácido etilmalônico sobre a creatina quinase pode estar relaciona à oxidação de grupos sulfidrila essenciais à atividade da enzima. Já a prevenção do efeito inibitório do ácido etilmalônico causada pelo ácido ascórbico sugere que o ácido pode estar envolvido com a formação dos radicais superóxido e hidroxila, uma vez que este agente antioxidante atua sobre esses radicais livres. Essas observações em seu conjunto indicam que os ácidos etilmalônico e metilsucínico comprometem o metabolismo energético cerebral através da inibição de atividades enzimáticas essenciais para a produção e transporte de energia pela célula. É, portanto, possível que esse possa ser um dos mecanismos envolvidos com o dano cerebral que ocorre nos pacientes afetados por deficiência de SCAD.

Efeito da fenilalanina sobre a atividade da creatina quinase em córtex cerebral, cerebelo e cérebro médio de ratos

A fenilcetonúria (PKU) é um erro inato do metabolismo de aminoácidos causada pela deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase hepática (PAH) que converte fenilalanina (Phe) em tirosina. Caracteriza-se clinicamente por retardo mental severo e, em alguns pacientes, por convulsões e eczema cutâneo. Bioquimicamente os pacientes afetados por esta doença apresentam acúmulo de Phe e seus metabólitos no sangue e nos tecidos. Phe é considerada o principal agente neurotóxico nesta doença, cujos mecanismos de neurotoxicidade são pouco conhecidos. O metabolismo energético cerebral é caracterizado por níveis altos e variáveis de síntese e de utilização de ATP. O cérebro contém altos níveis de creatinaquinase (CK), uma enzima que transferere reversivelmente um grupo fosforil entre ATP e creatina e entre ADP e fosfocreatina (PCr). Considerando que a CK parece estar envolvida em certas condições patológicas relacionadas com deficiência de energia cerebral e sabendo que a PKU está associada à redução de produção e de utilização de energia pelo cérebro, no presente trabalho verificamos a atividade da CK em homogeneizado total de córtex cerebral, cerebelo e cérebro médio de ratos Wistar submetidos aos modelos experimentais agudo e crônico de hiperfenilalaninemia (HPA) quimicamente induzida. Também investigamos o efeito in vitro da Phe e da α-metil-DL-fenilalanina (MePhe), um inibidor da PAH, nas mesmas estruturas de ratos Wistar de 22 dias de idade não tratados. Nossos resultados mostraram uma redução significativa na atividade da CK nas estruturas cerebrais estudadas de ratos sujeitos a HPA. Também verificamos que Phe e MePhe inibiram in vitro a atividade da CK nas mesmas estruturas. O estudo da interação cinética entre Phe e MePhe, sugere a existência de um único sítio de ligação na CK para os dois compostos. Considerando a importância da CK para a manutenção do metabolismo energético cerebral, nossos resultados sugerem que a alteração da homeostasia energética pode contribuir para a neurotoxicidade da Phe na PKU.

Convenção sobre os direitos das pessoas com deficiência : Decreto nº 6.949, de 25 de agosto de 2009, Decreto Legislativo nº 186, de 2008 e o texto da Convenção sobre os direitos das Pessoas com deficiência e de seu Protocolo Facultativo, assinados em Nova York, em 30 de março de 2007

Aprova o texto da Convenção sobre os Direitos das Pessoas com Deficiência e de seu Protocolo Facultativo, assinados em Nova York, em 30 de março de 2007.

A deficiência auditiva sob a legislação federal brasileira

Consultoria Legislativa - Área XVI - Saúde Pública e Sanitarismo.

Dados sobre deficiência no Brasil

Consultoria Legislativa - Área XVI - Saúde Pública, Sanitarismo.

Legislação referente às pessoas com deficiência : um estudo comparativo saúde

Análise comparativa da legislação sobre pessoas com deficiência física na área de saúde no Brasil, Argentina, Chile, Paraguai, Uruguai, Espanha, França, Espanha, Portugal e Reino Unido.

Análise sobre a reserva de cargos em empresas privadas para pessoas com deficiência

Consultoria Legislativa - Área XXI - Previdência e Direito Previdenciário.

Estudo comparativo entre o texto da Convenção dos Direitos das Pessoas com Deficiência e o Projeto de Lei de Estatuto da Pessoa com Deficiência

Consultoria Legislativa - Área XXI - Previdência e Direito Previdenciário.

Epilepsia: deficiência?

Consultoria Legislativa - Área XVI - Saúde Pública e Sanitarismo.

Convenção sobre os direitos das pessoas com deficiência [gravação de som]

Apresenta o áudio da Convenção sobre os Direitos das Pessoas com Deficiência e seu Protocolo Facultativo, assinados em Nova York, em 30 de março de 2007.

Portador de deficiência visual [gravação de som] : guia legal

Síntetiza a legislação federal referente ou aplicável à pessoa portadora de deficiência visual, comentando as disposições civis e penais pertinentes. Seu objetivo é facilitar ao portador de deficiência visual o conhecimento dos seu direitos, requisito primeiro para assegurar-lhe o exercício pleno da cidadania. Apresenta dados sobre os portadores de deficiência visual no Brasil e no mundo, trata da legislação brasileira já disponível em braile e traz a listagem dos órgãos federais de apoio ao portador de deficiência visual.

A luta por reconhecimento das pessoas com deficiência : aspectos teóricos, históricos e legislativos

Aborda o processo de reconhecimento das pessoas com deficiência, na perspectiva da teoria do reconhecimento de Axel Honneth, por meio da análise dos aspectos históricos, teóricos e legislativos relacionados ao tema deficiência. Desse modo, apresenta-se a trajetória das pessoas com deficiência no mundo e no Brasil, com o intuito de identificar as respostas sociais em relação à deficiência nos períodos históricos considerados. Em seguida, averigua-se de que forma preconceito, discriminação, estigma, estereótipo, atitudes que estão no cerne das experiências de desrespeito descritas por Honneth, contribuem para a formação da identidade das pessoas com deficiência e suas consequências no processo de inserção social. Considerando-se a opressão social vivenciada pelo grupo a partir das experiências de nãoreconhecimento, são estudados os movimentos sociais das pessoas com deficiência que alcançaram maior visibilidade e representatividade, quais sejam, Estados Unidos e Reino Unido. Haja vista sua importância estratégica na mudança de paradigmas sociais relativos à questão, aplica-se o modelo teórico honnethiano para verificar em que medida contribuíram para o avanço do reconhecimento das pessoas com deficiência. Por fim, examina-se uma amostra da produção legislativa brasileira - projetos de lei e uma seleção da legislação já aprovada -, para verificar a percepção parlamentar no tocante aos novos paradigmas relativos à pessoa com deficiência, analisando-se os achados à luz da teoria do reconhecimento de Honneth.

Os 22 anos da Lei de Cotas e 2013 como o ano ibero-americano da pessoa com deficiência no mercado de trabalho

Seminário realizado pela Comissão de Desenvolvimento Econômico, Indústria e Comércio para discutir os avanços e conquistas alcançadas pela política de caráter afirmativo.

Pessoas com deficiência nos censos populacionais e educação inclusiva

Apresenta dados e informações de caráter geral sobre a população com deficiência no país, constantes dos Censos populacionais do IBGE de 2000 e 2010 e focaliza os esforços de inclusão educacional deste segmento. Aventa também algumas hipóteses explicativas do ainda incipiente atendimento das crianças e jovens com deficiência, em vista das metas preconizadas nos Planos Nacionais de Educação.