Estudos citogenéticos de mutações na transformação de neoplasias benignas em malignas do sistema musculoesquelético

O câncer tem sido alvo de incessantes pesquisas sobre sua etiologia, desenvolvimento, progresso e tratamentos. Sua importância no campo científico se dá pela sua alta taxa de mortalidade e morbidade. O fato de que seja uma doença genética, que pode ter interferência ambiental e dietética, está cada vez mais elucidado, porém ainda existem muitos mecanismos a serem desvendados. As neoplasias ósseas, benignas ou malignas, e processos inflamatórios ósseos acometem desde crianças até adultos e idosos, podendo causar danos físicos, incapacidade motora e até a morte. Portanto, presumir o potencial de transformação maligna das lesões benignas, agressividade tumoral, capacidade de invasão tecidual, probabilidade de recidiva, propensão ao desenvolvimento de metástases e resposta ao tratamento, é um valioso expediente na escolha da proposta terapêutica. Estudos genéticos e citogenéticos têm ajudado a aumentar o entendimento sobre a carcinogênese, progressão tumoral, prognósticos e diagnósticos. Portanto, este estudo teve como objetivo detectar mutações e marcadores cromossômicos consistentes e recorrentes na transformação de tumores benignos em malignos no sistema musculoesquelético, através de análises com citogenética clássica, e relacionar estes achados com o prognóstico e diagnóstico dos pacientes. Dentre os casos coletados e analisados citogeneticamente, foram selecionados três casos de lesões ósseas benignas e três lesões ósseas malignas tidas como a progressão tumoral dos respectivos casos benignos, para discussão e relato de caso. Os achados citogenéticos relataram consistentes alterações numéricas e estruturais clonais em regiões cromossômicas com genes importantes envolvidos na progressão tumoral. Pode-se citar a perda da região contendo o gene TP53, supressor tumoral, tanto em lesões benignas como em maligna, como um dos achados mais relevantes neste estudo. Dessa forma, os resultados ...

Influência da restrição proteica gestacional e lactacional sobre a morfogênese da próstata de ratos

Nos últimos anos vem aumentando o reconhecimento mundial sobre a relevância da nutrição como pilar básico para o desenvolvimento econômico e social. Milhares de crianças têm seu crescimento retardado pela má nutrição, no entanto poucos trabalhos relacionam a desnutrição proteica materna e o desenvolvimento do sistema reprodutor masculino. Dessa forma, o presente trabalho tem por objetivo investigar os possíveis efeitos da restrição proteica gestacional e durante a lactação sobre a morfogênese do complexo prostático, tendo em vista que a etiologia das doenças prostáticas relaciona-se com fatores epigenéticos, e dentre eles, fatores toxicológicos e nutricionais. Após o acasalamento e diagnóstico da prenhês, dois grupos de mães foram constituídos: Normoproteico (NP, 17% proteína, n=7) e Hipoproteico (LP, 6% proteína, n=7). No segundo dia pós-nascimento (DPN2), as ninhadas foram inspecionadas e reduzidas para no máximo oito animais (preferencialmente machos), a distância anogenital foi mensurada e, 2 machos por ninhada foram mortos por decapitação para coleta do broto prostático no dia do nascimento. Após o nascimento dos filhotes, um grupo de mães do grupo hipoproteico continuou recebendo a ração hipoproteica (n=3), enquanto as demais passaram a receber a ração normoproteica (n=3). No dia 22, dia do desmame, 2 machos de cada ninhada foram pesados, mortos por decapitação e o complexo prostático foi coletado para as análises morfológicas e imunoistoquímicas. Foram investigados a morfologia geral e o padrão de distribuição dos elementos celulares e da matriz extracelular por métodos citoquímicos e morfométricos, e a imunorreatividade para os seguintes marcadores: receptor de andrógeno (AR), Ki67, α-actina, EGF-R e P63. Os índices de proliferação e morte celular (TUNEL) foram calculados. A prole LP apresentou uma redução significativa do peso corporal e da distância anogenital no DPN2. ...

Modelos de tratamento para adenocarcinomas de próstata tratados por radioterapia conformacional 3D

Radiotherapy is a branch of medical physics related to the treatment of malignant neoplasm, being an important instrument in the fight against cancer, when combined with the effort of a multidisciplinary team, composed of, physicians, physicists, nurses and technicians. Every year more than 3.5 million new cases of cancer are recorded in the world, being the prostate cancer responsible for approximately 25% of this amount (INCA and IARC, 2008). In this type of cancer, radiotherapy is a method indicated for treatement. The technological advance in this area over years has allowed a greater accuracy in the tumor location, more conformation of the radiation beam around the tumor, reducing the dose in healthy tissues and a consequent dose increase on treatment (Bedford et al., 1999). A radiotherapy planning, in which the physicist develops an important role, is composed of several steps, including choosing the best configuration of treatment beams. This choice has a close relationship with success of therapy and is critical to achieve the best distribution of dose inside the tumor and expose the least as possible the healthy tissue to radiation. In this work, two options for setting up camps in the first phase in a treatment of prostate cancer were simulated in computer planning: 4 fields orthogonal or “Box” with gantry angles in 00, 1800, 2700 e 90° and 4 fields angled or “X” (1350, 450, 3150 e 2250). The percentage of the rectal volume exposed to 40, 50, 60, 72 and 76 Gy should be limited to 60, 50, 25, 15 and 5% respectively (Greco et al., 2003). The femoral toxicity have limited dose by 70% of the total dose prescribed in a prostate treatment (Bedford et al., 1999). The planning of 27 patients with prostate adenocarcinoma submitted to 3D conformal radiotherapy were accompanied. As a result, it was assessed that the best TCP (tumor control probability)... (Complete abstract click electronic access below)

Estudo citogenético em neoplasias e lesões proliferativas ósseas

A busca pela identificação de fatores que possam apontar o diagnóstico, a resposta terapêutica e sobrevida dos pacientes portadores de neoplasias ósseas tem sido incessante. Poderá ser de grande valia na escolha da proposta terapêutica presumir a agressividade tumoral, capacidade de invasão tecidual, propensão ao desenvolvimento de metástases e resposta ao tratamento. As neoplasias ósseas constituem um grupo heterogêneo de tumores, considerando-se os sítios anatômicos e a etiologia. Existe uma grande dificuldade para se estabelecer o prognóstico nestas patologias. Estudos citogenéticos possibilitam um melhor conhecimento antecipado dessas doenças. Embora fatores ambientais e dietéticos contribuam para a etiologia do câncer, as neoplasias se originam de um processo de múltiplos passos envolvendo alterações de genes e seleção clonal da progênie variante. Estas mutações ocorrem em classes de genes reguladores da proliferação celular como os oncogenes, genes supressores de tumor, fatores de crescimento, vias de sinalização e genes de reparo de DNA. Este projeto tem por objetivo detectar e descrever alterações cromossômicas consistentes e recorrentes através da utilização da citogenética clássica e o seu envolvimento no prognóstico em neoplasias ósseas, de pacientes do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP. Os conhecimentos sobre a biologia molecular melhoram o entendimento sobre os múltiplos aspectos da carcinogênese. Entretanto, embora, as perspectivas permaneçam, não houve até agora benefícios significativos em termos de prevenção, diagnóstico tratamento e seguimento dos pacientes com lesões ósseas. Este projeto visa estudos na tentativa de contribuir para um melhor entendimento e, por conseqüência, gerar dados para posteriores empregos em terapias mais eficazes para melhorar as taxas de sobrevida e beneficiar maior número de pacientes com neoplasias ósseas

Apoptose no carcinoma de próstata

Pós-graduação em Patologia - FMB

Positividade do imunomarcador FOXP3 em células T reguladoras em lesões de micose fungoide em fases clínicas iniciais e em dermatoses inflamatórias como fator auxiliar para o diagnóstico diferencial

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Tumores de cabeça e pescoço: epidemiologia, fatores de risco, diagnóstico e tratamento

Neoplasias of the head and neck correspond to the fifth most common cancer in the world, with high mortality and morbidity. The aim of this study was to show, through a literature review, a little about the epidemiology, risk factors, diagnosis and therapy of the most common malignant tumors of each anatomical region of the head and neck. The research of the articles was made in MEDLINE data base, with a total of 52 articles used. In this review, we analyze the main aspects related to the tumors of oral cavity, pharynx, larynx and salivary glands. Almost all cancers of the head and neck affecting the mucosa of the upper aerodigestive tract are derived from squamous cells. Therefore, the risk factors between the various types of tumors are similar, with alcohol and tobacco being the main ones. To be composed of several distinct structures, the head and neck tumors deserve a diagnostic and therapeutic approach individualized for each anatomical region. Controllingthe risk factors and doing the right approach, it is expected that the incidence of cancers of the head and neck decreases, thereby reducing mortality from malignant neoplasms worldwide

Características tomográficas de neoplasias encefálicas primárias em cães

Computed tomography (CT) can be considered an important test to identify the presence of primary brain neoplasias in dogs. CT results can help define the type of brain tumor when associated with clinical findings. It allows the identification of lesions and their features, such as size, location, compression and invasion of adjacent tissue. One must analyze the density, mass effect, peritumoral edema, calcification, and image enhancement after intravenous injection of contrast medium. Gliomas, meningiomas and tumors of the choroid plexus and pituitary are the most common primary brain neoplasms diagnosed by CT in dogs. The aim of this paper is to review the literature related to primary brain tumors and report their most important tomographic features, in order to help clinicians achieve a presumptive diagnosis of tumor type.

Dermatomiosite recém-diagnosticada em idosos como preditiva de malignidade

OBJETIVO: Os sintomas da dermatomiosite (DM) podem ser um indício da existência de um câncer oculto. Melhorar a detecção precoce é essencial, porém não há estudos avaliando em curto prazo os fatores preditivos para a doença. MÉTODO: Estudo retrospectivo, monocêntrico, incluindo pacientes com DM definida (pelo menos quatro dos cinco critérios de Bohan e Peter, 1975), no período entre 1991 e 2011. A presença de malignidade foi limitada a um período de até 12 meses após o diagnóstico da doença. RESULTADOS: Houve 12 casos de neoplasias em 139 pacientes (pele, trato gastrintestinal, próstata, tireoide, mama, pulmão e trato geniturinário). Os pacientes com neoplasia tiveram maior média de idade que os controles (56,8 ± 15,7 vs. 40,3 ± 13,1 anos, respectivamente, P = 0,004; odds ratio 1,09; intervalo de confiança de 95%: 1,04-1,14). Não foram observadas diferenças estatísticas em relação a gênero, etnia, frequência de sintomas constitucionais, envolvimento de órgãos e sistemas e/ou alterações laboratoriais. CONCLUSÃO: Na DM recém-diagnosticada, a idade tardia ao diagnóstico foi um fator preditivo de malignidade.

Neoplasias urinarias y transplante

Se presentan 3 casos de pacientes transplantados en nuestra Institución, dos cardíacos y uno renal que desarrollaron posteriormente tumores urológicos en próstata, riñón y testículo. Se analizan el mecanismo de producción y consideraciones sobre los mismos.

Estudio de alteraciones epigenéticas en genes relacionados con el desarrollo del cáncer de mama humano

A nivel mundial, el cáncer mamario representa el 23% de las enfermedades oncológicas que afectan a las mujeres. En el año 2008 fue responsable de 458.400 muertes. Las probabilidades de curar a una paciente dependen del avance de la enfermedad en el momento del diagnóstico. La estimación del pronóstico y predicción del tratamiento de las pacientes es fundamental para el manejo clínico de la enfermedad. La metástasis en ganglios linfáticos, el tamaño y el grado tumoral son los factores pronóstico más importantes, mientras que la expresión de los receptores de estrógeno, progesterona y del factor de crecimiento epidérmico 2 son marcadores para la predicción de la respuesta a distintos tratamientos. Las células tumorales presentan un genoma y un epigenoma distinto a las células normales. La alteración epigenética mejor entendida y más estudiada es la metilación aberrante de genes reguladores del ciclo celular. Esta tesis doctoral tiene como objetivo identificar las alteraciones epigenéticas relacionadas con el cáncer de mama humano. Para ello el trabajo ha sido dividido en tres bloques. El primero, centrado en el estudio de las alteraciones epigenéticas de la carcinogénesis mamaria. El segundo, enfocado en establecer relaciones entre las alteraciones epigenéticas y los aspectos clínicos de la enfermedad. El tercero, enfocado en la detección no invasiva de procesos oncológicos en las pacientes. Esta tesis muestra los resultados del análisis de la metilación aberrante de 49 regiones del genoma involucradas en el desarrollo de enfermedades oncológicas. El estudio ha permitido determinar el perfil de metilación tumoral de 92 tumores mamarios invasores, 17 melanomas, 8 hepatoblastomas y 6 tumores de próstata. Las alteraciones en la metilación de estos genes es específica para cada paciente y la información epigenética permite diferenciar el proceso tumoral mamario del resto de los tumores. La cantidad y el tipo de genes afectados correlacionan con factores de mal pronóstico y factores que predicen respuesta a tratamientos. Las células que escapan a los ganglios mantienen la metilación aberrante del tumor primario, rasgo que ha servido para detectar ADN tumoral circulando en la sangre de las pacientes con la enfermedad. Los resultados aportan a un mejor entendimiento del proceso tumoral mamario y al futuro diseño de estudios para la detección temprana y no invasiva de la enfermedad.

Expressão dos genes da via mTORC1 e seu envolvimento nas Neoplasias Mieloproliferativas

As Neoplasias Mieloproliferativas (NMPs) se caracterizam por apresentarem acúmulo de eritrócitos, leucócitos e plaquetas morfologicamente normais e seus precursores. Nos últimos anos vários estudos buscaram conhecer os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na fisiopatologia e evolução dessas desordens, com o intuito de encontrar marcadores de diagnóstico, prognóstico e terapias eficazes. A mutação pontual no gene que codifica a enzima Janus Kinase 2 (JAK2 V617F), presente em aproximadamente 90% dos pacientes com PV e em 50% dos pacientes com TE e MF, foi o principal achado genético anormal associado a essas doenças. Essa mutação resulta na ativação constitutiva da enzima JAK2 e na desregulação da proliferação celular e resistência à apoptose. Nosso grupo de pesquisa descreveu em PV, TE e MF a expressão alterada de genes reguladores da apoptose e dados da literatura indicam que a desregulação do ciclo celular contribui para a fisiopatologia das NMPs. Nesse projeto o intuito foi investigar a associação da via de sinalização m-TOR com as alterações do ciclo celular e via JAK/STAT nas NMPs. A via de sinalização m-TOR participa dos processos celulares de sobrevivência e proliferação. A estratégia experimental foi avaliar a expressão de genes e proteínas, reguladores da via m-TOR, em leucócitos de pacientes com NPMC e linhagens celulares JAK2+ tratadas com inibidores de JAK2 e AKT. Para determinar a relação da via m-TOR nas NMPs foi escolhido o gene eIF4E, alterado nessas doenças, para observar sua modulação diante da inibição farmacológica nas linhagens celulares JAK2 positivas. Os resultados desse estudo contribuem para a descrição de novos alvos terapêuticos dependentes e indepentendes da atividade quinase JAK2 e para o melhor conhecimento da participação da via de sinalização m-TOR na fisiopatologia das NMPs.

Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica versus ultrassom endoscópico no diagnóstico histológico da estenose biliar maligna: revisão sistemática e metanálise

Introdução: O diagnóstico histológico das estenoses biliares é fundamental na definição da terapêutica a ser empregada, devido à heterogeneidade dos resultados dos estudos comparando o uso do escovado citológico e da biópsia transpapilar na colangiopancreatografia retrógada endoscópica (CPRE) com a punção aspirativa ecoguiada com agulha fina (ECO-PAAF) no diagnóstico histológico da estenose biliar maligna, e o fato de não existirem revisões sistemáticas e metanálises comparando esses métodos, este estudo propõe comparar esses dois métodos no diagnóstico histológico da estenose biliar maligna, através de revisão sistemática e metanálise da literatura. Métodos: Utilizando as bases de dados eletrônicas Medline, Embase, Cochrane, LILACS, CINAHL, e Scopus foram pesquisados estudos datados anteriormente a novembro de 2014. De um total de 1009 estudos publicados, foram selecionados três estudos prospectivos comparando ECO-PAAF e CPRE no diagnóstico histológico da estenose biliar maligna e cinco estudos transversais comparando ECO-PAAF com o mesmo padrão-ouro dos outros três estudos comparativos. Todos os pacientes foram submetidos ao mesmo padrão-ouro. Foram calculadas as variáveis do estudo (prevalência, sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos e acurácia) e realizada a metanálise utilizando os softwares Rev Man 5 e Meta-DiSc 1.4. Resultados: Um total de 294 pacientes foi incluído na análise. A probabilidade pré-teste para estenose biliar maligna foi de 76,66%. As sensibilidades médias da CPRE e da ECO-PAAF para o diagnóstico histológico da estenose biliar maligna foram de 49% e 76,5%, respectivamente; especificidades foram de 96,33% e 100%, respectivamente. As probabilidades pós-teste também foram determinadas: valores preditivos positivos de 98,33% e 100%, respectivamente, e valores preditivos negativos de 34% e 58,87%. As acurácias foram 60,66% e 82,25%, respectivamente. Conclusão: A ECO-PAAF é superior a CPRE com escovado citológico e/ou biópsia transpapilar no diagnóstico histológico da estenose biliar maligna. No entanto, um teste de ECO-PAAF ou CPRE com amostra histológica negativa não pode excluir a estenose biliar maligna, pois ambos os testes apresentam baixo valor preditivo negativo

Tumores indutores de osteomalácia: diagnóstico, caracterização tumoral e avaliação evolutiva em longo prazo de nove pacientes

INTRODUÇÃO: Tumores indutores de osteomalácia (TIOs) são raros, geralmente apresentam origem mesenquimal, têm produção excessiva de fosfatoninas sendo a mais comum o FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) que, em níveis elevados, provoca osteomalácia hipofosfatêmica. A cura dos TIOs envolve a remoção completa do tumor, o que torna essencial sua localização. OBJETIVOS: (1) caracterizar nove pacientes com TIO ao diagnóstico e avaliá-los evolutivamente em longo prazo; (2) avaliar a eficácia da cintilografia com Octreotida (Octreoscan®) e a da cintilografia de corpo inteiro com Mibi (MIBI) na detecção dos TIOs. MÉTODOS: O acompanhamento dos pacientes consistiu na avaliação clínica, na avaliação laboratorial com ênfase no metabolismo ósseo e na realização de exames de imagem para caracterização das deformidades esqueléticas. Para a localização dos TIOs, os pacientes foram submetidos a exames de Octreoscan®, MIBI, ressonância magnética (RM) e tomografia computadorizada (TC). RESULTADOS: O período de observação dos pacientes variou de dois a 25 anos. Ao diagnóstico, todos exibiam fraqueza muscular, dores ósseas e fraturas de fragilidade. Em relação à avaliação laboratorial, apresentavam: hipofosfatemia com taxa de reabsorção tubular de fosfato reduzida, fosfatase alcalina aumentada e níveis elevados de FGF23. O Octreoscan® permitiu a identificação dos TIOs nos nove pacientes e o MIBI possibilitou a localização dos TIOs em seis pacientes, sendo que ambos os exames foram concordantes entre si e com os exames topográficos (RM ou TC). Os achados histopatológicos das lesões dos nove pacientes confirmaram tratar-se de oito tumores mesenquimais fosfatúricos (PMTs) benignos e um PMT maligno. Após a primeira intervenção cirúrgica para a remoção dos TIOs, quatro pacientes encontram-se em remissão da doença e cinco evoluíram com persistência tumoral. Dos cinco, quatro foram reoperados e um aguarda nova cirurgia. Dos que foram reoperados, um paciente se mantém em remissão da doença, um foi a óbito por complicações clínicas, uma teve doença metastática e o último apresentou recidiva tumoral três anos após a segunda cirurgia. Deformidades ósseas graves foram observadas nos pacientes cujo diagnóstico e/ou tratamento clínico foram tardios. O tratamento da osteomalácia foi iniciado com fosfato e perdurou até a ressecção tumoral, tendo sido reintroduzido nos casos de persistência/recidiva tumoral. Quatro pacientes que fizerem uso regular desse medicamento por mais de seis anos evoluíram com hiperparatireoidismo terciário (HPT). CONCLUSÕES: O estudo revelou que tanto o Octreoscan® como o MIBI foram capazes de localizar os TIOs. Por isso, incentivamos a realização do MIBI nos locais onde o Octreoscan® não for disponível. Uma equipe experiente é indispensável para o sucesso cirúrgico visto que os tumores, embora benignos, costumam ser infiltrativos. Recomendamos o seguimento por tempo indeterminado em função do risco de recidiva tumoral. Assim como o FGF23, consideramos o fósforo um excelente marcador de remissão, persistência e recidiva dos TIOs. O diagnóstico e o tratamento precoce são fundamentais para a melhora dos sintomas podendo minimizar as deformidades esqueléticas e as sequelas ósseas. O uso prolongado do fosfato no tratamento da osteomalácia hipofosfatêmica foi associado ao desenvolvimento do HPT

Avaliação da composição corporal e do estado nutricional em doentes com neoplasias gastrointestinais : bioimpedância elétrica e tomografia axial computorizada, que correlação?

Tese de mestrado, Nutrição Clínica, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2015