Étude de l'Endothelin-converting enzyme-like 1 (ECEL1), un nouveau membre de la famille de l'endopeptidase neutre-24.11 (EPN)

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Régulation épigénétique de la défense antioxydante et de l'Angiopoietin-like 2 dans le contexte du vieillissement et des maladies cardiovasculaires

Suite à l’exposition à des facteurs de risque incluant la malnutrition, la dyslipidémie, la sédentarité et les désordres métaboliques, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont caractérisées par un état pro-oxydant et pro-inflammatoire, et une dérégulation de l’expression de divers facteurs responsables de l’homéostasie de l’environnement rédox et inflammatoire. L’implication d’enzymes antioxydantes telles que les superoxyde dismutases (SOD) et les glutathion peroxydases (Gpx), ainsi que la contribution de médiateurs pro-inflammatoires tels que l’angiopoietin-like 2 (Angptl2) ont été rapportées dans le cadre des MCV. Toutefois, les mécanismes moléculaires sensibles aux facteurs de risque et menant au développement des MCV sont peu connus. L’épigénétique est un mécanisme de régulation de l’expression génique sensible aux stimuli extracellulaires et pourrait donc contribuer au développement des MCV. La méthylation de l’ADN est un des mécanismes épigénétiques pouvant varier tant de manière gène-spécifique qu’à l’échelle génomique, et la conséquence de tels changements sur l’expression des gènes ciblés dépend du site de méthylation. Puisqu’il a été démontré que des variations au niveau de la méthylation de l’ADN peuvent être associées à divers contextes pathologiques incluant les MCV, le but de nos travaux était d’étudier le lien entre la méthylation de gènes antioxydants et pro-inflammatoires avec leurs répercussions fonctionnelles biologiques en présence de facteurs de risques associés aux MCV, tels que le vieillissement, la dyslipidémie et la sédentarité. Dans la première étude, nous avons observé que dans l’artère fémorale de souris vieillissantes, la méthylation au niveau du promoteur du gène Sod2, codant pour l’enzyme antioxydante superoxyde dismutase de type 2 (SOD2 ou MnSOD), diminue avec l’âge. Ceci serait associé à l’induction de l’expression de MnSOD, renforçant ainsi la défense antioxydante endogène. Le vieillissement étant associé à une accumulation de la production de radicaux libres, nous avons étudié la vasodilatation dépendante de l’endothélium qui est sensible au stress oxydant. Nous avons observé que la capacité vasodilatatrice globale a été maintenue chez les souris âgées, aux dépens d’une diminution des facteurs hyperpolarisants dérivés de l’endothélium (EDHF) et d’une contribution accentuée de la voie du monoxyde d’azote (NO). Nous avons ensuite utilisé deux approches visant à réduire les niveaux de stress oxydant in vivo, soit la supplémentation avec un antioxydant, la catéchine, et l’exposition chronique à de l’exercice physique volontaire. Ces interventions ont permis de prévenir à la fois les changements au niveau de la fonction endothéliale et de l’hypométhylation de Sod2. Cette première étude démontre donc la sensibilité de la méthylation de l’ADN à l’environnement rédox. Dans la deuxième étude, nous avons démontré une régulation de l’expression de l’enzyme antioxydante glutathion peroxydase 1 (Gpx1) en lien avec la méthylation de son gène codant, Gpx1, dans un contexte de dyslipidémie sévère. Nos résultats démontrent que dans le muscle squelettique de souris transgéniques sévèrement dyslipidémiques (LDLr-/-; hApoB+/+), Gpx1 est hyperméthylé, ce qui diminue l’expression de Gpx1 et affaiblit la défense antioxydante endogène. Chez ces souris, l’exercice physique chronique a permis d’augmenter l’expression de Gpx1 en lien avec une hypométhylation transitoire de son gène. Cette étude démontre que le stress oxydant associé à la dyslipidémie sévère altère les mécanismes de défense antioxydante, en partie via un mécanisme épigénétique. De plus, on observe également que l’exercice physique permet de renverser ces effets et peut induire des changements épigénétiques, mais de manière transitoire. La troisième étude avait pour but d’étudier la régulation de l’Angptl2, une protéine circulante pro-inflammatoire, dans le contexte des MCV. Nous avons observé que chez des patients coronariens, la concentration circulante d’Angptl2 est significativement plus élevée que chez des sujets sains et ce, en lien avec une hypométhylation de son gène, ANGPTL2, mesurée dans les leucocytes circulants. Nous sommes les premiers à démontrer qu’en réponse à l’environnement pro-inflammatoire associé à une MCV, l’expression de l’Angptl2 est stimulée par un mécanisme épigénétique. Nos études ont permis d’identifier des nouvelles régions régulatrices différentiellement méthylées situées dans les gènes impliqués dans la défense antioxydante, soit Sod2 en lien avec le vieillissement et Gpx1 en lien avec la dyslipidémie et l’exercice. Nous avons également démontré un mécanisme de régulation de l’Angptl2 dépendant de la méthylation d’ANGPTL2 et ce, pour la première fois dans un contexte de MCV. Ces observations illustrent la nature dynamique de la régulation épigénétique par la méthylation de l’ADN en réponse aux stimuli environnementaux. Nos études contribuent ainsi à la compréhension et l’identification de mécanismes moléculaires impliqués dans le développement du phénotype pathologique suite à l’exposition aux facteurs de risque, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.

Regulation of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) : relevance to diabetic vasculopathy

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le glucagon-like peptide-I : un facteur de croissance et une hormone anti-apoptotique pour la cellule pancréatique[bêta] : étude de la transduction du signal

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude des mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de l'activité transriptionnelle d'IRF-3, de son activation à sa dégradation

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Alaric : un barbare à l'habitus romain au tournant du 5e siècle

Cette thèse a comme objectif de démontrer combien Alaric et ses Goths étaient Romains dans pratiquement toutes les catégories connues sur leur compte. Pour ce faire, l’auteur a puisé dans les sciences sociales et a emprunté le champ conceptuel de l’éminent sociologue Pierre Bourdieu. À l’aide du concept d’habitus, entre autres choses, l’auteur a tenté de faire valoir à quel point les actions d’Alaric s’apparentaient à celles des généraux romains de son époque. Naturellement, il a fallu étaler le raisonnement au long de plusieurs chapitres et sur de nombreux niveaux. C’est-à-dire qu’il a fallu d’abord définir les concepts populaires en ce moment pour « faire » l’histoire des barbares durant l’Antiquité tardive. Pensons ici à des termes tels que l’ethnicité et l’ethnogenèse. L’auteur s’est distancé de ces concepts qu’il croyait mal adaptés à la réalité des Goths et d’Alaric. C’est qu’il fallait comprendre ces hommes dans une structure romaine, au lieu de leur octroyer une histoire et des traditions barbares. Il a ensuite fallu montrer que la thèse explorait des avenues restées peu empruntées jusqu’à aujourd’hui. Il a été question de remonter jusqu’à Gibbon pour ensuite promouvoir le fait que quelques érudits avaient autrefois effleuré la question d’Alaric comme étant un homme beaucoup moins barbare que ce que la tradition véhiculait à son sujet, tel que Fustel de Coulanges, Amédée Thierry ou encore Marcel Brion. Il s’agissait donc de valider l’angle de recherche en prenant appui d’abord sur ces anciens luminaires de la discipline. Vint ensuite l’apport majeur de cette thèse, c’est-à-dire essentiellement les sections B, C et D. La section B a analysé la logistique durant la carrière d’Alaric. Cette section a permis avant tout de démontrer clairement qu’on n’a pas affaire à une troupe de brigands révoltés; le voyage de 401-402 en Italie prouve à lui seul ce fait. L’analyse approfondie de l’itinéraire d’Alaric durant ses nombreux voyages a démontré que cette armée n’aurait pas pu effectuer tous ces déplacements sans l’appui de la cour orientale. En l’occurrence, Alaric et son armée étaient véritablement des soldats romains à ce moment précis, et non pas simplement les fédérés barbares de la tradition. La section C s’est concentrée sur les Goths d’Alaric, où on peut trouver deux chapitres qui analysent deux sujets distincts : origine/migration et comparaison. C’est dans cette section que l’auteur tente de valider l’hypothèse que les Goths d’Alaric n’étaient pas vraiment Goths, d’abord, et qu’ils étaient plutôt Romains, ensuite. Le chapitre sur la migration n’a comme but que de faire tomber les nombreuses présomptions sur la tradition gothe que des érudits comme Wolfram et Heather s’efforcent de défendre encore aujourd’hui. L’auteur argumente pour voir les Goths d’Alaric comme un groupe formé à partir d’éléments romains; qu’ils eurent été d’une origine barbare quelconque dans les faits n’a aucun impact sur le résultat final : ces hommes avaient vécu dans l’Empire durant toute leur vie (Alaric inclus) et leurs habitus ne pouvaient pas être autre chose que romain. Le dernier chapitre de la section C a aussi démontré que le groupe d’Alaric était d’abord profondément différent des Goths de 376-382, puis d’autres groupes que l’on dit barbares au tournant du 5e siècle, comme l’étaient les Vandales et les Alamans par exemple. Ensemble, ces trois chapitres couvrent la totalité de ce que l’on connait du groupe d’Alaric et en offre une nouvelle interprétation à la lumière des dernières tendances sociologiques. La section D analyse quant à elle en profondeur Alaric et sa place dans l’Empire romain. L’auteur a avant tout lancé l’idée, en s’appuyant sur les sources, qu’Alaric n’était pas un Goth ni un roi. Il a ensuite analysé le rôle d’Alaric dans la structure du pouvoir de l’Empire et en est venu à la conclusion qu’il était l’un des plus importants personnages de l’Empire d’Orient entre 397 et 408, tout en étant soumis irrémédiablement à cette structure. Sa carrière militaire était des plus normale et s’inscrivait dans l’habitus militaire romain de l’époque. Il a d’ailleurs montré que, par ses actions, Alaric était tout aussi Romain qu’un Stilicon. À dire le vrai, mis à part Claudien, rien ne pourrait nous indiquer qu’Alaric était un barbare et qu’il essayait d’anéantir l’Empire. La mauvaise image d’Alaric n’est en effet redevable qu’à Claudien : aucun auteur contemporain n’en a dressé un portrait aussi sombre. En découle que les auteurs subséquents qui firent d’Alaric le roi des Goths et le ravageur de la Grèce avaient sans doute été fortement influencés eux aussi par les textes de Claudien.

La déconstruction de l'onto-théologie par Jacques Derrida : détour littéraire et mise en relief de la matrice langagière comme "différance"

Le mouvement derridien de la différance marque la rupture avec l'affirmation de la métaphysique de la présence, avec l'autorité du signifié transcendantal. Dans cet univers mouvant de signifiants qui se renvoient perpétuellement les uns aux autres, la logique d'univocité se disloque. La "présence" n'est que fantomatique, s'esquissant au sein d'une chaîne ininterrompue de signifiants et se laissant toujours creuser par la marque d'un irréductible manque. Face au logocentrisme, corollaire de l'affirmation de la présence, l'écriture se veut siège et articulation de la trace, d'une origine qui ne peut être que raturée, véhicule d'une irrémédiable fêlure. La volet littéraire de la déconstruction a pour but de mettre en évidence le fonctionnement de l'"indécidabilité" du discours, soit une certaine ambivalence dans la signification qui caractérise tout texte. L'objectif principal de la présente recherche est de fournir une compréhension plus approfondie de la déconstruction en insistant sur l'ancrage langagier de tout texte. Le discours philosophique n'échappe ainsi pas au mécanisme différentiel du langage et de la dérive métaphorique. La parenté entre la perspective déconstructiviste derridienne et la conception mallarméenne du langage poétique semble frappante. La mise en oeuvre, par Mallarmé, d'une dislocation de l'espace textuel, son minutieux "creusement" du vers après renoncement à toute quête d'"Idéal", la mise en relief du leurre de l'appropriation langagière, voilà qui trouve un écho particulier dans les thèses derridiennes. La "mimésis" platonicienne se voit au travers du prisme de la "mimique" mallarméenne. La déconstruction poursuit son travail de "luxation" de l'oreille philosophique, insérant les philosophèmes dans la matrice langagière, les livrant ainsi au hasard du cheminement textuel et les confrontant à l'aporie. La philosophie n'a alors d'autre choix que d'abandonner ses prétentions transcendantales. La marche de la "différance" instaure une inexorable distance qui prive le sujet de tout rapport direct avec une origine assurée et lui ôte toute possibilité de maîtrise sur le monde. Au travers de la langue, se profile la question de l'altérité, de la relation dissymétrique qui nous lie à cet "autre", ce "tout-autre" qui nous fonde et nous constitue. L'accueil inconditionnel de cette altérité nous mènera à l'étude de la "religion", la déconstruction se tournant vers le "religieux" tout en effectuant un "retournement" habile de tout credo essentialiste.

L’influence de l’aménagement linguistique sur l'orientation des travaux de terminologie à l’Office québécois de la langue française (1961-2004)

La terminologie, telle quelle se pratique au Québec depuis une cinquantaine d'années, s'inscrit dans un projet d'aménagement linguistique qui vise à faire du français la langue d'utilisation commune sur le territoire québécois. La mise en œuvre de ce projet a été confiée à l'Office québécois de la langue française. Dans le cadre de la présente thèse, nous évaluons l'influence de l'aménagement linguistique sur l'orientation des travaux de terminologie à l'Office québécois de la langue française de 1961 à 2004. Notre objectif principal est de montrer que le projet d'aménagement linguistique a engendré une intense activité terminologique à la suite de l'adoption de diverses lois linguistiques au cours des cinquante dernières années. Plus précisément, nous analysons l'impact de ces lois sur le développement de la pratique de la terminologie. Pour ce faire, nous avons proposé six périodes qui caractérisent les travaux de terminologie de l'Office québécois de la langue française de 1961 à 2004. À l'intérieur de ces six périodes, nous analysons les mandats que les lois linguistiques ont confiés à l'Office et leurs répercussions sur l'orientation de ses travaux terminologiques. À l'instar de la problématique que nous avons esquissée au début de cette thèse, les résultats de notre recherche révèlent que la pratique de la terminologie est liée au projet de société que le Québec s'est donné pour assurer la défense du français sur son territoire. En outre, l'adoption des lois linguistiques a favorisé le développement de la pratique de la terminologie. Cette pratique a évolué en fonction des différents mandats confiés à l'Office québécois de la langue française qui a mis au point une méthodologie de travail en terminologie. C'est dans le cadre de l'aménagement linguistique que la terminologie s'est développée au Québec et qu'elle est devenue l'instrument clé de la mise en œuvre du projet d'aménagement linguistique québécois.

Rôle du facteur de transcription PITX1 dans les pathogenèses de l'ostéoporose et des maladies parodontales

L’ostéoporose est une maladie caractérisée par une faible masse osseuse et une détérioration du tissu osseux. Cette condition entraîne une plus grande fragilité osseuse et des risques de fractures. Plusieurs études ont associé l’ostéoporose à la faible densité osseuse des mandibules, à la perte d’attache parodontale, à l’augmentation de la hauteur de la crête alvéolaire et à la chute des dents. Cette étude vise à comprendre les mécanismes sous-jacents cette perte osseuse. En effet, au cours du développement des souris, PITX1 joue un rôle clé dans l'identité des membres postérieurs et dans le bon développement des mandibules et des dents. Son inactivation complète chez la souris mène à un phénotype squelettique sévère. Tandis que, son inactivation partielle provoque des symptômes apparentés à l'arthrose avec une augmentation de la masse osseuse au niveau de l’os cortical et de l’os trabéculaire. Inversement, une étude antérieure chez des jumelles monozygotiques discordantes pour l’ostéoporose, montrent une augmentation d’environ 8.6 fois du niveau d’expression du gène Pitx1 chez la jumelle ostéoporotique. Collectivement, ces données nous ont poussés à investiguer sur le rôle du facteur de transcription PITX1 dans le métabolisme osseux normal et pathologique. Dans ce contexte, des souris transgéniques Col1α1-Pitx1 sur-exprimant Pitx1 spécifiquement dans le tissu osseux sous le promoteur du collagène de type-I (fragment 2.1kpb) ont été générées et phénotypiquement caractérisées. Ces résultats ont révelé que les souris transgéniques Col1α1-Pitx1 présentaient un phénotype similaire à celui des patients ostéoporotiques accompagné d'une perte de dents et des problèmes dentaires et parodontaux. De plus, cette étude a révélé que la surexpression de Pitx1 induit une altération de l’homéostasie osseuse via l’inactivation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine canonique. Cette hypothèse a été appuyée par le fait que le traitement des souris transgéniques Col1α1-Pitx1 avec du chlorure de lithium, un activateur de la voie Wnt canonique, prévient le phénotype ostéoporotique chez ces souris. Finalement, cette étude établit un rôle crucial de PITX1 dans la régulation de la masse osseuse et une implication possible dans l’ostéoporose et les maladies parodontales via l’inactivation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine canonique.