Eficácia e segurança de uma vacina oral de rotavírus humano atenuado contra gastroenterite grave por rotavírus, durante os primeiros dois anos de vida em crianças em Belém, Pará, Brasil

Os rotavírus se constituem nos principais agentes causadores de gastroenterite grave entre crianças com idades inferiores a 5 anos, tanto nos países desenvolvidos quanto naqueles em desenvolvimento, com pico de incidência entre 6 e 24 meses de vida. Em termos globais, estima-se que pelo menos 500.000 óbitos por ano se associem a esse enteropatógeno. Um extenso ensaio clínico de fase 111, randomizado na proporção de 1 :1, controlado por placebo e duplo-cego, envolvendo 11 países da América Latina e a Finlândia se levou a efeito objetivando-se avaliar a eficácia e segurança de uma vacina atenuada, de origem humana, contra rotavírus, denominada RIX4414. Na totalidade, recrutaram-se mais de 63.000 crianças. Em Belém, Pará, tais estudos envolveram 3.218 indivíduos aos quais se administraram duas doses de vacina ou placebo, no segundo e quarto meses de idade. Desse total avaliou-se um subgrupo de 653 crianças quanto à eficácia da vacina, com acompanhamento ao longo de 1 a 2 anos, quando se registraram 37 episódios de GE grave por rotavírus, 75,6% (28/37) dos quais no grupo placebo e 24,3% (9/37) entre os vacinados, daí se inferindo eficácia da vacina de 68,8% (IC95% 32.0-87,0) nos primeiros dois anos de vida. No que se refere à intensidade desses episódios, notou-se maior eficácia contra os classificados como muito graves (escore de Ruuska & Vesikari ≥ 15), alcançando níveis de 83% (IC95% 22-96). No grupo placebo observou-se risco cumulativo, quanto ao desenvolvimento de gastroenterite grave por rotavírus, 4 vezes superior em relação ao vacinado. Quanto aos sorotipos de rotavírus G1 e não-G1, evidenciou-se proteção de 51 % (IC95% -30 - 81) e 82% (IC95% 37-95), respectivamente, denotando-se proteção tanto homotípica quanto heterotípica. De particular relevância se constituiu a proteção frente ao G9 [93% (IC95% 47-99)], dado o caráter emergente global desse sorotipo, além do seu potencial quanto a desencadear quadros diarréicos rotineiramente mais graves. A eficácia da vacina contra episódios de GE de qualquer etiologia alcançou 35,3% (IC95% 11,6-52,9), do que se depreende o expressivo impacto em potencial da vacinação contra rotavírus em termos de saúde pública. No que se refere à segurança desse imunizante, não se observaram diferenças significativas do ponto de vista estatístico, entre os grupos vacina e placebo, no que concerne à ocorrência de eventos adversos graves. Não se registrou qualquer caso de intussuscepção entre os sujeitos participantes, mercê de extensiva vigilância ativa nos hospitais de referência. Os resultados encontrados nesse estudo corroboram os já descritos em ensaios multicêntricos como um todo, em vários continentes, consolidando os indicadores quanto à eficácia e segurança da vacina RIX4414 quando administrada em duas doses a crianças saudáveis.

ABSTRACT: Rotaviruses are recognised as the leading cause of severe gastroenteritis in children aged less than five years in both developed and developing countries, with highest incidence rates between 6 and 24 months of life. On a global scale, recent estimates indicate that annually rotaviruses cause at least 500,000 deaths. A large phase III clinical trial was undertaken in 11 Latin American countries and Finland with an attenuated, human-derived vaccine strain, including recruitment of more than 63,000 children. This was a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in which more than 63,000 infants were randomly assigned to receive two oral doses of either RIX4414 or placebo at a proportion of 1:1. The main purposed of this study was to evaluate both protective efficacy and safety of RIX4414. As part of the original study, 3,218 children were enrolled in Belém, Pará, to whom two doses of either vaccine or placebo were administered at 2 and 4 months of age. A subset of infants (n = 653) was evaluated throughout 1 – 2 years in order to assess efficacy of RIX4414 vaccine. Overall, 37 gastroenteritis episodes of severe rotavirus gastroenteritis were recorded of which 75.6% (28/37) and 24% (9/37) in the placebo and vaccine recipients, respectively. The level of rotavirus vaccine protection was higher [83% (CI95% 22 – 96)] against very severe rotavirus gastroenteritis, yielding a ≥ 15 score as calculated with a 20-point Ruuska & Vesikari scale. The cumulative hazard of a first episode of severe gastroenteritis was about four-fold lower in the vaccine group throughout the 2-years’ efficacy period, as compared to the placebo group. The protection rates against severe gastroenteritis caused by G1- and- non-G1 serotypes were 51% (CI95% -30-81) and 82% (CI95% 37-95), respectively, denoting efficacies against rotavirus strains both homologous and heterologous to the vaccine strain. Of importance, the vaccine afforded significant protection [93% (CI95%47-99)] against G9 serotype which has been regarded as a globally emergent strain, besides of being related to more severe gastroenteritis. Also reflecting a vaccine efficacy, there was a significant reduction, by 35.3% (CI95% 11.6-52.9), in the rate of allcause hospitalisation for gastroenteritis, a finding of potential major public health impact. With regards to safety of RIX4414 vaccine, there were no overall statistically significant differences when the rates of serious adverse events were compared for vaccine group and placebo group. No cases of intussusception were reported during the entire follow-up period, through broad and active surveillance in paediatric clinics in the study area. Results obtained in this study confirm previous findings from worldwide several multi-centric trials that sustain both protective efficacy and safety of RIX4414 when administered in a 2-dose schema to healthy infants.