Efeito da superalimentação neonatal sobre a função adrenal e o desenvolvimento da microesteatose hepática em ratos adultos

O estado nutricional e hormonal em fases iniciais de desenvolvimento (gestação e lactação) está relacionado a alterações epigenéticas, que podem levar ao desenvolvimento de doenças. A obesidade infantil está relacionada com a ocorrência da obesidade na idade adulta, resistência à insulina e maior risco cardiometabólico. Em estudos experimentais, a superalimentação neonatal causa obesidade e aumenta o risco de doenças cardiovasculares. Estes animais apresentam obesidade visceral, hiperfagia, hiperleptinemia e hipertensão na idade adulta. Previamente, demonstramos que a hiperleptinemia neonatal causa hiperfunção da medula adrenal e microesteatose na idade adulta. No presente estudo avaliamos a função adrenal de ratos adultos obesos no modelo de superalimentação neonatal por redução do tamanho da ninhada e a sensibilidade as catecolaminas no tecido adiposo visceral (TAV) e no fígado. Ao nascimento todas as ninhadas tiveram seu número de filhotes ajustados para 10. Para induzir a superalimentação neonatal, o tamanho da ninhada foi reduzido de dez para três filhotes machos no terceiro dia de lactação até o desmame (SA), enquanto que o grupo controle permaneceu com 10 filhotes durante toda a lactação. Após o desmame, os ratos tiveram livre acesso à dieta padrão e água até 180 dias (1 animal de cada ninhada, n = 7). O TAV e as glândulas adrenais foram pesadas. As contrações hormonais séricas, o conteúdo hepático de glicogênio e triglicerídeos foram avaliados por kits comerciais. O conteúdo e a secreção de catecolaminas adrenais foram avaliados utilizando o método do trihidroxindol. O conteúdo dos hormônios eixo hipotálamo-hipófise-córtex adrenal, das enzimas da via de síntese das catecolaminas na glândula adrenal, ADRB2 no fígado e ADRB3 no TAV foram determinados por Western blotting ou imunohistoquímica. As diferenças foram consideradas significativas quando p <0,05. Aos 180 dias de vida, o grupo SA apresentou maior massa corporal (+15%), maior consumo alimentar (+15%) e maior adiposidade visceral (+79%). Os hormônios do eixo hipotálamo-hipófise-córtex-adrenal não foram alterados. O grupo SA apresentou maior expressão de tirosina hidroxilase e de DOPA descarboxilase (+31% e 90%, respectivamente); conteúdo de catecolaminas adrenais (absoluta: 35% e relativa: 40%), e secreção de catecolaminas, tanto basal quanto estimulada por cafeína (+35% e 43%, respectivamente). O conteúdo ADRB3 no TAV não foi alterado nos grupo SA, entretanto o ADRB2 no fígado apresentou-se menor (-45%). O grupo SA apresentou maior conteúdo de glicogênio e triglicerídeos no fígado (+79% e +49%, respectivamente), além de microesteatose. A superalimentação neonatal resulta em hiperativação adrenomedular e aparentemente está associada a preservação da sensibilidade às catecolaminas no VAT. Adicionalmente sugerimos que o maior conteúdo de glicogênio e triglicerídeos hepático seja devido a menor sensibilidade as catecolaminas. Tal perfil pode contribuir para a disfunção metabólica hepática e hipertensão arterial que são características deste modelo de obesidade programada.

Nutritional and hormonal status at early phases of development are related to epigenetic changes, promoting disease development. Childhood overweight is related with late obesity, insulin resistance and higher cardiometabolic risk. Rats overfed during lactation show higher visceral adiposity, hyperphagia, leptin resistance and hypertension in adulthood. Previously, we demonstrated that neonatal hyperleptinemia is associated with adrenal medullary hyperfunction and liver steatosis at adulthood. Here, we evaluated the adrenal function and liver tissue of adult obese rats that were overfed during lactation. To induce early overfeeding, the litter size was reduced from ten to three male pups at the third day of lactation until weaning (SL). Control group had ten rats per litter (NL). After weaning, rats had free access to standard diet and water until 180 days old (1 animal from each litter, n=7). Significant differences had p<0.05. The SL group presented higher adrenal catecholamine content (absolute: +35% and relative: +40%), tyrosine hydroxylase (+31%), DOPA decarboxylase (+90%) protein contents, basal and caffeine-induced catecholamine in vitro secretion (+35% and +43%, respectively). However, hormones of the hypothalamic-pituitary-adrenal cortex axis were unchanged. The β3-adrenergic receptor content in visceral adipose tissue was unchanged in SL rats, but the β2-adrenergic receptor in the liver was lower (-45%). SL group showed higher glycogen and triglycerides contents in liver (+79% and +49%, respectively), which showed microesteatosis. Although the neonatal overfeeding leads to higher adrenomedullary function, adult obese SL rats have a dysfunction in hepatic β2-adrenergic receptor, which can contribute for the hepatic dysfunction characteristic of liver obesity complications.