Da Disfunção Endotelial à Oclusão Vascular Papel do Sistema Renina - Angiotensina

There is a body of evidence that supports the important role of the renin-angiotensin system (RAS) in atherosclerotic disease and in the cardiovascular disease continuum: from endothelial dysfunction to vascular occlusion. In the earlier stages of vascular disease, the RAS promotes functional changes, of which endothelial dysfunction is the best example. The deposition of atherogenic lipoproteins in the intima, their oxidative modification and the onset and amplification of the inflammatory response strengthens the atherogenic role of the RAS. Inflammatory cells are one of the main sources of angiotensin-converting enzyme (ACE) and angiotensin II (Ang II) in the vascular wall, in a process that leads to structural changes in the artery and progression of atherosclerotic disease. Ang II promotes the migration of vascular smooth muscle cells and their phenotypic differentiation in synthesis that accelerates vascular disease. By modulating the inflammatory response and, in general, all the elements of the plaque, Ang II plays a part in its instability, in the onset of acute events and in the promotion of the local prothrombotic state that leads to infarction.

Remodelação miocárdica após infarto agudo do miocárdio experimental em ratos: efeito do bloqueio do sistema renina angiotensina aldosterona

OBJETIVO: Verificar a ação do lisinopril e do losartan sobre a remodelação miocárdica no infarto experimental em ratos. MÉTODOS: Ratos machos Wistar foram submetidos a infarto e tratados com lisinopril 20 mg/kg/dia (LIS, n=13) ou losartan 20 mg/kg/dia (LOS, n=11), ou mantidos sem tratamento (NT, n=11), por três meses e os resultados comparados com grupo controle (CONT, n=11) de ratos sem infarto. Após a eutanásia, o ventrículo esquerdo foi separado e pesado. Foram medidas a área seccional dos miócitos (AC), fração de colágeno intersticial (CVF) e a hidroxiprolina (HOP) miocárdica. As variáveis foram comparadas pela ANOVA de uma via, para nível de significância de p<0,05. RESULTADOS: O infarto agudo promoveu a hipertrofia do ventrículo esquerdo e os tratamentos com lisinopril e losartam preveniram a hipertrofia quantificada pelo peso do ventrículo esquerdo (LOS=1,06± 0,12g, LIS=0,97±0,18g, NT=1,26±0,17g, CONT=1,02± 0,09g; p<0,05), pelo peso de ventrículo esquerdo corrigido pelo peso corporal VE/PC (LOS=2,37±0,21mg/g, LIS=2,41± 0,38mg/g,NT=2,82±0,37mg/g, CONT=2,27± 0,15mg/g) e pela medida da AC do ventrículo esquerdo (LOS=210±39µ², LIS=217±35µ², NT=256±35µ², CONT= 158±06 µ²; p<0,05). O CVF foi significantemente maior no ventrículo esquerdo do grupo infartado e houve prevenção do aumento com os tratamentos (LOS=1,16±0,4%, LIS=1,27± 0,5%, NT=1,8± 0,4%, CONT=0,7±0,5%). A HOP foi maior no grupo infartado (NT=6,91±2,98mg/g vs. CONT=2,81±1,21mg/g) e não alterou com o tratamento. CONCLUSÃO: A remodelação miocárdica pós-infarto é caracterizada por aumento da massa ventricular remanescente e aumento de colágeno intersticial. O bloqueador da enzima conversora da angiotensina e o antagonista seletivo AT1 da angiotensina II previnem a hipertrofia do miócito e a fibrose intersticial.

O bloqueio do sistema renina-angiotensina atenua a remodelação cardíaca de ratos submetidos a estenose aórtica

OBJETIVO: Avaliar o papel do bloqueador dos receptores AT1 e do inibidor da enzima conversora da angiotensina na remodelação cardíaca induzida por estenose aórtica em ratos. MÉTODOS: Ratos Wistar foram divididos em 4 grupos: controle (C, n=13), estenose aórtica (EAo, n=11), EAo com lisinopril, 20 mg/kg/dia (LIS, n=11) e EAo com losartan, 40 mg/kg/dia (LOS, n=9). Os tratamentos foram iniciados 3 dias antes da cirurgia. Após 6 semanas, os animais foram submetidos ao estudo ecocardiográfico, quantificação da concentração de hidroxiprolina e da área seccional (CSA) miocitária do ventrículo esquerdo (VE). RESULTADOS: A EAo induziu aumento da espessura da parede do VE. Os animais LIS e LOS não apresentaram diferença em relação aos animais controles. Os ratos EAo e LIS apresentaram maiores diâmetros do átrio esquerdo que os ratos controles, enquanto nos animais LOS não houve diferença. Os animais com EAo apresentaram maiores valores da porcentagem de encurtamento que os controle. Esse fato não foi modificado com LIS ou LOS. A CSA dos animais do grupo EAo foi maior que a dos controle. Entretanto, o tratamento com LOS e com LIS atenuou o aumento da área induzida pela EAo. A EAo resultou em aumento na concentração de HOP, enquanto o grupo LOS não apresentou diferença em relação ao grupo controle. CONCLUSÃO: O bloqueio do sistema renina-angiotensina, com bloqueador AT1 e com IECA, pode atenuar o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca, porém só o bloqueio dos receptores AT1 atenua a fibrose intersticial do VE.

Característiques dels pacients inclosos als assaigs clínics amb fàrmacs inhibidors del sistema renina-angiotensina : Revisió sistemàtica

Objectiu: Descriure les característiques demogràfiques i clíniques dels pacients inclosos als assaigs clínics que avaluen l’eficàcia dels fàrmacs inhibidors del sistema renina-angiotensina (ISRA). Metodologia: Revisió sistemàtica dels assaigs clínics que avaluen l’eficàcia dels ISRA, a partir de la base de dades bibliogràfica Cochrane Plus. A partir dels 143 articles identificats, es van recollir els criteris de selecció i les característiques demogràfiques i clíniques dels pacients tractats amb ISRA. Resultats: El criteri d’inclusió més freqüent dels pacients va ser la hipertensió arterial (111 assaigs) i el d’exclusió l’alteració de la funció renal (68 assaigs). Dels 64.038 pacients inclosos, 38.106 van rebre tractament amb ISRA. Les dades disponibles dels pacients tractats amb ISRA van ser: edat (68,5%), sexe (88,7%), pes (16,2%), pressió arterial sistòlica i diastòlica (67,7%), creatinina (22,8%). L’edat (SD) mitjana dels pacients va ser de 53,1 (7) anys, el 38,1% van ser dones i la concentració de creatinina (SD) mitjana dels pacients va ser d’1,2 (0,3) mg/dl. Conclusió: Hi ha poca informació sobre les característiques demogràfiques i clíniques dels pacients en les publicacions dels assaigs clínics que avaluen l’eficàcia dels ISRA. Els pacients inclosos tenen una edat mitjana d’uns 50 anys, la majoria són homes i tenen una funció renal conservada.

Ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona em cães assintomáticos com doença mixomatosa valvular mitral

As doenças cardíacas são um achado frequente na prática clínica. Saber se pacientes assintomáticos com doença mixomatosa da válvula mitral necessitam ou não de medicação numa fase inicial da doença não é tarefa fácil. A ativação neuro-hormonal, apesar de ter um efeito benéfico compensatório a curto prazo, torna-se deletéria a longo prazo, sendo que para isso é necessária intervenção farmacológica para inibir a sua atividade O SRAA (sistema renina angiotensina aldosterona) tem importantes mecanismos patofisiológicos implicados no desenvolvimento da insuficiência cardíaca congestiva e tem como produto final a aldosterona, que contribui para a remodelagem cardíaca. Neste trabalho verifiquei a inexistência de uma diferença significativa de valores de aldosterona sérica de cães assintomáticos com Doença Mixomatosa Valvular Mitral (estadio B2 da classificação ACVIM) e os valores do intervalo de referência desta hormona. Concluí também não haver relação entre a idade, ureia, creatinina, rácio Proteina-Creainina, Pressões arteriais sistólica, média e diastólica, frequência de pulso, parâmetros de remodelagem cardíaca e padrão do fluxo transmitral com os valores da aldosterona medidos. É através da evidência destes achados que sugiro a não instituição de um IECA neste tipo de pacientes. O uso precoce de IECA pode não só não trazer vantagens terapêuticas nesta fase da doença como também vai promover o aparecimento precoce de fenómenos de “escape da aldosterona”.

Sistema purinérgico em plaquetas de ratos adultos e interações com o sistema renina-angiotensina

As plaquetas sangüíneas são fragmentos citoplasmáticos, oriundos da ruptura dos megacariócitos, cuja principal função está relacionada à manutenção da integridade vascular. Os nucleotídeos extracelulares, ATP e ADP, bem como a adenosina, têm sido implicados em um grande número de funções fisiológicas: o ADP é o principal fator recrutador de plaquetas, enquanto que o ATP é um inibidor competitivo da agregação induzida por ADP. A adenosina é uma molécula capaz de induzir vasodilatação e inibir a agregação plaquetária. Desta maneira, a manutenção da sinalização purinérgica normal tem se mostrado importante para o tratamento de doenças cardiovasculares. Os nucleosídeos di e trifosfatos circulantes podem ser hidrolisados por membros de várias famílias de ectonucleotidases de membrana e solúveis, incluindo as ecto-nucleosídeo trifosfato difosfoidrolases (E-NTPDases) e ecto-nucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterases (E-NPPs), que em conjunto com a ecto-5’-nucleotidase, levam à formação de adenosina. Na superfície das plaquetas, ambas enzimas, E-NTPDase e ecto-5’-nucleotidase, estão descritas. O sistema renina-angiotensina é o principal regulador da função renal e cardiovascular, desenvolvendo um papel fundamental na homeostasia da pressão arterial e do balanço eletrolítico. A angiotensina II (ANGII) induz fisiologicamente a ativação das plaquetas, possivelmente devido às suas propriedades vasoconstritoras. Os objetivos deste trabalho foram, portanto: 1) caracterizar cineticamente a enzima E-NPP em plaquetas de ratos, utilizando o substrato marcador p-Nph-5’TMP e 2) esclarecer, mesmo que em parte, os possíveis efeitos da ANGII sobre a hidrólise extracelular de nucleotídeos por plaquetas de ratos. No primeiro capítulo deste trabalho, descrevemos uma atividade enzimática em plaquetas de ratos que compartilha as principais características bioquímicas já descritas para as E-NPPs: pH ótimo alcalino; valores de KM e Vmax calculados de aproximadamente 106.22 ± 17.83 μM e 3.44 ± 0.18 nmol p-nitrophenol/min/mg, respectivamente; e dependência de cátions divalentes. Além disso, o AMP inibiu somente a hidrólise do p-Nph-5’TMP. Por outro lado, a azida de sódio, em altas concentrações, a angiotensina II e o cloreto de gadolínio alteraram apenas as hidrólises de ATP ou ADP ou de ambos. No segundo capítulo, mostramos que a ANGII foi capaz de aumentar as hidrólises de ATP, ADP e AMP em plaquetas em todas as doses testadas (5, 50, 500 e 5000 picomóis). Entretanto, nenhuma alteração foi observada com relação à hidrólise do p-Nph-5'TMP. Em adição, observamos um aumento na hidrólise de AMP e uma diminuição na hidrólise de p-Nph-5'TMP em plaquetas de ratos espontaneamente hipertensos (SHR) quando comparados a ratos Wistar normotensos. De maneira geral, esta dissertação traz a caracterização bioquímica da enzima E-NPP na superfície de plaquetas intactas de ratos como sendo parte de um complexo sistema para a hidrólise de nucleotídeos nestes fragmentos citoplasmáticos, podendo, assim, contribuir para o desenvolvimento de terapias antiplaquetárias e para o tratamento de doenças vasculares. Adicionalmente, apresentamos alguns resultados demonstrando interações entre os sistemas angiotensinérgico e adenosinérgico de plaquetas de ratos, o que poderá contribuir para o entendimento e o tratamento de doenças cardiovasculares como hipertensão e arteriosclerose.

Associação da frequência alélica dos polimorfismos dos genes do sistema renina angiotensina com a força muscular e pressão arterial de idosas

Physiological changes induced by the aging process is dynamic and progressive, reducing the adaptability and independence of older people and may be influenced by genetic and environmental factors. Thus the aim of this thesis was to investigate the association between polymorphism of the ACE gene ID and the phenotypes of muscular strength and blood pressure of 62 elderly Brazilian (67.35 ± 5.66 years) during a 16-week program of supervised training. The elderly women were stratified by age, with the group 1 (G1, n = 34) <70 years and group 2 (G2 n = 28) ≥ 70 years, and in three groups by ACE, ACE-II (n = 8) ACE- DD (n = 35) and ACE-ID (n = 19). The level of muscle strength was evaluated by the method of maximum repetitions and measures of blood pressure (BP) were measured before and after training (PAPré1 and PAPós1) and before and after each training session (PAPre2 and PAPós2), in place of training. DNA samples were isolated from peripheral blood leukocytes polymorphism and insertion / deletion (ID) of the ACE gene (rs1800795) was genotyped by polymerase chain reaction (PCR) plus PCR-confirmatory. The genotype distribution of the polymorphism ID attended the prerogatives of Hardy-Weitíherg. There was variation in power levels before and after training and the age between groups (t-test) and the ACE polymorphism (ANOVA) (p <0.05). Depending on the results it was concluded that resistance training helps to reduce SBP and increased muscle strength of upper and lower limbs when considering the age and ACE polymorphism. In this study the Elderly carriers of the D allele were more reactive to changes in BP resistance training. This study was multidisciplinary project involving researchers in the areas Medical, Physical Education, Pharmacy, Nutrition, Gerontology and Statistics. This fulfilled the requirements of the multidisciplinary Graduate Program in Health Sciences

Remodelação miocárdica após infarto agudo do miocárdio experimental em ratos: efeito do bloqueio do sistema renina angiotensina aldosterona

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

O bloqueio do sistema renina-angiotensina atenua a remodelação cardíaca de ratos submetidos a estenose aórtica

OBJETIVO: Avaliar o papel do bloqueador dos receptores AT1 e do inibidor da enzima conversora da angiotensina na remodelação cardíaca induzida por estenose aórtica em ratos. MÉTODOS: Ratos Wistar foram divididos em 4 grupos: controle (C, n=13), estenose aórtica (EAo, n=11), EAo com lisinopril, 20 mg/kg/dia (LIS, n=11) e EAo com losartan, 40 mg/kg/dia (LOS, n=9). Os tratamentos foram iniciados 3 dias antes da cirurgia. Após 6 semanas, os animais foram submetidos ao estudo ecocardiográfico, quantificação da concentração de hidroxiprolina e da área seccional (CSA) miocitária do ventrículo esquerdo (VE). RESULTADOS: A EAo induziu aumento da espessura da parede do VE. Os animais LIS e LOS não apresentaram diferença em relação aos animais controles. Os ratos EAo e LIS apresentaram maiores diâmetros do átrio esquerdo que os ratos controles, enquanto nos animais LOS não houve diferença. Os animais com EAo apresentaram maiores valores da porcentagem de encurtamento que os controle. Esse fato não foi modificado com LIS ou LOS. A CSA dos animais do grupo EAo foi maior que a dos controle. Entretanto, o tratamento com LOS e com LIS atenuou o aumento da área induzida pela EAo. A EAo resultou em aumento na concentração de HOP, enquanto o grupo LOS não apresentou diferença em relação ao grupo controle. CONCLUSÃO: O bloqueio do sistema renina-angiotensina, com bloqueador AT1 e com IECA, pode atenuar o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca, porém só o bloqueio dos receptores AT1 atenua a fibrose intersticial do VE.

Atividade da enzima conversora de angiotensina e os níveis plasmáticos de peptídeos do sistema renina-angiotensina (Ang I, Ang II e Ang-(1-7)) em mulheres normotensas e hipertensas no climatério

Pós-graduação em Ciências da Motricidade - IBRC

Avaliação da função renal de cães sadios e nefropatas crônicos sob diferentes bloqueios medicamentosos do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Estudio de las respuestas neurofisiológicas y conductuales integradas en el sistema límbico: participación de los neuropéptidos derivados de la pre pro MCH y Angiotensina II

Numerosos estudios indican que la amígdala, se encuentra estrechamente ligada a la generación y modulación de los procesos emocionales. Aunque el complejo de la amígdala generalmente se define por varios grupos distintos de células, los núcleos de la amígdala basolateral que se conectan con el núcleo central y el núcleo de la estría terminal son los que proyectan a las áreas del sistema nervioso central involucradas en el control de las respuestas autónomas, los procesos cognitivos y la respuesta emocional. Además de los ampliamente estudiados sistemas glutamatérgico, gabaérgico, endorfinérgico, CRH, CCK entre otros, en estas áreas de la amígdala se encuentran receptores AT1 del sistema renina-angiotensina cerebral y llegan fibras del sistema de la pre-pro-hormona MCH (ppMCH) de la que se derivan la hormona concentradora de melanina (MCH) y otros dos péptidos biológicamente activos: el neuropéptido glicina (G)-ácido glutámico (E) (NGE) y el neuropéptido glutamina (E)- isoleucina (I) (NEI). Entre las áreas a las que se proyectan los núcleos de la amígdala se destaca la inervación de núcleos dopaminérgicos a través del área tegmental ventral y su influencia sobre la función del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) por la modulación de la descarga de ACTH a través de la inervación del núcleo hipotalámico paraventricular. Este proyecto tiene como objetivo evaluar los efectos de los neuropéptidos derivados de la ppMCH y Angiotensina II en la amígdala basolateral, sobre: el estado de ansiedad, conducta de exploración, activación del eje HHA y la trasmisión dopaminérgica en las áreas de proyección de la amígdala. Se empleará un modelo de miedo potenciado en ratas, que provoca una mayor activación de la amígdala y el establecimiento de un estado de ansiedad por la exposición previa a una situación de estrés. En este modelo se desencadenan respuestas similares a las encontradas en pacientes que sufren desórdenes de ansiedad, lo que nos permite estudiar el rol de los neuromoduladores en su fisiopatogenia.