Limited sampling strategies for estimation of cyclosporine exposure in pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients : methodological improvement and introduction of sampling time deviation analysis.

Le suivi thérapeutique est recommandé pour l’ajustement de la dose des agents immunosuppresseurs. La pertinence de l’utilisation de la surface sous la courbe (SSC) comme biomarqueur dans l’exercice du suivi thérapeutique de la cyclosporine (CsA) dans la transplantation des cellules souches hématopoïétiques est soutenue par un nombre croissant d’études. Cependant, pour des raisons intrinsèques à la méthode de calcul de la SSC, son utilisation en milieu clinique n’est pas pratique. Les stratégies d’échantillonnage limitées, basées sur des approches de régression (R-LSS) ou des approches Bayésiennes (B-LSS), représentent des alternatives pratiques pour une estimation satisfaisante de la SSC. Cependant, pour une application efficace de ces méthodologies, leur conception doit accommoder la réalité clinique, notamment en requérant un nombre minimal de concentrations échelonnées sur une courte durée d’échantillonnage. De plus, une attention particulière devrait être accordée à assurer leur développement et validation adéquates. Il est aussi important de mentionner que l’irrégularité dans le temps de la collecte des échantillons sanguins peut avoir un impact non-négligeable sur la performance prédictive des R-LSS. Or, à ce jour, cet impact n’a fait l’objet d’aucune étude. Cette thèse de doctorat se penche sur ces problématiques afin de permettre une estimation précise et pratique de la SSC. Ces études ont été effectuées dans le cadre de l’utilisation de la CsA chez des patients pédiatriques ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. D’abord, des approches de régression multiple ainsi que d’analyse pharmacocinétique de population (Pop-PK) ont été utilisées de façon constructive afin de développer et de valider adéquatement des LSS. Ensuite, plusieurs modèles Pop-PK ont été évalués, tout en gardant à l’esprit leur utilisation prévue dans le contexte de l’estimation de la SSC. Aussi, la performance des B-LSS ciblant différentes versions de SSC a également été étudiée. Enfin, l’impact des écarts entre les temps d’échantillonnage sanguins réels et les temps nominaux planifiés, sur la performance de prédiction des R-LSS a été quantifié en utilisant une approche de simulation qui considère des scénarios diversifiés et réalistes représentant des erreurs potentielles dans la cédule des échantillons sanguins. Ainsi, cette étude a d’abord conduit au développement de R-LSS et B-LSS ayant une performance clinique satisfaisante, et qui sont pratiques puisqu’elles impliquent 4 points d’échantillonnage ou moins obtenus dans les 4 heures post-dose. Une fois l’analyse Pop-PK effectuée, un modèle structural à deux compartiments avec un temps de délai a été retenu. Cependant, le modèle final - notamment avec covariables - n’a pas amélioré la performance des B-LSS comparativement aux modèles structuraux (sans covariables). En outre, nous avons démontré que les B-LSS exhibent une meilleure performance pour la SSC dérivée des concentrations simulées qui excluent les erreurs résiduelles, que nous avons nommée « underlying AUC », comparée à la SSC observée qui est directement calculée à partir des concentrations mesurées. Enfin, nos résultats ont prouvé que l’irrégularité des temps de la collecte des échantillons sanguins a un impact important sur la performance prédictive des R-LSS; cet impact est en fonction du nombre des échantillons requis, mais encore davantage en fonction de la durée du processus d’échantillonnage impliqué. Nous avons aussi mis en évidence que les erreurs d’échantillonnage commises aux moments où la concentration change rapidement sont celles qui affectent le plus le pouvoir prédictif des R-LSS. Plus intéressant, nous avons mis en exergue que même si différentes R-LSS peuvent avoir des performances similaires lorsque basées sur des temps nominaux, leurs tolérances aux erreurs des temps d’échantillonnage peuvent largement différer. En fait, une considération adéquate de l'impact de ces erreurs peut conduire à une sélection et une utilisation plus fiables des R-LSS. Par une investigation approfondie de différents aspects sous-jacents aux stratégies d’échantillonnages limités, cette thèse a pu fournir des améliorations méthodologiques notables, et proposer de nouvelles voies pour assurer leur utilisation de façon fiable et informée, tout en favorisant leur adéquation à la pratique clinique.

Quantifying nitrous oxide emissions from sugarcane cropping systems : Optimum sampling time and frequency

Nitrous oxide (N2O) emissions from soil are often measured using the manual static chamber method. Manual gas sampling is labour intensive, so a minimal sampling frequency that maintains the accuracy of measurements would be desirable. However, the high temporal (diurnal, daily and seasonal) variabilities of N2O emissions can compromise the accuracy of measurements if not addressed adequately when formulating a sampling schedule. Assessments of sampling strategies to date have focussed on relatively low emission systems with high episodicity, where a small number of the highest emission peaks can be critically important in the measurement of whole season cumulative emissions. Using year-long, automated sub-daily N2O measurements from three fertilised sugarcane fields, we undertook an evaluation of the optimum gas sampling strategies in high emission systems with relatively long emission episodes. The results indicated that sampling in the morning between 09:00–12:00, when soil temperature was generally close to the daily average, best approximated the daily mean N2O emission within 4–7% of the ‘actual’ daily emissions measured by automated sampling. Weekly sampling with biweekly sampling for one week after >20 mm of rainfall was the recommended sampling regime. It resulted in no extreme (>20%) deviations from the ‘actuals’, had a high probability of estimating the annual cumulative emissions within 10% precision, with practicable sampling numbers in comparison to other sampling regimes. This provides robust and useful guidance for manual gas sampling in sugarcane cropping systems, although further adjustments by the operators in terms of expected measurement accuracy and resource availability are encouraged. By implementing these sampling strategies together, labour inputs and errors in measured cumulative N2O emissions can be minimised. Further research is needed to quantify the spatial variability of N2O emissions within sugarcane cropping and to develop techniques for effectively addressing both spatial and temporal variabilities simultaneously.

Variação sazonal da concentração de macronutrientes em folhas de diferentes genótipos de aceroleira

A aceroleira produz durante o ano inteiro, e seus frutos são ricos em vitaminas e sais minerais. Para a obtenção de produções elevadas e frutos de boa qualidade, é necessário conhecer as necessidades nutricionais e as épocas mais apropriadas para a adubação das plantas. Este trabalho, conduzido em área do Campo Experimental da Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (EMBRAPA) Agroindústria Tropical, em Pacajus, Ceará, de dezembro de 1999 a outubro de 2000, teve por objetivo estudar a variação sazonal dos teores de nutrientes (N, P, K, Ca, Mg e S) e determinar a época mais indicada para a análise foliar de seis genótipos (P 52, P 66, P 78, P 91, P 93 e P 97) de aceroleira (Malpighia emarginata D.C.). Adotou-se o delineamento de blocos ao acaso, em esquema de parcelas subdivididas no tempo, com 4 repetições e uma planta por unidade experimental. Existem poucas diferenças no teor de macronutrientes das folhas de distintos genótipos de aceroleiras. O mês de dezembro é a época mais apropriada para diagnosticar os teores de macronutrientes em genótipos de aceroleira no Estado do Ceará, pois é o período menos influenciado pela falta ou excesso de chuva ou pela demanda dos órgãos em formação na planta.

Suboptimal filtering and nonlinear time scale transformation for the analysis of multiexponential decays

Multiexponential decays may contain time-constants differing in several orders of magnitudes. In such cases, uniform sampling results in very long records featuring a high degree of oversampling at the final part of the transient. Here, we analyze a nonlinear time scale transformation to reduce the total number of samples with minimum signal distortion, achieving an important reduction of the computational cost of subsequent analyses. We propose a time-varying filter whose length is optimized for minimum mean square error

Quality characteristics of Moroccan sweet paprika (Capsicum annuum L.) at different sampling times

"La Niora" is a red pepper variety cultivated in Tadla Region (Morocco) which is used for manufacturing paprika after sun drying. The paprika quality (nutritional, chemical and microbiological) was evaluated immediately after milling, from September to December. Sampling time mainly affected paprika color and the total capsaicinoid and vitamin C contents. The commercial quality was acceptable and no aflatoxins were found, but the microbial load sometimes exceeded permitted levels.

Enxofre disponível para a soja e atividade de arilsulfatase em solo tratado com gesso agrícola

O constante uso de fertilizantes que não contêm S, aliado ao baixo teor de matéria orgânica de alguns solos, pode resultar em limitação desse nutriente para as culturas. Graças à alta mobilidade do íon sulfato no perfil da maioria dos solos, é importante conhecer o efeito residual da aplicação do gesso agrícola feita com a finalidade de fornecimento de S, visando estimar sua freqüência de realização. em dois anos agrícolas, foram efetuados experimentos em campo para avaliar o efeito da aplicação de gesso agrícola nos teores de S-sulfato, S-reserva e atividade da arilsulfatase de um Latossolo Vermelho distrófico cultivado com soja, bem como nos teores de macronutrientes nas folhas e na produtividade de grãos da cultura. Os tratamentos consistiram na aplicação de: 0, 67, 133, 267, 533 e 1.067 kg ha-1 de gesso agrícola, em delineamento inteiramente casualizado, com quatro repetições. Realizaram-se amostragens de solo nas profundidades de 0-20 e 20-40 cm a cada 21 dias durante o ciclo da cultura, totalizando seis por ano. A primeira amostragem de cada ano foi feita antes da aplicação do gesso. No segundo ano, a distribuição dos tratamentos foi feita sobre as mesmas parcelas do ano anterior. O gesso agrícola aumentou os teores de S-sulfato no solo nas épocas próximas à aplicação, os quais diminuíram com o tempo, em decorrência da precipitação pluvial. No primeiro ano, o S-sulfato foi lixiviado para além da profundidade de 20-40 cm, sem efeito residual de um ano para o outro. A atividade da arilsulfatase foi maior a 0-20 cm, de forma semelhante ao observado para o S-reserva, havendo correlação positiva entre essas variáveis. A aplicação de gesso agrícola não influenciou a produção de grãos e, à exceção do teor de S no segundo ano, não alterou os teores de macronutrientes nas folhas de soja.

Atividade de proteases e disponibilidade de nitrogênio para laranjeira cultivada em Latossolo Vermelho distrófico

O conhecimento do potencial da mineralização dos compostos orgânicos nitrogenados do solo é fundamental para o uso eficiente do N em sistemas de produção agrícola. Com o objetivo de avaliar a atividade de proteases e suas relações com os teores de diferentes formas de N em Latossolo Vermelho distrófico cultivado com laranjeira, foram coletadas amostras de solo em duas profundidades (0-10 e 10-20 cm), na linha de projeção da copa e nas entrelinhas, nos meses de novembro e dezembro/98, fevereiro e março/99. em março/99, época recomendada para a diagnose foliar, também foram coletadas amostras de folhas. As amostras de solo foram avaliadas com relação à atividade de proteases e aos teores de N-amoniacal, N-nitrato, N-total, N-amoniacal obtido após incubação anaeróbia (N-pot) e N-amoniacal extraído por solução de CaCl2 sob autoclavagem (N-autoclave). Nas amostras de folha, determinou-se o teor de N-total. A atividade de proteases foi influenciada pelo local e pela profundidade de amostragem, tendo sido mais elevada na linha de projeção da copa e profundidade de 0-10 cm. A aplicação de fertilizante orgânico causou aumento na atividade de proteases, principalmente na camada de 0-10 cm. O coeficiente de correlação entre atividade de proteases e outros métodos para avaliação da disponibilidade de N dependeu da época, do local e da profundidade de amostragem. A correlação entre o N-foliar, obtido na época indicada para diagnose foliar, a atividade de proteases e as demais formas para avaliar disponibilidade de N (N-amoniacal, N-nitrato, N-autoclave e N-pot) variou com a época de amostragem. A atividade de proteases foi positiva e altamente correlacionada com o N-foliar, obtido na época indicada para fins de diagnose foliar, para amostras de terra retiradas nas entrelinhas (0-10 cm), no mês de dezembro/1998.

Acúmulo e distribuição de boro em cultivares de algodão

O algodoeiro é responsivo à adubação boratada, porém há poucas e controversas observações a respeito da mobilidade do nutriente dentro da planta. Este trabalho teve por objetivo avaliar a translocação e o acúmulo de boro (B) em cultivares de algodão. Quatro cultivares de algodão (FM 993, FM 910, FMT 701 e FMT 523) foram cultivadas em duas concentrações de B (0 e 4,5 mmol L-1) na solução nutritiva, em vasos com capacidade de 8 L preenchidos com areia lavada, por seis semanas. Os vasos receberam solução nutritiva uma vez por semana. em seguida, as plantas foram amostradas durante quatro semanas consecutivas, determinando-se a matéria seca e acúmulo total de B nas raízes e na parte aérea, a distribuição e acúmulo de B nos tecidos da planta e o teor e acúmulo de B nas folhas em diferentes nós da haste principal. O delineamento experimental foi em blocos ao acaso, em esquema fatorial 4 x 2, com parcelas subdivididas no tempo (semanas de amostragem), com quatro repetições. As cultivares FM 993 e FMT 523 alcançaram maior produção de matéria seca e acúmulo de B na raiz. Plantas cultivadas sem deficiência de B acumulam mais de 50 % do B nas folhas, ao passo que, em plantas sem aplicação do micronutriente, o B se encontra em maior proporção nas raízes e no caule. Não há evidência de translocação de B em diferentes cultivares de algodão, mesmo quando cultivadas em deficiência desse nutriente.

Sliding mode for detection and accommodation of computation time delay fault

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Estudos sobre a nutrição de progênies de aceroleira: épocas de amostragens de folhas e exportação de nutrientes

Pós-graduação em Agronomia (Produção Vegetal) - FCAV

Composição química e atividade biológica de espécies de nectandra e stevia rebaudiana

Pós-graduação em Agronomia (Horticultura) - FCA

Linear matrix inequality-based robust model predictive control for time-delayed systems

This work addresses the solution to the problem of robust model predictive control (MPC) of systems with model uncertainty. The case of zone control of multi-variable stable systems with multiple time delays is considered. The usual approach of dealing with this kind of problem is through the inclusion of non-linear cost constraint in the control problem. The control action is then obtained at each sampling time as the solution to a non-linear programming (NLP) problem that for high-order systems can be computationally expensive. Here, the robust MPC problem is formulated as a linear matrix inequality problem that can be solved in real time with a fraction of the computer effort. The proposed approach is compared with the conventional robust MPC and tested through the simulation of a reactor system of the process industry.

Sampling times for monitoring tacrolimus in stable adult liver transplant recipients

The aim of this study was to determine the most informative sampling time(s) providing a precise prediction of tacrolimus area under the concentration-time curve (AUC). Fifty-four concentration-time profiles of tacrolimus from 31 adult liver transplant recipients were analyzed. Each profile contained 5 tacrolimus whole-blood concentrations (predose and 1, 2, 4, and 6 or 8 hours postdose), measured using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. The concentration at 6 hours was interpolated for each profile, and 54 values of AUC(0-6) were calculated using the trapezoidal rule. The best sampling times were then determined using limited sampling strategies and sensitivity analysis. Linear mixed-effects modeling was performed to estimate regression coefficients of equations incorporating each concentration-time point (C0, C1, C2, C4, interpolated C5, and interpolated C6) as a predictor of AUC(0-6). Predictive performance was evaluated by assessment of the mean error (ME) and root mean square error (RMSE). Limited sampling strategy (LSS) equations with C2, C4, and C5 provided similar results for prediction of AUC(0-6) (R-2 = 0.869, 0.844, and 0.832, respectively). These 3 time points were superior to C0 in the prediction of AUC. The ME was similar for all time points; the RMSE was smallest for C2, C4, and C5. The highest sensitivity index was determined to be 4.9 hours postdose at steady state, suggesting that this time point provides the most information about the AUC(0-12). The results from limited sampling strategies and sensitivity analysis supported the use of a single blood sample at 5 hours postdose as a predictor of both AUC(0-6) and AUC(0-12). A jackknife procedure was used to evaluate the predictive performance of the model, and this demonstrated that collecting a sample at 5 hours after dosing could be considered as the optimal sampling time for predicting AUC(0-6).

High resolution optical time-domain reflectometry based on correlation utilizing an all-fiber chaotic source

We propose a high-resolution optical time domain reflectometry (OTDR) based on an all-fiber supercontinuum source. The source simply consists of a laser with moderate power and a section of fiber which has a zero dispersion wavelength near the laser's central wavelength. Spectrum and time domain properties of the source are investigated, showing that the source has great capability in nonlinear optics, such as correlation OTDR. We analyze one of the key factors limiting the operational range of such an OTDR, i.e., sampling time. Finally, we experimentally demonstrate a correlation OTDR with 25km sensing range and 5.3cm spatial resolution, as a verification of theoretical analysis.