Ketoprofeenin biologinen käytettävyys ja farmakokinetiikka sioilla eri antotavoilla ja ketoprofeeniyliannoksen farmakokinetiikka ja vaikutus munuaisiin lampailla

Ketoprofeeni on yleisesti käytetty ei-steroidinen tulehduskipulääke (NSAID) lampaiden ja sikojen kivunlievityksessä. Tietoa ketoprofeenin oikeista annosmääristä eri eläinlajeilla on saatavilla rajallisesti. Oikeaa lääkeainemäärää ei voida luotettavasti ekstrapoloida toisten eläinlajien tai ihmisten perusteella. Epäillyissä tulehduskipulääkemyrkytyksissä ongelmana on tietää, oliko eläimen saama lääkeannos toksinen. Lampailla tehdyn tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, muuttuuko ketoprofeenin kinetiikka kymmenkertaisella yliannoksella, tutkia yliannoksen vaikutusta munuaisiin ja löytää yksinkertainen tapa diagnosoida yliannos virtsasta. Sioilla tehdyn tutkimuksen tavoitteena oli selvittää ketoprofeenin biologista käytettävyyttä ja ketoprofeenin farmakokinetiikkaa sioilla intravaskulaarisella, intramuskulaarisella ja peroraalisella annolla. Keskeiset tutkimuksessa määritettävät muuttujat olivat AUC0-_, Cmax ja tmax. Hyötyosuus laskettiin i.v. -annon perusteella. Kuudelle lampaalle annettiin 30 mg/kg i.v. -ketoprofeenia. Ketoprofeenin pitoisuuksia seurattiin 24 tunnin ajan plasmanäytteillä, joiden perusteella määritettiin farmakokineettiset parametrit. Veri- ja virtsanäytteistä tutkittiin muun muassa mahdollisesta munuaisvauriosta kertovia entsyymejä. 24 tunnin kuluttua lääkkeenannosta lampaat lopetettiin ja munuaiset tutkittiin histologisesti. Tutkittaville kahdeksalle sialle annosteltiin 3 mg/kg intravaskulaarista, intramuskulaarista ja oraalista ketoprofeenia sekä 6 mg/kg oraalista ketoprofeenia. Tutkimus suoritettiin satunnaistettuna vaihtovuorotutkimuksena. Ketoprofeenin pitoisuuksia seurattiin plasmanäytteillä 48 tunnin ajan lääkkeenannosta ja kaikille antotavoille laskettiin farmakokineettiset parametrit. Lisäksi tutkittiin valmisteiden biologinen samanarvoisuus. Molempien tutkimusten in vivo -kokeet suoritettiin Eläinlääketieteellisessä tiedekunnassa. Samoin munuaisten histologinen tutkimus ja virtsasta ja verestä tehdyt määritykset, lukuun ottamatta ketoprofeeninpitoisuuden analysointia. Plasman ketoprofeenipitoisuus analysoitiin korkean erotuskyvyn nestekromatografialla (HPLC). Ketoprofeenimääritykset ja farmakokineettinen analyysi suoritettiin Farmasian tiedekunnassa. Lampaiden kymmenkertainen ketoprofeeniyliannos oli toksinen. Seerumin urea- ja kreatiniinipitoisuus nousivat ja histologisissa näytteissä näkyi akuutti munuaistiehyen vaurio. Useiden entsyymien pitoisuus nousi virtsassa. Selvimmin ja nopeimmin nousi virtsan laktaattidehydrogenaasipitoisuus, jonka määrittäminen vaikuttaa potentiaaliselta tavalta diagnosoida ketoprofeenin toksinen annos. Ketoprofeenin eliminaation puoliintumisaika toksisella annoksella oli samaa suuruusluokkaa kuin aiemmissa tutkimuksissa terapeuttisella annoksella, joten yliannos ei muuttanut ketoprofeenin kinetiikkaa. AUC- ja Cmax -arvot olivat suhteessa suurempia kuin terapeuttisella annoksella, joten tutkimuksen perusteella kyseiset arvot eivät nousseet lineaarisesti annoksen noustessa toksiseksi. Sioille annetut ketoprofeenivalmisteet eivät olleet biologisesti samanarvoisia keskenään. Hyötyosuus oli erittäin hyvä kaikilla antotavoilla. tmax oli kaikilla antotavoilla hieman yli tunnin kuluttua lääkkeenannosta. Oraalisen 3 mg/kg -annoksen Cmax oli 5,1 mg/l ja AUC 32 mg l-1 h ja intramuskulaarisen vastaavat arvot olivat 7,6 mg/l ja 37 mg l-1 h. Oraalisen ketoprofeenin annostasojen AUC- ja Cmax -arvot korreloivat keskenään, joten ketoprofeenin kinetiikka oli lineaarista. Intravaskulaarisen ja oraalisen annon puoliintumisajoissa oli tilastollisesti merkitsevä ero. Ketoprofeenin jakautumistilavuudessa ja puhdistumassa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa eri antotapojen välillä.

Nupoutuskivun vaikutus vasikan hyvinvointiin

Nupouttamisella tarkoitetaan vasikan sarvenaiheiden tuhoamista sarvien kasvun estämiseksi esimerkiksi kuumapolton avulla. Nykyisin lähes kaikki Suomessa syntyvistä vasikoista nupoutetaan turvallisuusnäkökohtien vuoksi. Suomen eläinlääkintölainsäädännön mukaan riittävät tiedot ja taidot toimenpiteen suorittamiseksi omaava henkilö saa nupouttaa alle neliviikkoisen vasikan. Eläinlääkäri voi jättää tilalle pistoksena tai suun kautta annosteltavaa tulehduskipulääkettä nupoutuskivun hoitoa varten. Nupouttamisen on useissa tutkimuksissa todettu aiheuttavan vasikalle kipua, joka ilmenee muun muassa pakenemisyrityksinä toimenpiteen yhteydessä sekä levottomuutena, sosiaalisen käyttäytymisen vähenemisenä, kohonneena sydämen sykkeenä ja stressihormonien tason nousuna nupoutuksen jälkeen. Tähänastisissa tutkimuksissa nupoutuskipua on tutkittu pisimmillään kahden vuorokauden ajan. Koska kuumapoltolla nupouttaminen saa aikaan syvän palovamman, voidaan olettaa vasikan kokevan useiden päivien ajan kipua, joka vaikuttaa hyvinvointia alentavasti. Nupoutuksen vaikutusta vasikoiden makuukäyttäytymiseen tutkittiin viiden päivän ajan nupoutustoimenpiteen jälkeen olettaen, että useamman päivän mittainen tulehduskipulääkekuuri parantaisi vasikoiden hyvinvointia. Tutkimukseen valittiin satunnaisesti kymmenen sonnivasikkaa (keski-ikä 27± 5,6 vrk). Vasikat satunnaistettiin kahteen hoitoryhmään, joista toiset saivat nupoutuspäivänä ja sen jälkeen ketoprofeenivalmistetta suun kautta yhteensä viiden päivän ajan, ja toiset vastaavasti lumelääkettä. Kaikki vasikat nupoutettiin rauhoitettuina ja paikallispuudutettuina kaasukuumenteista nupoutuskolvia käyttäen. Vasikoita videoitiin kuuden vuorokauden ajan, alkaen vuorokausi ennen nupoutusta. Videoaineisto analysoitiin Cowlog -tietokoneohjelmalla. Vasikoita lääkinneet henkilöt sekä videoiden analysoinnin suorittaja eivät tienneet, kumpaan hoitoryhmään kukin vasikka kuului. Koetilanne oli siis kaksoissokkoutettu. Nupoutuspäivää ei otettu huomioon tuloksissa, koska vasikat nupoutettiin rauhoitettuna. Nupoutustoimenpide lyhensi vasikoiden keskimääräistä yhteenlaskettua makuuaikaa vuorokaudessa 1028,2 ± 23,8 minuutista (päivä ennen nupoutusta) 886,1 ± 23,8 minuuttiin (nupoutuspäivää seuraava päivä). Nupoutuspäivää seuraavana päivänä vasikoiden keskimääräinen kokonaismakuuaika oli tilastollisesti merkittävästi lyhyempi verrattuna kaikkiin muihin päiviin (p<0,05). Tuloksissa oli havaittavissa tilastollinen tendenssi, jonka mukaan lumelääkittyjen vasikoiden makuujaksojen lukumäärä vuorokaudessa (22,7±1,6 kertaa) oli tulehduskipulääkittyihin vasikoihin (17,7±1,6 kertaa) verrattuna suurempi koko seurantajakson aikana (p=0,06). Tulehduskipulääkittyjen vasikoiden makuujaksojen keskimääräinen pituus koko seurantajakson aikana oli merkittävästi suurempi (57,3 ± 3,1 minuuttia) kuin lumelääkittyjen vasikoiden (45,0 ± 3,1 minuuttia) (p=0,02). Nupoutus lyhensi kaikkien vasikoiden päivittäistä kokonaismakuuaikaa, mikä viittaa vasikoiden kokeneen akuuttia kipua tulehduskipulääkityksestä huolimatta. Akuutti kipu ja stressi ilmenivät levottomuutena vasikoiden makuukäyttäytymisessä. Riittävä ja laadukas uni on edellytys vasikan kasvulle ja hyvinvoinnille, mikä tekee aiheesta tärkeän myös taloudellisesta näkökulmasta. Tuloksien perusteella voidaan todeta, että nupoutuksen aiheuttama kipu kestää useita päiviä, mutta jatkotutkimuksia tarvitaan kivunhoitovaihtoehtojen osalta sekä kivun kestosta suuremmalla otannalla.