Recherches naturelles, chimiques et physiologiques sur le curare : poison des flèches des sauvages américains /

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Investigation of competitive antagonist binding to the nicotinic acetylcholine receptor using voltage-jump and light-flash techniques

1. The effect of 2,2’-bis-[α-(trimethylammonium)methyl]azobenzene (2BQ), a photoisomerizable competitive antagonist, was studied at the nicotinic acetycholine receptor of Electrophorus electroplaques using voltage-jump and light-flash techniques.

2. 2BQ, at concentrations below 3 μΜ, reduced the amplitude of voltage-jump relaxations but had little effect on the voltage-jump relaxation time constants under all experimental conditions. At higher concentrations and voltages more negative than -150 mV, 2BQ caused significant open channel blockade.

3. Dose-ratio studies showed that the cis and trans isomers of 2BQ have equilibrium binding constants (K _ᵢ) of .33 and 1.0 μΜ, respectively. The binding constants determined for both isomers are independent of temperature, voltage, agonist concentration, and the nature of the agonist.

4. In a solution of predominantly cis-2BQ, visible-light flashes led to a net cis→trans isomerization and caused an increase in the agonist-induced current. This increase had at least two exponential components; the larger amplitude component had the same time constant as a subsequent voltage-jump relaxation; the smaller amplitude component was investigated using ultraviolet light flashes.

5. In a solution of predominantly trans-2BQ, UV-light flashes led to a net trans→cis isomerization and caused a net decrease in the agonist-induced current. This effect had at least two exponential components. The smaller and faster component was an increase in agonist-induced current and had a similar time constant to the voltage-jump relaxation. The larger component was a slow decrease in the agonist-induced current with rate constant approximately an order of magnitude less than that of the voltage-jump relaxation. This slow component provided a measure of the rate constant for dissociation of cis-2BQ (k_ = 60/s at 20°C). Simple modelling of the slope of the dose-rate curves yields an association rate constant of 1.6 x 10⁸/M/s. This agrees with the association rate constant of 1.8 x 10⁸/M/s estimated from the binding constant (K_i). The Q₁₀ of the dissociation rate constant of cis-2BQ was 3.3 between 6° and 20°C. The rate constants for association and dissociation of cis-28Q at receptors are independent of voltage, agonist concentration, and the nature of the agonist.

6. We have measured the molecular rate constants of a competitive antagonist which has roughly the same K _ᵢ as d-tubocurarine but interacts more slowly with the receptor. This leads to the conclusion that curare itself has an association rate constant of 4 x 10⁹/M/s or roughly as fast as possible for an encounter-limited reaction.

Mélanges de THEOLOGIE.

On remarque dans ce recueil les documents suivants : « Consilium D. [Martini] Buceri super reformatione ecclesie Anglicane facta anno Domini 1552, vivente rege Eduardo sexto », autogr. (7) ; — Commentaire sur la première épître de saint Paul aux Corinthiens, divisé en 13 chapitres (71) ; — Traité théologique en trois parties : De confessione (184) ; De imaginibus (186) ; De bonis ecclesiasticis (187) ; — Extraits d'Eusèbe (193) ; — « Ratio doctrinae in ecclesia Emdensi de re sacramentaria, Nordae pro concione exposita, et quid controversia rei sacramentariae inter doctos in se contineat » (207) ;« De authoritate sacrae Scripturae et traditionibus Patrum » (213) ; — « De dignitate, sufficientia et utilitate sacrae Scripturae, juxta quam omnia Patrum dogmata omnesque Conciliorum sententiae sunt examinandae et judicandae » (235) ; — « Ecclesia catholica vera quae sit et unde cognoscatur » (271) ; — « De justificatione, (in qua multe adhuc sunt reliquie sementi papistici) » (293) ; — « De bonis operibus et perseverantia » (297) ; — « Confutatio quorundam articulorum impiorum, quos praetendunt anabaptistae » (303 v°) ; — « De sanctorum veneratione » (312) ; — « De imaginibus » (313) ; — « Forma actionum in libro alterius procuratoris officiarii publici Universitatis Oxoniensis et custodis dicti libri repertorii, super condemnatione certorum articulorum, quos Joannes Wicleff haereticus scripsit et sustinuit » (314) ; — « Ad supremam potestatem cujuslibet reipublice pertinet de religione disponere et curare, ut Deo suus verus cultus restituatur... » (352) ; etc.

Biological characterization of the Amazon coral Micrurus spixii snake venom: isolation of a new neurotoxic phospholipase A2

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)

Messa a punto di sistemi per il controllo e la terapia delle malattie virali

A livello globale una delle problematiche più urgenti della sanità pubblica umana e veterinaria è rappresentata dal controllo delle infezioni virali. L’emergenza di nuove malattie, la veloce diffusione di patologie finora confinate ad alcune aree geografiche, lo sviluppo di resistenza dei patogeni alle terapie utilizzate e la mancanza di nuove molecole attive, sono gli aspetti che influiscono più negativamente livello socio-economico in tutto il mondo. Misure per limitare la diffusione delle infezioni virali prevedono strategie per prevenire e controllare le infezioni in soggetti a rischio . Lo scopo di questa tesi è stato quello di indagare il possibile utilizzo di prototipi virali utilizzati come modello di virus umani per valutare l’efficacia di due diversi metodi di controllo delle malattie virali: la rimozione mediante filtrazione di substrati liquidi e gli antivirali di sintesi e di origine naturale. Per quanto riguarda la rimozione di agenti virali da substrati liquidi, questa è considerata come requisito essenziale per garantire la sicurezza microbiologica non solo di acqua ad uso alimentare , ma anche dei prodotti utilizzati a scopo farmaceutico e medico. Le Autorità competenti quali WHO ed EMEA hanno redatto delle linee guida molto restrittive su qualità e sicurezza microbiologica dei prodotti biologici per garantire la rimozione di agenti virali che possono essere trasmessi con prodotti utilizzati a scopo terapeutico. Nell'industria biomedicale e farmaceutica c'è l'esigenza di una tecnologia che permetta la rimozione dei virus velocemente, in grande quantità, a costi contenuti, senza alterare le caratteristiche del prodotto finale . La collaborazione con l’azienda GVS (Zola Predosa, Italia) ha avuto come obiettivo lo studio di una tecnologia di filtrazione che permette la rimozione dei virus tramite membrane innovative e/o tessuti-non-tessuti funzionalizzati che sfruttano l’attrazione elettrostatica per ritenere ed asportare i virus contenuti in matrici liquide. Anche gli antivirali possono essere considerati validi mezzi per il controllo delle malattie infettive degli animali e nell’uomo quando la vaccinazione non è realizzabile come ad esempio in caso di scoppio improvviso di un focolaio o di un attacco bioterroristico. La scoperta degli antivirali è relativamente recente ed il loro utilizzo è attualmente limitato alla patologia umana, ma è in costante aumento l’interesse per questo gruppo di farmaci. Negli ultimi decenni si è evidenziata una crescente necessità di mettere a punto farmaci ad azione antivirale in grado di curare malattie ad alta letalità con elevato impatto socio-economico, per le quali non esiste ancora un’efficace profilassi vaccinale. Un interesse sempre maggiore viene rivolto agli animali e alle loro patologie spontanee, come modello di studio di analoghe malattie dell’uomo. L’utilizzo di farmaci ad azione antivirale in medicina veterinaria potrebbe contribuire a ridurre l’impatto economico delle malattie limitando, nel contempo, la disseminazione dei patogeni nell’ambiente e, di conseguenza, il rischio sanitario per altri animali e per l’uomo in caso di zoonosi. Le piante sono sempre state utilizzate dall’industria farmaceutica per l’isolamento dei composti attivi e circa il 40% dei farmaci moderni contengono principi d’origine naturale. Alla luce delle recenti emergenze sanitarie, i fitofarmaci sono stati considerati come una valida per migliorare la salute degli animali e la qualità dei prodotti da essi derivati. L’obiettivo del nostro studio è stato indagare l’attività antivirale in vitro di estratti naturali e di molecole di sintesi nei confronti di virus a RNA usando come prototipo il Canine Distemper Virus, modello di studio per virus a RNA a polarità negativa, filogeneticamente correlato al virus del morbillo umano. La scelta di questo virus è dipesa dal fatto che rispetto ai virus a DNA e ai retrovirus attualmente l’offerta di farmaci capaci di contrastare le infezioni da virus a RNA è molto limitata e legata a molecole datate con alti livelli di tossicità. Tra le infezioni emergenti causate da virus a RNA sono sicuramente da menzionare quelle provocate da arbovirus. Le encefaliti virali da arbovirus rappresentano una emergenza a livello globale ed attualmente non esiste una terapia specifica. Una delle molecole più promettenti in vitro per la terapia delle infezioni da arbovirus è la ribavirina (RBV) che, con il suo meccanismo d’azione pleiotropico, si presta ad essere ulteriormente studiata in vivo per la sua attività antivirale nei confronti delle infezioni da arbovirus. Uno dei fattori limitanti l’utilizzo in vivo di questa molecola è l’incapacità della molecola di oltrepassare la barriera emato-encefalica. Nel nostro studio abbiamo messo a punto una formulazione per la somministrazione endonasale di RBV e ne abbiamo indagato la diffusione dalla cavità nasale all’encefalo attraverso l’identificazione e quantificazione della molecola antivirale nei diversi comparti cerebrali . Infine è stato condotto un esperimento in vivo per valutare l’efficacia di un composto a base di semi di Neem, di cui sono già note le proprietà antimicrobiche, nei confronti dell’infezione da orf virus, una zoonosi a diffusione mondiale, che ha un elevato impatto economico in aree ad alta densità ovi-caprina e può provocare lesioni invalidanti anche nell’uomo.

Valutazione preclinica di nuovi potenziali bersagli terapeutici per la cura del medulloblastoma.

Il medulloblastoma (MB) è il tumore più comune del sistema nervoso centrale. Attualmente si riesce a curare solo il 50-60% dei pazienti che tuttavia presentano gravi effetti collaterali dovuti alle cure molto aggressive. Una recente classificazione molecolare ha ridistribuito le varianti più comuni di MB in quattro distinti gruppi. In particolare, il gruppo SHH e D sono caratterizzati da un’ alta espressione di MYCN ed associati a prognosi sfavorevole. MYCN è coinvolto nella regolazione della proliferazione cellulare, differenziazione, apoptosi, angiogenesi e metastasi. L’obiettivo di questo lavoro è la valutazione dell’attività antitumorale di oligonucleotidi diretti contro MYCN, sia in vitro su diverse linee cellulari di MB che in vivo in modelli murini xenograft ortotopici di MB. I risultati hanno dimostrato un’ottima inibizione della crescita in linee cellulari di MB, accompagnata da una riduzione della trascrizione genica e dei livelli proteici di MYCN. Inoltre, sono stati confermati tramite RT-PCR alcuni dei geni trovati significativamente variati nell’esperimento di microarray , dopo il trattamento. Molto interessanti sono stati geni quali BIRC5, che risulta down regolato mentre il gene p21 risulta up regolato in tutte le linee cellulari di MB utilizzate. Inoltre, sono stati generati modelli murini di MB utilizzando cellule precedentemente trasfettate per esprimere il gene della luciferasi e valutarne così la crescita tumorale tramite imaging bioluminescente in vivo (BLI), al fine di poter testare l’attività antitumorale data dagli oligonucleotidi. I risultati hanno dimostrato una buona risposta al trattamento come rilevato dalla tecnica di BLI. I dati preliminari prodotti, dimostrano che MYCN potrebbe esser un buon target per la terapia del MB nei casi in cui è overespresso. In particolare, una sua inibizione potrebbe presentare effetti indesiderati moderati in quanto è poco espresso dopo la nascita.

Systematic investigation of automated plan generation for breast cancer including beam angle and isocenter selection

Il tumore al seno è il più comune tra le donne nel mondo. La radioterapia è comunemente usata dopo la chirurgia per distruggere eventuali cellule maligne rimaste nel volume del seno. Nei trattamenti di radioterapia bisogna cercare di irradiare il volume da curare limitando contemporaneamente la tossicità nei tessuti sani. In clinica i parametri che definiscono il piano di trattamento radioterapeutico sono selezionati manualmente utilizzando un software di simulazione per trattamenti. Questo processo, detto di trial and error, in cui i differenti parametri vengono modificati e il trattamento viene simulato nuovamente e valutato, può richiedere molte iterazioni rendendolo dispendioso in termini di tempo. Lo studio presentato in questa tesi si concentra sulla generazione automatica di piani di trattamento per irradiare l'intero volume del seno utilizzando due fasci approssimativamente opposti e tangenti al paziente. In particolare ci siamo concentrati sulla selezione delle direzioni dei fasci e la posizione dell'isocentro. A questo scopo, è stato investigata l'efficacia di un approccio combinatorio, nel quale sono stati generati un elevato numero di possibili piani di trattamento utilizzando differenti combinazioni delle direzioni dei due fasci. L'intensità del profilo dei fasci viene ottimizzata automaticamente da un algoritmo, chiamato iCycle, sviluppato nel ospedale Erasmus MC di Rotterdam. Inizialmente tra tutti i possibili piani di trattamento generati solo un sottogruppo viene selezionato, avente buone caratteristiche per quel che riguarda l'irraggiamento del volume del seno malato. Dopo di che i piani che mostrano caratteristiche ottimali per la salvaguardia degli organi a rischio (cuore, polmoni e seno controlaterale) vengono considerati. Questi piani di trattamento sono matematicamente equivalenti quindi per selezionare tra questi il piano migliore è stata utilizzata una somma pesata dove i pesi sono stati regolati per ottenere in media piani che abbiano caratteristiche simili ai piani di trattamento approvati in clinica. Questo metodo in confronto al processo manuale oltre a ridurre considerevol-mente il tempo di generazione di un piano di trattamento garantisce anche i piani selezionati abbiano caratteristiche ottimali nel preservare gli organi a rischio. Inizialmente è stato utilizzato l'isocentro scelto in clinica dal tecnico. Nella parte finale dello studio l'importanza dell'isocentro è stata valutata; ne è risultato che almeno per un sottogruppo di pazienti la posizione dell'isocentro può dare un importante contributo alla qualità del piano di trattamento e quindi potrebbe essere un ulteriore parametro da ottimizzare. 

Studio della proliferazione neoplastica e valutazione dell'efficacia della terapia mediante un approccio modellistico

I tumori, detti anche ''la malattia del secolo'', portano ogni anno alla morte di oltre 7 milioni di persone al mondo. Attualmente è una malattia molto diffusa che colpisce soprattutto persone anziane e non solo; tuttavia ancora non esiste una cura ''esatta'' che riesca a guarire la totalità delle persone: anzi si è ben lontani da questo risultato. La difficoltà nel curare queste malattie sta nel fatto che, oltre ad esservi una grande varietà di tipologie (è quindi difficile trovare una cura unica), spesse volte la malattie viene diagnosticata molto tempo dopo la comparsa per via dei sintomi che compaiono in ritardo: si intende quindi che si parla di una malattia molto subdola che spesse volte lascia poche speranze di vita. Uno strumento, utilizzato assieme alla terapie mediche, è quello della modellizzazione matematica: essa cerca di descrivere e prevedere, tramite equazioni, lo sviluppo di questo processo e, come ben si intenderà, poter conoscere in anticipo quel che accadrà al paziente è sicuramente un fattore molto rilevante per la sua cura. E' interessante vedere come una materia spesso definita come "noiosa" ed ''inutile'', la matematica, possa essere utilizzata per i più svariati, come -nel caso specifico- quello nobile della cura di un malato: questo è un aspetto di tale materia che mi ha sempre affascinato ed è anche una delle ragioni che mi ha spinto a scrivere questo elaborato. La tesi, dopo una descrizione delle basi oncologiche, si proporrà di descrivere le neoplasie da un punto di vista matematico e di trovare un algoritmo che possa prevedere l'effetto di una determinata cura. La descrizione verrà fatta secondo vari step, in modo da poter rendere la trattazione più semplice ed esaustiva per il lettore, sia egli esperto o meno dell'argomento trattato. Inizialmente si terrano distinti i modelli di dinamica tumorale da quelli di cinetica farmacologica, ma poi verrano uniti ed utilizzati assieme ad un algoritmo che permetta di determinare l'effetto della cura e i suoi effetti collaterali. Infine, nella lettura dell'elaborato il lettore deve tenere sempre a mente che si parla di modelli matematici ovvero di descrizioni che, per quanto possano essere precise, sono pur sempre delle approssimazioni della realtà: non per questo però bisogna disdegnare uno strumento così bello ed interessante -la matematica- che la natura ci ha donato.

Osservazioni e sperienze sull'uso delle arie mefitiche nella tisi polmonale /

Contiene: Osservazioni e sperienze intorno al nuovo metodo di curare la tisi polmonale proposto dal Sig. Beddoes coll'aggiunta della descrizione d'una nuova macchina ... inventata dal sig. Cristoforo Girtanner ... ; Riflessioni sull'uso delle arie artificiali inspirate nelle malattie di petto di W. Hufeland.

Attività scientifiche del progetto Développement des Interventions innovantes sur les cépages de Vignes autochtones pour l’INtégration italo-tunisienne – DIVIN (PS1.1.002)”

Il progetto DIVIN, finanziato dal Programma di Cooperazione Transfrontaliera Italia Tunisia, è coordinato dall'Istituto per l’Ambiente Marino Costiero del Consiglio Nazionale delle Ricerche - IAMC-CNR (Bénéficiaire) UOS di Capo Granitola e coinvolge l' Istituto di Bioscienze e Biorisorse – IBBR (P1) del Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), il Centro di Biotecnologie di Borj - Cedria - CBBC (P2) L'Institut National de la Recherche Agronomique de Tunisie – INRAT (P3), La Direction Générale de la Production Agricole – DGPA (P4) e L’Associazione “Strada del vino Alcamo Doc” (P5). Il finanziamento complessivo è stato pari a € 674.107,06 e le attività si sono svolte a partire da novembre 2013 per concludersi a luglio 2016. Si è trattato di una prodigiosa opportunità per potenziare e valorizzare le eccellenze scientifiche in campo vitivinicolo e per consolidare la collaborazione tra Italia e Tunisia sulla produzione di vini di qualità e sul lancio di itinerari enoturistici che mettano in dialogo permanente le due sponde del mediterraneo. Il progetto, ha avuto la durata di 31 mesi e ha investito sullo sviluppo di ricerche e soluzioni tecnologiche per prevenire e curare le patologie della vite e per certificare e tracciare la qualità del vino prodotto in Italia e in Tunisia. I benefici del progetto hanno avuto ricadute anche su tutti i territori dell'area di cooperazione in quanto, nella parte finale del progetto, si sono sviluppate azioni di marketing congiunte per la creazione di un marchio d'area e l'ampliamento delle esperienze delle "strade del vino" per creare itinerari turistici tematici che colleghino le zone di produzione siciliane e quelle tunisine.

Sistema di gestione del progetto “Développement des Interventions innovantes sur les cépages de Vignes autochtones pour l’INtégration italo-tunisienne – DIVIN (PS1.1.002)"

dall'Istituto per l’Ambiente Marino Costiero del Consiglio Nazionale delle Ricerche - IAMC-CNR (Bénéficiaire) UOS di Capo Granitola e coinvolge l' Istituto di Bioscienze e Biorisorse – IBBR (P1) del Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), il Centro di Biotecnologie di Borj - Cedria - CBBC (P2) L'Institut National de la Recherche Agronomique de Tunisie – INRAT (P3), La Direction Générale de la Production Agricole – DGPA (P4) e L’Associazione “Strada del vino Alcamo Doc” (P5). Il finanziamento complessivo è stato pari a € 674.107,06 e le attività si sono svolte a partire da novembre 2013 per concludersi a luglio 2016. Si è trattato di una prodigiosa opportunità per potenziare e valorizzare le eccellenze scientifiche in campo vitivinicolo e per consolidare la collaborazione tra Italia e Tunisia sulla produzione di vini di qualità e sul lancio di itinerari enoturistici che mettano in dialogo permanente le due sponde del mediterraneo. Il progetto, ha avuto la durata di 31 mesi e ha investito sullo sviluppo di ricerche e soluzioni tecnologiche per prevenire e curare le patologie della vite e per certificare e tracciare la qualità del vino prodotto in Italia e in Tunisia. I benefici del progetto hanno avuto ricadute anche su tutti i territori dell'area di cooperazione in quanto, nella parte finale del progetto, si sono sviluppate azioni di marketing congiunte per la creazione di un marchio d'area e l'ampliamento delle esperienze delle "strade del vino" per creare itinerari turistici tematici che colleghino le zone di produzione siciliane e quelle tunisine.

Sistema di comunicazione e disseminazione del progetto “Développement des Interventions innovantes sur les cépages de Vignes autochtones pour l’INtégration italo-tunisienne – DIVIN (PS1.1.002)”

Il progetto DIVIN, finanziato dal Programma di Cooperazione Transfrontaliera Italia Tunisia, è coordinato dall'Istituto per l’Ambiente Marino Costiero del Consiglio Nazionale delle Ricerche - IAMC-CNR (Bénéficiaire) UOS di Capo Granitola e coinvolge l' Istituto di Bioscienze e Biorisorse – IBBR (P1) del Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), il Centro di Biotecnologie di Borj - Cedria - CBBC (P2) L'Institut National de la Recherche Agronomique de Tunisie – INRAT (P3), La Direction Générale de la Production Agricole – DGPA (P4) e L’Associazione “Strada del vino Alcamo Doc” (P5). Il finanziamento complessivo è stato pari a € 674.107,06 e le attività si sono svolte a partire da novembre 2013 per concludersi a luglio 2016. Si è trattato di una prodigiosa opportunità per potenziare e valorizzare le eccellenze scientifiche in campo vitivinicolo e per consolidare la collaborazione tra Italia e Tunisia sulla produzione di vini di qualità e sul lancio di itinerari enoturistici che mettano in dialogo permanente le due sponde del mediterraneo. Il progetto, ha avuto la durata di 31 mesi e ha investito sullo sviluppo di ricerche e soluzioni tecnologiche per prevenire e curare le patologie della vite e per certificare e tracciare la qualità del vino prodotto in Italia e in Tunisia. I benefici del progetto hanno avuto ricadute anche su tutti i territori dell'area di cooperazione in quanto, nella parte finale del progetto, si sono sviluppate azioni di marketing congiunte per la creazione di un marchio d'area e l'ampliamento delle esperienze delle "strade del vino" per creare itinerari turistici tematici che colleghino le zone di produzione siciliane e quelle tunisine.