Unconventional integrin-ligand interactions

Integrins are cell surface adhesion and signaling receptors. Cells use integrins to attach to the extracellular matrix and to other cells, as well as for sensing their environment. In addition to adhesion and migration, integrins have been shown to be important for many biological processes including apoptosis, cell proliferation, and differentiation into specific tissues. Many important next generation biological drugs inhibit integrin functions. Thus, research into interactions between integrins and their ligands under different physiological and pathological conditions is not only of academic interest, but is also important for the field of drug discovery. In this Ph.D. project, the functions of integrin-ligand interactions were studied under different physiologically interesting conditions including 1) human echovirus 1 binding to integrin α2β1, 2) integrin α2β1 binding to collagen under flow conditions, 3) integrin α2β1 binding to a ligand in the presence of the angiogenesis inhibitor histidine rich glycoprotein (HRG) and 4) integrin binding to posttranslationally citrullinated ligands. As a result of the project, we could show that for each condition the integrin-ligand interaction is somewhat unconventional. 1) Echovirus 1 binds only to non-activated conformations of integrin α2β1. 2) Surprisingly, the non-activated conformation is also the primary conformation of integrin α2β1 when it binds to collagen under flow conditions, like when platelets adhere to subendothelial collagen in vascular injuries. In addition, the pre-activation of integrin α2β1 does not increase adhesion under flow. 3) HRG binds to integrin α2β1 through a low-affinity interaction that inhibits integrin binding to collagen. This shows that low affinity interactions could be biologically relevant and possibly regulate angiogenesis. 4) The citrullination of collagen, a posttranslational modification reported to occur in rheumatoid arthritis, specifically inhibits the binding of integrin α10β1 and α11β1, but does not affect the binding of α1β1 ja α2β1. On the other hand, the citrullination of isoDGR in fibronectin and RGD in pro-TGF- β:n inhibit integrin binding completely. Citrullination seems to be an inflammation related process and integrin ligands become citrullinated frequently in vivo. This Ph.D. thesis suggests that unconventional interaction mechanisms between integrins and their ligands, such as posttranslational modifications, low affinity interactions, and non-activated integrin conformations, can have an important role in pathological processes. The study of these kinds of integrin-ligand interactions is important for understanding biological phenomena more deeply. The research might also be beneficial for the development of integrin based therapies for treating diseases.

Kaatumisvaaraa lisäävät lääkkeet; Porissa toteutettu iäkkäiden monitekijäinen kaatumisten ehkäisy

Kaatumiset ovat ikääntyvien yleisimpiä tapaturmia. Niiden seuraukset voivat olla vakavia. Yksilöllisesti toteutetut ehkäisyohjelmat ovat vähentäneet kaatumisvaarassa olevien iäkkäiden kaatumisia. Psyykenlääkkeiden on osoitettu lisäävän kaatumisia ja murtumia. Niiden lopettaminen on vähentänyt kaatumisvaaraa. Monitekijäiset ehkäisyohjelmat kuvaavat harvoin psyykenlääkkeiden vähentämisen menetelmiä ja tuloksia. Satunnaistettuun, kontrolloituun kaatumisten moneen vaaratekijään kohdistettuun ehkäisytutkimukseen osallistui 591 porilaista. Tässä tutkimuksessa selvitettiin kotona asuvien 65 vuotta täyttäneiden, tutkimusta edeltäneiden 12 kuukauden aikana ainakin kerran kaatuneiden henkilöiden psyykenlääkkeiden käyttö, niiden vähentämisen onnistuminen ja vaikutus sekä ehkäisyohjelman merkitys kaatumisten ilmaantumiseen. Lisäksi tutkittiin kaatumisvamman takia hoitoon hakeutuneiden kaatumisvaaratekijöiden tunnistamista ja uusien kaatumisten ja murtumien ehkäisemiseksi suunniteltuja toimenpiteitä perusterveydenhuollossa ja erikoissairaanhoidossa. Joka neljäs osallistuja käytti säännöllisesti psyykenlääkkeitä. Kertaneuvonta niiden vähentämisestä, johon sisältyi kirjalliset ohjeet lääkemuutoksista ja luento lääkkeiden vaikutuksista kaatumisvaaraan, vähensi säännöllisten psyykenlääkkeiden käyttäjien lukumäärää 22 % ja bentsodiatsepiineja tai niiden kaltaisia lääkkeitä käyttävien lukumäärää 35%. Kaatumisen vuoksi terveyskeskukseen ja keskussairaalaan hakeutuneiden iäkkäiden kaatumisvaaratekijöiden selvittelyyn ja uusien kaatumisten tai murtumien ehkäisyyn kiinnitettiin erittäin vähän huomiota. Toimenpiteet keskittyivät syntyneiden vammojen tutkimiseen ja hoitoon. Monitekijäinen ehkäisyinterventio vähensi masentuneiden ja monikaatuilijoiden kaatumisia, mutta ei kaikkien osallistujien kaatumisten määrää 12 kuukauden ehkäisyohjelman aikana. Erityisesti bentsodiatsepiiniryhmän lääkkeitä käyttävät verrokkiryhmän jäsenet joutuivat herkemmin kaatumisen vuoksi lääkärinhoitoon ehkäisyohjelman jälkeisen vuoden aikana kuin nämä lääkkeet lopettaneet koeryhmän jäsenet. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että psyykenlääkkeiden tunnistaminen kaatumisten vaaratekijäksi oli puutteellista. Niiden käyttöön tulisi kiinnittää enemmän huomiota, ja niiden käyttö tulisi purkaa aina, kun se on lääketieteellisesti mahdollista. Kaatumisten ehkäisy pitäisi kuulua terveydenhoitoon. Kohdennettuja ehkäisyohjelmia erilaisille kaatumisvaarassa oleville iäkkäille tulee kehittää edelleen.

Veren hyytymiseen vaikuttavat lääkkeet hammashoidossa

Tämä syventävien opintojen kirjallinen työ toteutettiin kirjallisuuskatsauksena, joka käsittelee avohoidossa käytettävien veren hyytymiseen vaikuttavien eli antitromboottisten lääkeaineiden vaikutusta potilaiden hammashoitoon. Viime vuosina lääkevalikoima on laajentunut merkittävästi, jo markkinoilla oleville lääkkeille on tullut uusia käyttöaiheita ja edelleen uusia lääkkeitä tulee tulevaisuudessa kliiniseen käyttöön. Antitromboottiset lääkkeet jaetaan antikoagulantteihin ja verihiutaleiden estäjiin. Antikoagulantteja ovat varfariini, hepariinit, dabigatraani, rivaroksabaani ja apiksabaani, kun taas verihiutaleiden estäjiä ovat asetyylisalisyylihappo, dipyridamoli, klopidogreeli, prasugreeli ja tikagrelori. Antitromboottisen lääkehoidon tarkoituksena on estää eri syistä johtuvien hyytymien muodostumista verisuoniin ja estää jo muodostuneiden hyytymien kasvua ja kulkeutumista eteenpäin verenkierrossa. Tärkein lääkityksen haittavaikutus on verenvuototaipumuksen lisääntyminen sekä ei-toivotut verenvuodot. Antitromboottisia lääkkeitä käyttävät potilaat ovat vuotoriskipotilaita ja hammaslääkärin tulee ottaa tämä vuotoriski huomioon potilaidensa hoidossa. Tärkeää on tehdä huolellinen anamneesi, arvioida vuotoriskin suuruus jokaisen potilaan kohdalla yksilöllisesti, suunnitella hammaslääketieteellinen verenvuotoa aiheuttava toimenpide hyvin sekä pitää huolta riittävästä hemostaasista toimenpiteen aikana ja sen jälkeen. Lisäksi hammaslääkärin usein määräämillä lääkkeillä, kuten kipulääkkeillä ja antibiooteilla, on monia yhteisvaikutuksia antitromboottisten lääkkeiden kanssa.

Lääkelogistisen palvelumallin tuoma muutos hoitohenkilökunnan työajankäytössä Itä-Helsingin palvelutaloissa

Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää lääkelogistisen palvelumallin tuomaa muutosta Itä-Helsingin palvelutalojen hoitohenkilökunnan työajankäyttöön. Tavoitteena oli selvittää, miten lääkelogistinen palvelumalli muutti hoitohenkilökunnan työajankäyttöä suhteessa lääkehuoltoon, välittömään ja välilliseen hoitotyöhön, muuhun työajan käyttöön sekä toimintakykyä tukevaan työhön. Ennakko-oletuksena oli, että lääkehuollosta vapautuisi muutoksen myötä työaikaa, joka voitaisiin kohdentaa välittömään ja asiakkaiden toimintakykyä tukevaan työhön. Raportointien välillä palvelutaloista oli lääkelogistisen palvelumallin myötä siirtynyt osa asiakkaiden lääkehoitoon liittyvistä tehtävistä apteekeille. Tutkimus toteutettiin survey-tutkimuksena käyttäen kokonaisotantaa Itä-Helsingin neljässä palvelutalossa. Työajankäyttötiedot koottiin hoitohenkilökunnan itseraportoimana marraskuussa 2005 (n=65) ja syyskuussa 2006 (n=70). Työntekijät täyttivät viiden päivän ajan kyselylomaketta, jossa työajankäyttö raportoitiin kymmenen minuutin jaksoissa luokiteltujen koodien mukaisesti. Tulokset kuvattiin prosentteina, keskiarvoina sekä alku- ja lopputilanteiden välisiä eroja vertailemalla Excelin ja SPSS:n avulla. Tulosten tilastollisessa tarkastelussa käytettiin Wilcoxonin merkkitestiä. Tutkimusaikana hoitohenkilökunnan lääkehuoltoon käyttämä työaika väheni. Vapautunut työaika kohdentui välittömän ja toimintakykyä tukevan työn sijaan välilliseen hoitotyöhön. Myös välittömän työajan prosentuaalinen osuus väheni. Muutosta voitaneen osin selittää syksylle 2006 sijoittuneella sähköisen asiakastietojärjestelmän käyttöönotolla. Ammattiryhmittäin suurin muutos tapahtui sairaanhoitajien kohdalla, jossa sekä välillisen työajan että muun työajan käyttö lisääntyivät merkittävästi. Palvelutalojen kesken esiintyi myös eroavaisuuksia käytetyn työajan suhteen. Tämän tutkimuksen perusteella lääkelogististen tehtävien ulkoistaminen on mahdollista sekä järkevää henkilökunnan ajankäytön näkökulmasta. Tiettyjä palveluja, kuten esimerkiksi osa lääkelogistisista tehtävistä, ulkoistamalla voidaan kohdentaa hoitohenkilökunnan työaikaa välittömään hoitotyöhön. Tulevaisuuden haasteena on hoitohenkilökunnan riittävyys ja palvelujen turvaaminen asiakkaille. Työajan kohdentaminen hoitotyön kannalta keskeisiin asioihin on tärkeä haaste työyhteisöille ja edellyttää selkeää johtamista.