Étude du rôle de la dopamine et de la sérotonine dans l’effet atténuateur des antipsychotiques et de l’OSU-6162 sur la récompense induite par la stimulation du faisceau médian prosencéphalique chez le rongeur

La voie mésocorticolimbique est constitutée d’un ensemble d’éléments nerveux issus de l’aire tegmentaire ventrale mésencéphalique et projettant vers des régions corticales et sous-corticales. Les neurones à dopamine (DA) qui en font partie modulent plusieurs fonctions cognitives dont l’attention, l’apprentissage et la récompense. L’activité nerveuse des cellules à DA augmente lorsque l’organisme anticipe et reçoit une récompense, ainsi qu’au cours de la phase d’apprentissage des comportements d’appétence. Or, si l’activité dopaminergique de la voie mésocorticolimbique est désordonnée, voire aberrante, des stimuli neutres deviennent saillants et prennent une signification erronée. Cette anomalie fonctionnelle du système dopaminergique pourrait être à l’origine des symptômes psychotiques observés dans la schizophrénie. Cette hypothèse est renforcée par le fait que les médicaments antipsychotiques efficaces ont tous une activité antagoniste aux récepteurs à DA de type 2 (D2); les antipsychotiques dits classiques (i.e. halopéridole) possèdent une forte affinité pour les récepteurs D2 tandis que les antipsychotiques dits atypiques (i.e. clozapine) présentent une plus forte affinité pour les récepteurs à sérotonine de type 2a (5-HT2a) que pour les récepteurs D2. Les antipsychotiques atypiques semblent plus efficaces contre les symptômes négatifs (i.e. anhédonie) de la schizophrénie et induisent moins d’effets moteurs extrapyramidaux et de dysphorie que les antipsychotiques classiques. Il a été proposé que l’efficacité des antipsychotiques atypiques soit expliqué par leur double action antagoniste aux récepteurs 5-HT2a et D2. Afin de mieux comprendre les mécanismes de ces médicaments, nous avons étudié leurs effets sur la récompense en utilisant le modèle d’autostimulation intracérébrale (ASI) chez le rongeur. Le but de la première étude était d’évaluer l’effet d’un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT2a, le M100907, sur la récompense et sur l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. L’hypothèse était que l’atténuation de la récompense induite par l’ajout du M100907 à l’halopéridole serait similaire à celle induite par la clozapine. Dans une seconde étude, l’effet sur la récompense d’un agoniste partiel aux récepteurs D2, l’OSU-6162, a été caractérisé sous deux conditions : i) en condition de base et ii) lorsque la neurotransmission dopaminergique est altérée par l’administration systémique de quinpirole, un agoniste des récepteurs D2/D3. Les hypothèses étaient que l’OSU-6162 i) atténuerait la récompense induite par la stimulation et ii) empêcherait l’atténuation et la facilitation de la récompense induites par le quinpirole. Les données obtenues montrent que le M100907 n’altère pas la récompense par lui-même mais réduit l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. La co-administration du M100907 et de l’halopéridole induit une atténuation de la récompense d’amplitude similaire à celle induite par la clozapine, ce qui suggère que l’activité antagoniste aux récepteurs 5-HT2a de la clozapine contribue à son efficacité. Les données de la seconde étude montrent que l’OSU-6162 atténue la récompense, de manière dose-dépendante, ainsi que la facilitation, mais pas l’atténuation de la récompense induite par le quinpirole. Cette dernière observation suggère que l’OSU-6162 agit comme un antagoniste fonctionnel aux récepteurs D2 post-synaptiques. Un ensemble de données suggèrent que le comportement d’ASI constitue un modèle valide permettant d’évaluer l’efficacité antipsychotique potentielle de nouvelles molécules. Le comportement d’ASI est atténué par les antipsychotiques cliniquement efficaces mais est peu ou pas modifié par des molécules dépourvues d’activité antipsychotique. Les données obtenues dans cette thèse permettent de supposer que l’OSU-6162 possède une activité antipsychotique de nature atypique, et cela sans altérer la neurotransmission sérotoninergique.

Les effets d’un traitement chronique aux antipsychotiques sur la poursuite d’une récompense conditionnée

Les problèmes de toxicomanie sont très communs chez les schizophrènes. L’administration chronique d’antipsychotiques pourrait être impliquée dans cette cooccurrence en induisant une hypersensibilisation du système dopaminergique. Précédemment, nous avons démontré chez le rat qu’un traitement continu (via une mini-pompe osmotique sous-cutanée), et non pas intermittent (via des injections journalières sous-cutanées), avec l’halopéridol a augmenté la capacité de l’amphétamine à potentialiser un comportement de recherche de récompense. Dans cette étude, nous avons étudié les effets d’un antipsychotique atypique soit l’olanzapine comparé à l’halopéridol. Un traitement continu avec l’halopéridol, et non pas l’olanzapine, a augmenté la capacité de l’amphétamine de potentialiser la poursuite d’une récompense conditionnée (lumière/son préalablement associés à l’eau). De plus, un traitement continu avec l’halopéridol a augmenté l’induction par l’amphétamine de l’activité locomotrice et l’expression d’ARNm pour le c-fos (marqueur fonctionnel d’activité cellulaire) dans le caudé-putamen. Donc, un traitement continu avec un antipsychotique typique, et non pas atypique, a augmenté les caractéristiques motivationnelles attribuées à un stimulus neutre. Ceci est potentiellement lié à au développement d’un état de sensibilisation comportementale aux effets de l’amphétamine et à une augmentation de la capacité de l’amphétamine de susciter la modulation de l’activité du caudé-putamen. Ainsi, un antipsychotique typique tel que l’halopéridol semble modifier les circuits de la récompense de façon à contribuer à des comportements caractérisés par une recherche et une consommation de drogues d’abus alors qu’un antipsychotique atypique tel que l’olanzapine aurait moins tendance à le faire. Nous suggérons que les antipsychotiques atypiques pourraient être une meilleure option chez les patients schizophrènes à risque d’avoir un trouble de consommation de drogues d’abus ou de toxicomanie.

Profils d'utilisation d'antipsychotiques en conditions réelles dans la population de personnes âgées démentes vivant à domicile : impact des interventions de communication de risque

Les antipsychotiques (APs) sont fréquemment prescrits pour les troubles comportementaux associés à la démence. Or, ces produits ont fait l'objet de trois mises en garde (2002, 2004, 2005) en raison d'une augmentation du risque d'événement cérébrovasculaire et de décès. L’objectif de ce mémoire est d’évaluer l'utilisation d’APs dans la population de personnes âgées démentes vivant à domicile, et de déterminer l’effet des mises en garde sur les profils observés. Une cohorte rétrospective de 10,969 personnes âgées démentes ayant débuté un traitement par AP entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2009 fut identifiée à partir des banques de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec (RAMQ). Des séries chronologiques segmentées ont permis de quantifier l’effet des mises en garde sur l'utilisation d’APs. L'effet de la mise en garde de 2005 sur les caractéristiques des patients traités ainsi que sur les profils d'utilisation (dose et durée) a été évalué, respectivement par des modèles de régression logistique et de régression linéaire multivariés. Le taux délivrance d'APs atypiques a augmenté au cours du temps jusqu'à la mise en garde de 2005 pour ensuite diminuer de 8.96% (IC 95% : -11.91% – -6.02%). L'analyse par produit a révélé la même tendance pour la rispéridone, le seul AP approuvé au Canada pour les personnes âgées démentes. En revanche, le taux de délivrance de quétiapine, qui est hors-indication, a continué d'augmenter. Le taux d'initiation de traitement par APs a cependant diminué au cours du temps pour tous les produits. Les mises en garde ne semblent pas être associées avec un changement dans les caractéristiques des patients traités, ni avec les doses et durées d’utilisation. Le manque d'efficacité des mises en garde est probablement en partie lié à l'absence d'alternatives thérapeutiques pour le traitement des troubles psychologiques et comportementaux chez les patients atteints de démence.

Examen de l'effet de potentialisation des médicaments antipsychotiques par les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine pour traiter les symptômes négatifs de la schizophrénie : approche méta-analytique

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Analyse électrocardiographique et masse corporelle chez les enfants et adolescents traités avec des antipsychotiques atypiques

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mécanismes cellulaires de l'induction du facteur de transcription Nur77 après un traitement aux antipsychotiques

Les antipsychotiques sont utilisés en clinique depuis plus de 50 ans pour pallier aux symptômes de la schizophrénie. Malgré une recherche intensive, les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’effet clinique de cette médication demeurent encore nébuleux. Ces drogues sont reconnues comme des antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine et peuvent moduler la transcription génique dans le striatum. Au cours des recherches qui ont mené à l'écriture de cette thèse, nous avons exploré l’expression de Nur77, un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires, afin de caractériser le rôle de la dopamine, la sérotonine, l’adénosine et le glutamate dans la régulation génique contrôlée par les antagonistes D2. En premier lieu, nous avons examiné l’impact de la co-administration d’agents sérotonergiques et adrénergiques sur l’expression de l’ARNm de Nur77 induite par l’halopéridol, un antipsychotique de première génération. Nous avons observé que le 8-OH-DPAT et le MDL11939 préviennent partiellement l’induction de Nur77 dans le striatum. Au contraire, l’idazoxan potentialise l’effet de l’halopéridol sur l’expression de Nur77 alors que le prazosin reste sans effet. Ces résultats démontrent que l’expression striatale de Nur77 induite par l’halopéridol peut être modulée à la baisse avec un agoniste 5-HT1A ou un antagoniste 5-HT2A. Par la suite, nous avons évalué dans divers paradigmes expérimentaux l’effet de l’éticlopride, un antagoniste spécifique D2, afin d’explorer davantage le mécanisme de l’effet transcriptionnel des antagonistes D2. Étonnamment, la suppression de l’isoforme D2L chez la souris D2L KO ne réduit pas la réponse de l’éticlopride dans le striatum. Par contre, une lésion corticale avec l’acide iboténique bloque l’effet de l’éticlopride sur la transcription de Nur77, suggérant un rôle du glutamate. La combinaison d’un antagoniste des récepteurs métabotropes du glutamate de types 5 (mGluR5) et d’un antagoniste des récepteurs de l’adénosine A2A abolit complètement l’augmentation de la transcription de Nur77 induit par l’éticlopride dans le striatum. La modulation directe de l’expression striatale de Nur77 par les récepteurs mGluR5 et A2A a été confirmée dans un modèle de cultures organotypiques de tranches cérébrales. Ces résultats démontrent clairement que la modulation de l’expression génique dans le striatum, à la suite d’un traitement avec un antagoniste D2 pourrait être indépendante d’une interaction directe avec les récepteurs D2 post-synaptiques, et reposerait plutôt sur son interaction avec les récepteurs D2 hétérosynaptiques des afférences corticostriées et l’activation subséquente des récepteurs post-synaptiques du glutamate et de l’adénosine. En résumé, nos résultats suggèrent que l’interaction des antipsychotiques atypiques avec les récepteurs 5-HT2A et 5-HT1A pourrait expliquer la différence dans le patron d’expression génique induit par ces drogues en comparaison avec les antipsychotiques typiques. De plus, nos résultats révèlent un nouveau mécanisme d’action des antagonistes D2 et supportent un rôle primordial du glutamate et de l’adénosine dans les effets des antipsychotiques de première génération.

Le rôle de la neurotensine dans l’expression de la sensibilisation dopaminergique induite par un traitement continu aux antipsychotiques

Les médicaments antipsychotiques améliorent les symptômes de la schizophrénie, mais peuvent perdre leur efficacité à long terme en sensibilisant le système dopaminergique. Les mécanismes sous-tendant cette sensibilisation ne sont pas connus. Le neuropeptide neurotensine module le système dopaminergique et est régulé par les antipsychotiques dans le noyau accumbens. Dans cette région, la neurotensine peut avoir des effets anti- et pro-dopaminergiques via les récepteurs NTS1. Nous avions pour hypothèse que la neurotensine du noyau accumbens module l’expression de la sensibilisation dopaminergique induite par les antipsychotiques. Ainsi, nous avons traité par intermittence ou continuellement des rats à l’antipsychotique halopéridol. Seule l’administration continue sensibilise le système dopaminergique et donc sensibilise aux effets locomoteurs de l’amphétamine. Des microinjections de neurotensine dans le noyau accumbens ont diminué l’hyperlocomotion induite par l’amphétamine chez les rats témoins et ceux traités par intermittence aux antipsychotiques. Au contraire, la sensibilisation dopaminergique induite par un traitement continu serait liée à une augmentation des effets pro-dopaminergiques de la neurotensine. Ceci est indépendant d’un changement de densité des récepteurs NTS1 dans le noyau accumbens. Un traitement intermittent n’a pas d’effet sur cette mesure également. De plus, autant un traitement antipsychotique continu qu’intermittent augmentent la transcription de proneurotensine. Donc, seule l’altération de la fonction de la neurotensine du noyau accumbens corrèle avec la sensibilisation dopaminergique. En parallèle, dans le caudé-putamen, un traitement continu augmente la transcription de proneurotensine et un traitement intermittent augmente la densité des récepteurs NTS1. En somme, la neurotensine du noyau accumbens module la sensibilisation dopaminergique induite par les antipsychotiques.

Étude en laboratoire du rêve de personnes atteintes de schizophrénie

La schizophrénie découle d’une modification du fonctionnement du cerveau et entraîne divers symptômes qui ont pour conséquence une altération de la perception de la réalité, des troubles cognitifs, et des dysfonctionnements sociaux et comportementaux. En plus des observations cliniques de jour, la schizophrénie montre également des signes nocturnes qui peuvent se manifester durant le rêve. Cette thèse vise à caractériser les rêves dans la schizophrénie et cherche à explorer les relations qui existent entre les caractéristiques du contenu onirique des personnes atteintes de schizophrénie et les symptômes de cette maladie. Pour ce faire, nous avons comparé diverses mesures de l’activité onirique recueillies auprès de 14 participants atteints de schizophrénie traités sous antipsychotiques atypiques et 15 participants témoins par le biais de questionnaires et de collectes de rêves en laboratoire à la suite d’éveils provoqués en sommeil paradoxal (SP) et en sommeil lent (SL). Les résultats obtenus au questionnaire révèlent que les participants atteints de schizophrénie rapportent un nombre de cauchemars plus élevé comparativement aux participants témoins. Les collectes en laboratoire démontrent une fréquence de rappel de rêves équivalente au sein des deux groupes de participants, indépendamment du stade de sommeil durant lequel elles sont effectuées. Les récits de rêves du SL des deux groupes de participants sont généralement plus courts et comprennent un nombre moins élevé d’items quantifiables comparativement à ceux du SP. Les récits de rêves recueillis en SP et en SL chez les participants atteints de schizophrénie s’avèrent plus courts que ceux des participants témoins et, lorsque le nombre de mots est pondéré, la plupart des différences observées dans le contenu de rêve entre les deux groupes tendent à disparaître. En comparaison aux participants témoins, ceux atteints de schizophrénie évaluent leurs rêves comme étant moins bizarres, en dépit d’un nombre équivalent d’éléments bizarres dans leurs récits. Finalement, bien qu’il n’y ait pas de différence dans la densité des mouvements oculaires rapides (MORs) entre les deux groupes de participants, seuls les participants témoins montrent une corrélation positive entre les MORs et certaines variables du contenu onirique. Les résultats de la présente thèse suggèrent que les caractéristiques du contenu onirique des personnes atteintes de schizophrénie peuvent refléter certaines des manifestations psychopathologiques de cette maladie.

Utilisation de médicaments durant la grossesse et l’allaitement : données d’un centre d’information sur les tératogènes

Les centres d’information sur les tératogènes (CIT) fournissent aux professionnels de la santé ainsi qu’au public de l’information sur les risques et bienfaits associés à l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement. Le Centre IMAGe (Info-Médicaments en Allaitement et Grossesse) du CHU Sainte-Justine (Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine) au Québec, est un CIT qui offre depuis 1997 un service téléphonique d’information gratuit aux professionnels de la santé. Deux études ont été réalisées à partir des appels reçus au Centre IMAGe. La première étude a été réalisée sur l’ensemble des appels reçus entre janvier 2004 et avril 2007 au sujet de femmes qui prenaient ou envisageaient prendre un médicament durant la grossesse ou l’allaitement. Les objectifs de cette étude visaient à déterminer les classes de médicaments les plus fréquentes ainsi que les indications d’utilisation et les déterminants d’un appel à leur sujet (caractéristiques maternelles associées). Les antidépresseurs, les anti-inflammatoires, les antibiotiques, les benzodiazépines et les antipsychotiques sont les classes de médicaments qui correspondaient aux plus grands nombres d’appels. Cela porte à croire que pour ces classes de médicaments, il existe chez les professionnels de la santé un besoin d’information en ce qui concerne les risques et bienfaits de leur utilisation durant la grossesse et l’allaitement. La dépression représentait une des trois indications les plus prévalentes chez les femmes qui prenaient ou désiraient prendre des antidépresseurs, des benzodiazépines ou des anti-psychotiques durant la grossesse ou l’allaitement. Le tabagisme était associé à l’utilisation des antidépresseurs et des anti-psychotiques durant la grossesse, ainsi qu’à un appel au sujet des anti-inflammatoires durant l’allaitement. La deuxième étude a été réalisée sur l’ensemble des appels reçus entre janvier 2003 et mars 2008. Cette étude visait à déterminer l’impact des avis émis par Santé Canada concernant les risques de l’exposition aux antidépresseurs durant la grossesse et celui concernant le retrait du rofécoxib, sur le nombre d’appels reçus à IMAGe. L’analyse des séries temporelles du nombre hebdomadaire d’appels reçus a révélé que l’avis de Santé Canada sur les risques de malformations cardiaques associés à l’utilisation de la paroxétine lors du premier trimestre de la grossesse a généré une augmentation statistiquement significative, soudaine et permanente du nombre d’appels reçus à IMAGe au sujet des antidépresseurs. Ces études permettent de mieux comprendre le besoin d’information des professionnels de la santé sur les risques et bienfaits de l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement.

Effets secondaires métaboliques de l’olanzapine dans la schizophrénie : variables cliniques, structurales et fonctionnelles

Les antipsychotiques atypiques sont des options de traitement de première ligne pour la schizophrénie. Cependant, la prise d’antipsychotiques atypiques, comme l’olanzapine, est associée à des effets secondaires métaboliques : l’augmentation du poids, la dyslipidémie et l’intolérance au glucose. Les mécanismes en lien avec ces effets secondaires sont à ce jour peu connus. Ce mémoire étudie l’évolution de différents paramètres, tant au niveau biométrique (poids, IMC, circonférence abdominale), qu’au niveau sérique (bilan lipidique, glycémie à jeun, insuline, leptine, ghreline) et clinique (mesures des symptômes positifs, négatifs et généraux de la schizophrénie, de même que des comportements alimentaires) chez des sujets schizophrènes, traités pendant 16 semaines avec l’olanzapine. Des examens de résonance magnétique, structurale et fonctionnelle, ont été effectués au début et à la fin du traitement d’olanzapine chez les sujets schizophrènes et chez un groupe de sujets contrôles afin d’identifier les régions cérébrales dont les volumes ou les activations pourraient être associés aux mécanismes d’effets secondaires métaboliques. Nos résultats confirment l’émergence de multiples effets secondaires métaboliques, associés à des modifications des comportements alimentaires, en lien avec la prise d’olanzapine auprès de notre échantillon. Des associations ont été retrouvées entre les changements métaboliques et les volumes de plusieurs régions cérébrales, notamment les hippocampes, les précunei et le gyrus orbitofrontal droit. De plus, des différences en terme d’activations cérébrales entre les sujets contrôles et les patients schizophrènes, qui ont été accentuées par le traitement d’olanzapine, ont aussi été décrites notamment au niveau amygdalien, cérébelleux et des insulas, suggérant l’implication de mécanismes neuronaux dans l’apparition des troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques.

La quétiapine dans le traitement des troubles liés à l’utilisation de substances psychoactives.

Contexte Les troubles liés à l’utilisation de substances psychoactives (TUS) sont associés à une variété de troubles psychiatriques entre autre une instabilité comportementale et affective. Plusieurs études suggèrent que les antipsychotiques atypiques peuvent être utiles dans le traitement de la toxicomanie. L’objectif principal de la présente étude à devis ouvert est d’évaluer l’efficacité de la quétiapine sur les variables reliés à la toxicomanie chez des poly-toxicomanes sans psychose comorbide entrant en désintoxication. Méthodes Dans le cadre d’une étude pharmacologique à devis ouvert d’une durée de 12 semaines, trente-trois polytoxicomanes entrant en désintoxication et répondant à un ou plusieurs critères d’abus/dépendance à une substance du DSM-IV ont été recrutés. Les patients présentant un autre trouble comorbide à l’Axe I ont été exclus. Les envies de consommer, les quantités consommées, les jours de consommation ainsi que la sévérité de la toxicomanie ont été évalués au point de départ (semaine 0) et à la fin de l’étude (semaine 12). Les symptômes psychiatriques et dépressifs furent aussi évalués. Résultats 26 des 33 patients complétèrent plus de 9 semaines de traitement. Les résultats relatifs à la dernière observation reportée (LOCF) ont montré une amélioration significative des envies de consommer, des quantités consommées, des jours de consommation, de la sévérité de la toxicomanie et des symptômes psychiatriques et dépressifs. Conclusions Nos résultats ne peuvent être attribués en soi aux effets pharmacologiques de la quétiapine, et ce compte tenu d’abord du type d’étude à devis ouvert à laquelle nous avons procédée, ainsi que le petit nombre de sujets impliqués et enfin le fait que les participants étaient impliqués dans une thérapie intensive. Ceci dit, nos résultats suggèrent quand même que la quétiapine peut être bénéfique dans le traitement des toxicomanes entrant en désintoxication. Des études randomisées sont de mises pour déterminer la pertinence de ces résultats.

La modulation transcriptionnelle du neuropeptide enképhaline par les récepteurs nucléaires Nur77 et RXRγ

Certains neuropeptides (enképhaline et neurotensine) sont des modulateurs du système dopaminergique. Chez les rongeurs, le traitement avec l’antipsychotique typique halopéridol (antagoniste des récepteurs D2), augmente fortement leurs niveaux d’ARNm dans le striatum, une structure centrale du système dopaminergique qui contrôle l’activité locomotrice. Comme l’halopéridol est associé avec de nombreux effets secondaires moteurs, on peut penser que la modulation des neuropeptides est possiblement un mécanisme d’adaptation visant à rétablir l’homéostasie du système dopaminergique après le blocage des récepteurs D2. Cependant, le mécanisme moléculaire de cette régulation transcriptionnelle n’est pas bien compris. Nur77 est un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires orphelins qui agit en tant que gène d’induction précoce. Le niveau de son ARNm est aussi fortement augmenté dans le striatum suivant un traitement avec halopéridol. Plusieurs évidences nous suggèrent que Nur77 est impliqué dans la modulation transcriptionnelle des neuropeptides. Nur77 peut former des hétérodimères fonctionnels avec le récepteur rétinoïde X (RXR). En accord avec une activité transcriptionnelle d’un complexe Nur77/RXR, l’agoniste RXR (DHA) réduit tandis que l’antagoniste RXR (HX531) augmente les troubles moteurs induits par un traitement chronique à l’halopéridol chez les souris sauvages tandis que ces ligands pour RXR n’ont aucun effet chez les souris Nur77 nulles. Nos travaux ont révélé que l’antagoniste RXR (HX531) réduit l’augmentation des niveaux d’enképhaline suivant un traitement chronique avec l’halopéridol. Nous avons ensuite démontré la liaison in vitro de Nur77 sur un élément de réponse présent dans le promoteur proximal de la proenképhaline, le peptide précurseur de l’enképhaline. Ces résultats supportent l’hypothèse que Nur77, en combinaison avec RXR, pourrait participer à la régulation transcriptionnelle des neuropeptides dans le striatum et donc contribuer à la neuroadaptation du système dopaminergique suivant un traitement aux antipsychotiques typiques.

Étude exploratoire sur la corrélation entre les indices buccaux et l'intensité de la dyskinésie buccale tardive

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Comparing tolerability profile of second generation antipsychotics in schizophrenia and affective disorders : a meta-analysis

Les antipsychotiques de deuxième génération (ADG) sont de plus en plus employés dans le traitement de troubles psychiatriques. Selon de nombreuses observations cliniques, les effets secondaires reliés à la prise d’ADG diffèrent chez les patients atteints de schizophrénie (SCZ) et de maladies affectives (MA) éprouvent divers. Ainsi, il s’avère nécessaire d’étudier la fréquence et l'intensité des effets secondaires induits par les ADG qui pourraient différer selon le diagnostic. Pour ce faire, nous avons effectué une revue systématique de la littérature afin d’identifier l’ensemble des études rapportant les effets secondaires de cinq ADG (aripiprazole, olanzapine, quétiapine, rispéridone et ziprasidone) dans le traitement de la schizophrénie ou des maladies affectives. Les effets secondaires métaboliques et extrapyramidaux ont été recueillis séparément pour les deux groupes de patients, puis ont été combinés dans une méta-analyse. Des méta-régressions ainsi que des sous-analyses ont également été effectuées dans le but de regarder l’effet de différents modérateurs (i.e. âge, genre, et dose). Dans la présente méta-analyse, 107 études ont été inclues. Les résultats montrent que le traitement avec l’olanzapine a occasionné une plus importante prise de poids chez les patients SCZ comparativement aux patients MA. De plus, le traitement à la quétiapine a amené une hausse significative du taux de LDL et de cholestérol total dans le groupe SCZ par rapport au groupe MA. Selon nos résultats, les symptômes extrapyramidaux étaient plus fréquents dans le groupe MA, excepté pour le traitement à l'olanzapine qui a induit davantage de ces symptômes chez les patients SCZ. Également, nos résultats suggèrent que les patients SCZ seraient plus vulnérables à certains effets métaboliques induits par les ADG dû à une possible susceptibilité génétique ou à la présence de facteurs de risque associés au style de vie. D'autre part, les patients MA en comparaison aux SCZ étaient plus enclins à souffrir de troubles du mouvement induits par les ADG. Bref, les ADG semblent exacerber certains types d’effets secondaires tout dépendant de la maladie dans laquelle on les utilise.

Nur77 au sein des désordres dopaminergiques inhérents à la schizophrénie, la maladie de Parkinson ou la dépendance aux drogues d'abus

Cette thèse vise à mieux comprendre le rôle du facteur de transcription Nur77 au sein des fonctions physiologiques et pathologiques des voies de neurotransmission dopaminergiques des gaglions de la base. Nous basant sur une implication motrice de Nur77 au sein des dyskinésies induites à la L-DOPA (LIDs), nous avons voulu tester in vivo son implication éventuelle dans les phénomènes moteurs et de sensibilisation associés à l’amphétamine ainsi qu’une implication possible du récepteur nucléaire aux rétinoïdes RXR dont nous avons déjà démontré une implication dans les effets moteurs des antipsychotiques. Un deuxième volet de la recherche à consisté en l’étude de l’implication des extracellular signal-regulated kinase (ERK) et de la protéine kinase C (PKC) dans l’induction de l’ARNm des membres de la famille des Nurs suite à l’activation des cascades de signalisation des récepteurs dopamiergiques D1 et D2 in vivo pour une meilleure compréhension des mécanismes physiopatholoiques liés aux désordres dopaminergiques. Pour ce faire, nous avons, premièrement, soumis des souris sauvages et Nur77-/- à un paradigme de sensibilisation à l’amphétamine ainsi qu’a différents agonistes antagonistes RAR/RXR afin de tester l’implication de Nur77 et d’un éventuel complexe Nur77/RXR dans les effets de l’amphétamine. Deuxièmement, soumis des souris sauvages à une combinaison d’agonistes D1/D2 ou une injection d’antagoniste D2 avec ou sans inhibiteur (ERK1/2 ou PKC) afin de tester l’implication de ces kinases sur l’induction de l’ARNm des membres de la famille des Nurs par hybridation in situ. Nous avons ainsi pu démontrer 1- un rôle moteur de Nur77 dans les effets liés à l’amphétamine notamment avec une absence de stéréotypies et un allongement de la durée de la phase de locomotion chez les souris Nur77-/-; ainsi qu’un rôle éventuel du complexe potentiel Nur77/RXR dans les D1 à mieux définir. 2- un rôle des kinases ERKs et PKCs dans les cascades de signalisation des récepteurs dopaminergiques D1 et D2 menant à l’induction des ARNms de Nur77, Nor-1 et Nurr-1. En perspective, ces résultats nous ouvrent la voie vers une implication éventuelle de Nur77 dans les mécanismes d’apprentissage que sont le Long Terme Potentiation (LTP) et la Long Terme Depotentialisation (LTD) liés aux LIDs et à l’amphétamine.