Altération du couplage neurovasculaire par l'angiotensine II : évaluation du rôle de la signalisation calcique astrocytaire

Le couplage neurovasculaire (CNV) est un mécanisme d’homéostasie cérébrale régulant le débit sanguin cérébral (CBF) en fonction de l’activité neuronale. La manière dont il est altéré par l’angiotensine II (Ang II), une hormone synthétisée et relâchée dans la circulation systémique ou, alternativement, produite dans le cerveau grâce aux astrocytes, demeure à élucider. Ces cellules expriment le récepteur AT1 (rAT1) et participent à l’orchestration du CNV en relâchant des agents vasoactifs suivant la réponse calcique astrocytaire. Nous avons donc étudié le rôle de cette réponse dans l’altération du CNV induite par l’Ang II. Nous avons trouvé par fluxmétrie par laser Doppler que l’Ang II atténue (p<0.05) la réponse du CBF engendrée par l’activation des récepteurs métabotropes du glutamate du groupe I (mGluRI) du cortex chez la souris C57BL/6. De manière similaire, l’Ang II diminue l'élévation du CBF induite par la stimulation des vibrisses (p<0.05). Sur tranches de cerveaux en aiguë, la polarité de la réponse vasculaire induite par un agoniste mGluRI dans les artérioles parenchymateuses a été significativement renversée par l’Ang II de la vasodilatation vers la vasoconstriction. En parallèle, l’Ang II a augmenté les niveaux de calcium astrocytaire basaux et l’amplitude des réponses calciques (p<0.05). L’altération des réponses vasculaires et calciques maximales a été prévenue par le candesartan, antagoniste des rAT1. Nos résultats suggèrent que l’Ang II potentialise via les rAT1 la réponse calcique qui atteint un seuil favorisant la vasoconstriction par rapport à la vasodilatation, altérant ainsi l’augmentation du CBF en réponse à l’activité neuronale.

Influence du statut calcique et en vitamine D sur l'homéostasie calcique : répercussion sur le calcium intracellulaire et sur l'os

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La signalisation redox en hypertension artérielle

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Influence du statut calcique et en vitamine D sur l'homéostasie calcique : répercussion sur le calcium intracellulaire et sur l'os

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La signalisation redox en hypertension artérielle

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Plasticité présynaptique et gliale à long-terme en réponse à un changement chronique de l’activité synaptique,à la jonction neuromusculaire d’amphibien

La plasticité synaptique est une importante propriété du système nerveux, impliquée dans l’intégration de l’information. Cette plasticité a généralement été décrite par des changements aux niveaux pré et postsynaptiques. Notamment, l’efficacité présynaptique, soit la probabilité de libération de neurotransmetteurs associée au contenu quantique d’une synapse, peut être augmentée ou diminuée selon l’activité antérieure de la synapse. Malgré cette caractérisation, les mécanismes à l’origine de la détermination de l’efficacité présynaptique demeurent obscurs. Également, la plasticité synaptique reste encore mal définie au niveau glial, limitant, de ce fait, notre compréhension de l’intégration de l’information. Pourtant, la dernière décennie a mené à une redéfinition du rôle des cellules gliales. Autrefois reléguées à un rôle de support passif aux neurones, elles sont désormais reconnues comme étant impliquées dans la régulation de la neurotransmission. Notamment, à la jonction neuromusculaire (JNM), les cellules de Schwann périsynaptiques (CSPs) sont reconnues pour moduler l’efficacité présynaptique et les phénomènes de plasticité. Un tel rôle actif dans la modulation de la neurotransmission implique cependant que les CSPs soient en mesure de s’adapter aux besoins changeants des JNMs auxquelles elles sont associées. La plasticité synaptique devrait donc sous-tendre une forme de plasticité gliale. Nous savons, en effet, que la JNM est capable de modifications tant morphologiques que physiologiques en réponse à des altérations de l'activité synaptique. Par exemple, la stimulation chronique des terminaisons nerveuses entraîne une diminution persistante de l’efficacité présynaptique et une augmentation de la résistance à la dépression. À l’opposé, le blocage chronique des récepteurs nicotiniques entraîne une augmentation prolongée de l’efficacité présynaptique. Aussi, compte tenu que les CSPs détectent et répondent à la neurotransmission et qu’elles réagissent à certains stimuli environnementaux par des changements morphologiques, physiologiques et d’expression génique, nous proposons que le changement d'efficacité présynaptique imposé à la synapse, soit par une stimulation nerveuse chronique ou par blocage chronique des récepteurs nicotiniques, résulte en une adaptation des propriétés des CSPs. Cette thèse propose donc d’étudier, en parallèle, la plasticité présynaptique et gliale à long-terme, en réponse à un changement chronique de l’activité synaptique, à la JNM d’amphibien. Nos résultats démontrent les adaptations présynaptiques de l’efficacité présynaptique, des phénomènes de plasticité à court-terme, du contenu mitochondrial et de la signalisation calcique. De même, ils révèlent différentes adaptations gliales, notamment au niveau de la sensibilité des CSPs aux neurotransmetteurs et des propriétés de leur réponse calcique. Les adaptations présynaptiques et gliales sont discutées, en parallèle, en termes de mécanismes et de fonctions possibles dans la régulation de la neurotransmission. Nos travaux confirment donc la coïncidence de la plasticité présynaptique et gliale et, en ce sens, soulèvent l’importance des adaptations gliales pour le maintien de la fonction synaptique.

Role of nucleotides on lung epithelial cells : mechanism of release and development of a side-view microscopic chamber to study nucleotide-dependent airway surface liquid height

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Rat protease-activated receptor–1 (rPAR1) expression and characterization in Sf9 cells

Connue pour son rôle dans la cascade de coagulation, la thrombine, une protéase à sérine, peut également agir par l’intermédiaire de PAR1, un récepteur activé par protéase et couplé aux protéines G liant le GTP (GPCR). La thrombine se lie et clive l’extrémité N-terminale du PAR1 entre l’Arg41 et la Ser42, exposant une nouvelle extrémité terminale qui agit elle-même comme un ligand. La thrombine et une séquence peptidique de cinq acides aminés, composée des résidus Ser42 à Arg46, nommée PAR1-AP, déclenchent dans diverses cellules de mammifères une réponse intracellulaire comportant une composante calcique. Dans cette étude, le système d’expression par baculovirus dans les cellules Sf9 d'insecte nous a permis d'exprimer le récepteur PAR1 du rat à la surface de ces cellules et de réaliser son couplage fonctionnel à leur signalisation intracellulaire (modèle rPAR1-Sf9). La composante calcique de celle-ci, en réponse au PAR1-AP, a ensuite été étudiée en détail à l’aide de la sonde fluorescente Fura-2 et de plusieurs inhibiteurs agissant sur les canaux calciques ou d'autres éléments de la cascade de signalisation du calcium intracellulaire. Lorsque le milieu extracellulaire contient du calcium (Ca2+), la thrombine ou PAR1-AP déclenchent un signal calcique qui consiste en une augmentation rapide de [Ca2+]i suivi d’un plateau relativement soutenu, puis d'un retour lent vers le niveau de base initial. En l'absence de Ca2+ dans le milieu extracellulaire, l'augmentation initiale rapide de [Ca2+]i est suivie d'un retour rapide vers le [Ca2+]i de base. À l’aide d’inhibiteurs de canaux calciques, tels que le lanthane, la nifédipine et le D-600, l'entrée du calcium du milieu extracellulaire dans les cellules est inhibée, abolissant le plateau soutenu de [Ca2+]i. L’inhibition de la pompe Ca2+-ATPase par la thapsigargine supprime la réponse au PAR1-AP après épuisement des sites de stockage de Ca2+intracellulaire. Le TMB-8 agit de façon discordante quant à l’inhibition de la libération de Ca2+ des sites de stockage intracellulaires. La réponse à PAR1-AP n’est pas affectée par le D-609, un inhibiteur de la phospholipase β. L’inhibition de la protéine kinase C (PKC) par le bisindolylmaléimide induit des oscillations en présence de Ca2+ extracellulaire et atténue fortement le signal calcique en absence de Ca2+ extracellulaire. En présence de Ca2+ extracellulaire, l’activation de la PKC par le PBDu tronque le flux de [Ca2+]i tandis que la réponse calcique est abolie en absence de Ca2+ dans le milieu extracellulaire. Le H-89, un inhibiteur de la protéine kinase A (PKA), cause une prolongation de la durée du plateau de [Ca2+]i dans un milieu riche en calcium et la suppression de la réponse à PAR1-AP lorsque le milieu extracellulaire est dépourvu de Ca2+. Les résultats obtenus nous permettent de conclure que la PKC et possiblement la PKA jouent un rôle critique dans la mobilisation du Ca2+ induite par le PAR1-AP dans le modèle rPAR1-Sf9.

Relation entre CaMKII et les dynamiques calciques endothéliales : impact de l'hypertension arterielle.

L’endothélium vasculaire joue un rôle prépondérant dans la régulation du tonus vasculaire en générant l’oxyde nitrique (NO), la prostacycline (PGI2) et les facteurs hyperpolarisants dérivés de l’endothélium (EDHF) comme puissants vasodilatateurs. Ces mécanismes requièrent le calcium (Ca2+) à divers niveaux, démontrant l’importance des dynamiques calciques endothéliales. Une perturbation de l’homéostasie calcique est observée dans une dysfonction endothéliale liée à l’hypertension artérielle. Il est impératif d’approfondir nos connaissances sur les signalisations calciques endothéliales impliquées dans le contrôle du tonus vasculaire. Des études récentes ont montré qu’une variation locale de la concentration en Ca2+ libre intracellulaire ([Ca2+]i) est suffisante pour générer une réponse physiologique importante. Les pulsars calciques sont caractérisés par une augmentation de [Ca2+]i spontanée et transitoire spécifiquement localisée au niveau des projections myoendothéliales (PMEs). Ces PMEs sont des sites de communication privilégiés entre les cellules endothéliales (CEs) et les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs). Les pulsars calciques sont impliqués dans le mécanisme de l’EDHF via l’activation des canaux potassiques Ca2+-dépendant de moyenne conductance (KCa3.1 ou IKCa). Les travaux de cette thèse visent à améliorer nos connaissances sur les signalisations calciques locales en caractérisant une nouvelle voie de signalisation pouvant être impliquée dans la régulation du tonus vasculaire en condition physiopathologique. Outre les canaux KCa3.1 peu d’informations sont disponibles sur les cibles sensibles aux pulsars calciques. Une première étude a permis d’identifier la protéine kinase II dépendante du complexe Ca2+/calmoduline (CaMKII) sous ses isoformes α, β et δ dans les CEs d’artères natives de souris comme une cible pouvant être modulée par les pulsars calciques. Des études en immunofluorescence ont permis d’observer la localisation particulière de CaMKII endothéliale dans les PMEs, les sites des pulsars calciques. Une stimulation spécifique des pulsars calciques par la phényléphrine (PE) engendre un recrutement de CaMKII dans les PMEs. Sachant que CaMKII active l’oxyde nitrique synthase endothéliale (NOS3), nous avons évalué l’impact d’une stimulation des pulsars calciques sur la production de NO en présence d’un inhibiteur de CaMKII, le KN-93. Nous avons démontré que la production de NO est en partie dépendante de l’activation de CaMKII par les pulsars calciques. En utilisant un modèle d’hypertension induite par l’infusion chronique de PE, nous avons permis de mettre en évidence une perturbation dans la relation entre les pulsars calciques et CaMKII. Dans une seconde étude nous avons établi deux modèles (normo- et hypertendus) d’infusion chronique à l’angiotensine II (AngII) afin évaluer l’impact des ROS et de l’hypertension sur la voie de signalisation pulsars/CaMKII/NO. Nos résultats ont montré une augmentation des pulsars calciques accompagnée d’un recrutement de CaMKII dans les PMEs. Une stimulation aigue à l’AngII suggère que les ROS modulent les dynamiques calciques et que l’AngII stimule la production de NO. Cette étude propose que ces voies de signalisations impliquent les récepteurs de type 1 et 2 à l’AngII (AT1 et AT2). L’étude des pulsars calciques dépend fortement de la structure native des artères qui permet de conserver la formation des PMEs. La dernière étude présentée dans cette thèse a permis d’établir une relation entre les PMEs et les pulsars calciques dans trois lits vasculaires distincts (artères mésentériques, pulmonaires et coronariennes). Nos résultats ont montré que les paramètres cinétiques des pulsars calciques sont fortement conservés entre les différents lits vasculaires. Toutefois, la fréquence globale ainsi que le nombre de sites actifs des pulsars calciques diffèrent avec une proportion plus élevée dans les artères mésentériques et coronariennes comparativement aux artères pulmonaires. Ces résultats corrèlent avec le nombre plus élevé de PMEs retrouvé dans les artères mésentériques et coronariennes. Ces travaux suggèrent que les pulsars calciques sont fondamentaux pour les artères de résistance. Les études de cette thèse ont mené à l’identification d’une nouvelle voie de signalisation impliquant les pulsars calciques et CaMKII endothéliale dans la stimulation de la production de NO. Cette nouvelle voie de signalisation pourrait être impliquée dans la régulation du tonus vasculaire en condition physiopathologique. Les pulsars calciques semblent être fortement conservés entre les différentes artères de résistances et ce malgré la disparité dans les PMEs, suggérant un rôle prépondérant dans la fonction vasculaire. Ces travaux ouvrent une avenue pour le développement de potentielles cibles thérapeutiques pouvant contrer la dysfonction endothéliale associée à l’hypertension artérielle.

Étude moléculaire de la formation de complexes protéiques impliqués dans la signalisation des récepteurs couplés aux protéines G

La communication cellulaire est un phénomène important pour le maintien de l’homéostasie des cellules. Au court des dernières années, cette sphère de recherche sur la signalisation cellulaire a connue des avancées importantes au niveau de l’identification des acteurs principaux impliqués dans la reconnaissance extracellulaire des signaux, ainsi que la compréhension des voies de signalisation engagées par les cellules pour répondre aux facteurs extracellulaires. Malgré ces nouvelles informations, les diverses interrelations moléculaires entre les acteurs ainsi que les voies de signalisation cellulaire, demeurent mal comprises. Le transfert d’énergie de résonance de bioluminescence (BRET) permet la mesure d’interactions protéiques et peut être utilisé dans deux configurations, le BRET480-YFP (connu aussi comme le BRET1) et le BRET400-GFP (connu aussi en tant que BRET2). Suite à l’oxydation de son substrat, la luciférase de renilla peut transférer son énergie à une protéine fluorescente, uniquement si elles sont à proximité l’une de l’autre (≤100Å). La combinaison dans un seul essai des BRET480-YFP et BRET400-GFP, a permis de suivre trois paires d’interactions, sur une même population cellulaire. Par contre, l’utilisation de deux substrats pour la réaction de bioluminescence rend impossible la mesure simultanée des différents signaux de BRET, pour ce trois nouvelles configurations de BRET ont été mises au point en utilisant des nouvelles protéines fluorescentes. Ainsi deux des nouvelles couleurs de BRET ayant des émissions résolues, le BRET400-BFP et le BRET400mAmetrine ont pu être combinées pour mesurer l’engagement par un RCPG d’une protéine G, ainsi que l’accumulation du second messager. La combinaison de ces BRET a également permis de révéler la formation d’un complexe entre le récepteur α2A adrénergique (α2AAR), Gαi1, le dimère Gβγ ainsi que la kinase des récepteurs couplés aux protéines G (GRK2), suite à l’activation du récepteur. De plus, seule l’entrée de GRK2 semble être en mesure de causer la désensibilisation du α2AAR, en s’intercalant entre Gαi1 et Gβγ. Par contre, la stabilisation de l’interaction entre α2AAR et la β-arrestine2 semble nécessiter l’activité kinase de GRK2. Une autre étude a révélé l’importance de différentes Gα pour la mobilisation du calcium, suite à l’activation du récepteur aux opioïdes de type delta (DOR). Suite à la surexpression de Gα de la famille Gαq, il a été possible de mesurer une influence de ces Gα sur la mobilisation du calcium. Toutefois, cette réponse calcique mesurée en présence des Gαq demeure sensible aux prétraitements à la toxine de Bordetella pertussis, qui inhibe sélectivement l’activité des Gαi. De plus, la co-expression de Gαi et Gαq permet de potentialiser la mobilisation de calcium, démontrant une interrelation entre ces deux familles de protéine Gα, pour la signalisation du DOR. Afin de démontrer l’interrelation directe, des expériences de BRET ont été réalisées entre différentes Gα. En plus de montrer la formation de complexes sélectifs entre les Gα, les expériences de BRET réalisées en parallèle d’analyses de séquences de Gα, ont également mis à jour un site de sélectivité d’interaction entre les Gα, l’hélice α4. Suite à la transposition de cette hélice α4 de Gα12 sur Gαi1, qui normalement n’interagissent pas, il a été possible de forcer l’interaction entre Gα12 et Gαi1, confirmant ainsi que cette hélice α contient l’information permettant une sélectivité d’interaction. Au cours de cette thèse, il a été possible de générer de nouvelles méthodes de mesure d’interactions protéiques qui permettent de multiplexer différents signaux, ce qui a permis de mettre à jour de nouvelles interactions entre divers effecteurs de la signalisation de RCGP

Étude sur l’endocytose du récepteur de l’insuline : rôle du noeud de signalisation ATIC / PTPLAD1

La cellule utilise des nœuds d’interactions protéiques relativement stables, conservés et souvent constitués d’adaptateurs moléculaires pour gérer des signaux reçus (synthèse, sécrétion, traffic, métabolisme, division), des problèmes de sécurité et de niveaux d’énergie. Nos résultats montrent que la cellule utilise aussi des nœuds relativement petits et dynamiques où des informations propres concernant des voies métaboliques apparemment indépendantes sont évaluées. Ces informations y sont intégrées localement et une décision y est prise pour action immédiate. Cette idée est supportée par notre étude sur le récepteur de l’insuline (RI). Ce récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase reconnaît un signal externe (insuline circulante) et engage la signalisation de l’insuline, les réponses métaboliques et le contrôle du glucose circulant. Le RI est aussi impliqué dans l’internalisation de l’insuline et sa dégradation dans les endosomes (clairance). Il régule donc indirectement la sécrétion de l’insuline par les cellules du pancréas endocrine. La signification pathophysiologique de l’endocytose du RI ainsi que les bases moléculaires d’une telle coordination sont peu connues. Nous avons construit un réseau d’interactions du RI (IRGEN) à partir d’un protéome de fractions Golgi-endosomales (G/E) hépatiques. Nous démontrons une forte hétérogénéité fonctionnelle autour du RI avec la présence des protéines ATIC, PTPLAD1, AMPKα et ANXA2. ANXA2 est une protéine impliquée dans la biogénèse et le transport endosomal. Nos résultats identifient un site de SUMOylation régulé par l’insuline dans sa région N-terminale. ATIC est une enzyme de la voie de synthèse des purines de novo dont le substrat AICAR est un activateur de l’AMPKα. Des analyses biochimiques in vitro et in vivo nous montrent que ATIC favorise la tyrosine phosphorylation du RI par opposition fonctionnelle à PTPLAD1. Une délétion partielle d’ATIC stimule l’activation de l’AMPK dont la sous-unité AMPKα2 apparaît déterminante pour le trafic du RI. Nous démontrons que ATIC, PTPLAD1, AMPKα, AICAR et ANXA2 contrôlent l’endocytose du RI à travers le cytosquelette d’actine et le réseau de microtubules. Nous ressortons un nœud de signalisation (ATIC, PTPLAD1, AMPKα) capable de détecter les niveaux d’activation du RI, d’énergie cellulaires (rapports AMP/ATP) et aussi d’agir sur la signalisation et l’endocytose du RI. Cette proximité moléculaire expliquerait le débat sur le mécanisme primaire du diabète de type 2 (DT2), notamment entre la sensibilité à l’insuline et sa clairance. Nous avons calculé un enrichissement de 61% de variants communs du DT2 parmi les protéines fonctionnellement proches du RI incluant RI, ATIC, AMPKα, KIF5A et GLUT2. Cet enrichissement suggère que l’hétérogénéité génétique révélée par les consortiums sur études génomiques (GWAS) converge vers des mécanismes peu étudiés de biologie cellulaire.

Caractérisation de la voie de signalisation AMPK/ACC dans le foie et l’intestin du Psammomys obesus, un modèle animal de résistance à l’insuline et de diabète de type 2

L’expansion des maladies métaboliques dans les sociétés modernes exige plus d’activités de recherche afin d’augmenter notre compréhension des mécanismes et l’identification de nouvelles cibles d’interventions cliniques. L’obésité, la résistance à l’insuline (RI) et la dyslipidémie, en particulier sont tous des facteurs de risque associés à la pathogenèse du diabète de type 2 (DT2) et des maladies cardiovasculaires. Ainsi, la dyslipidémie postprandiale, notamment la surproduction des lipoprotéines hépatiques et intestinales, contribue d’une façon significative à l’hypertriglycéridémie. Quoique plusieurs études cliniques et fondamentales chez l’homme et les modèles animaux aient mis en évidence les rôles importants joués par le foie et l’intestin dans la dyslipidémie, les mécanismes moléculaires en cause ne sont pas bien élucidés. L’une des voies principales régulant le métabolisme lipidique est la voie de la protéine kinase AMPK. L’épuisement de l’ATP intracellulaire entraîne une activation de l’AMPK qui va œuvrer pour rétablir l’équilibre énergétique en stimulant des voies génératrices d’ATP et en inhibant des voies anaboliques consommatrices d’ATP. Les effets positifs de l’activation de l’AMPK comprennent l’augmentation de la sensibilité à l’insuline dans les tissus périphériques, la réduction de l’hyperglycémie et la réduction de la lipogenèse, d’où son importance dans les interventions cliniques pour la correction des dérangements métaboliques. Il est à souligner que le rôle de l’AMPK dans le foie et l’intestin semble plus complexe et mal compris. Ainsi, la voie de signalisation de l’AMPK n’est pas bien élucidée dans les situations pathologiques telles que le DT2, la RI et l’obésité. Dans le présent projet, notre objectif consiste à caractériser le rôle de cette voie de signalisation dans la lipogenèse hépatique et dans le métabolisme des lipides dans l’intestin chez le Psammomys obesus, un modèle animal d’obésité, de RI et de DT2. À cette fin, 3 groupes d’animaux sont étudiés (i.e. contrôle, RI et DT2). En caractérisant la voie de signalisation de l’AMPK/ACC dans le foie, nous avons constaté une augmentation de l’expression génique des enzymes clés de la lipogenèse (ACC, FAS, SCD-1 et mGPAT) et des facteurs de transcription (ChREBP, SREBP-1) qui modulent leur niveau d’expression. Nos analyses détaillées ont révélé, par la suite, une nette augmentation de l’expression de l’isoforme cytosolique de l’ACC, ACC1 (impliqué dans la lipogenèse de novo) concomitante avec une invariabilité de l’expression de l’isoforme mitochondrial ACC2 (impliqué dans la régulation négative de la β-oxydation). En dépit d’un état adaptatif caractérisé par une expression protéique et une phosphorylation (activation) élevées de l’AMPKα, l’activité de la kinase qui phosphoryle et inhibe l’ACC reste très élevée chez les animaux RI et DT2. Au niveau de l’intestin grêle des animaux RI et DT2, nous avons démontré que l’augmentation de la lipogenèse intestinale est principalement associée avec une diminution de la voie de signalisation de l’AMPK (i.e. expression protéique et phosphorylation/activation réduites des deux isoformes AMPKα1 et AMPKα2). La principale conséquence de la diminution de l’activité AMPK est la réduction de la phosphorylation de l’ACC. Étant donné que le niveau d’expression totale d’ACC reste inchangé, nos résultats suggèrent donc une augmentation de l’activité des deux isoformes ACC1 et ACC2. En parallèle, nous avons observé une réduction de l’expression protéique et génique de la CPT1 [enzyme clé de la β-oxydation des acides gras (AG)]. L’ensemble de ces résultats suggère une inhibition de l’oxydation des AG concomitante avec une stimulation de la lipogenèse de novo. Enfin, nous avons démontré que l’intestin grêle est un organe sensible à l’action de l’insuline et que le développement de la résistance à l’insuline pourrait altérer les deux voies de signalisation (i.e. Akt/GSK3 et p38MAPK) essentielles dans plusieurs processus métaboliques. En conclusion, nos résultats indiquent que l’augmentation de la lipogenèse qui contribue pour une grande partie à la dyslipidémie dans la résistance à l’insuline et le diabète serait due, en partie, à des défauts de signalisation par l’AMPK. Nos observations illustrent donc le rôle crucial du système AMPK au niveau hépatique et intestinal, ce qui valide l’approche thérapeutique consistant à activer l’AMPK pour traiter les maladies métaboliques.