Effets de la reprogrammation sur le gène empreinté H19 chez les équins

Lors de la fécondation, le génome subit des transformations épigénétiques qui vont guider le développement et le phénotype de l’embryon. L'avènement des techniques de reprogrammation cellulaire, permettant la dédifférenciation d'une cellule somatique adulte, ouvre la porte à de nouvelles thérapies régénératives. Par exemple, les procédures de transfert nucléaire de cellules somatique (SCNT) ainsi que la pluripotence par induction (IP) visent à reprogrammer une cellule somatique adulte différentiée à un état pluripotent similaire à celui trouvé durant la fécondation chez l'embryon sans en impacter l'expression génique vitale au fonctionnement cellulaire. Cependant, la reprogrammation partielle est souvent associée à une mauvaise méthylation de séquences géniques responsables de la régulation des empreintes géniques. Ces gènes, étudiés chez la souris, le bovin et l'humain, sont exprimés de manière monoallélique, parent spécifique et sont vitaux pour le développement embryonnaire. Ainsi, nous avons voulu définir le statut épigénétique du gène empreinté H19 chez l'équin, autant chez le gamètes que les embryons dérivés de manière in vivo, SCNT ainsi que les cellules pluripotentes induites (iPSC). Une région contrôle empreinté (ICR) riche en îlots CpG a été observée en amont du promoteur. Couplé avec une analyse de transcrit parent spécifique du gène H19, nous avons confirmé que l'empreinte du gène H19 suit le modèle insulaire décrit chez les autres mammifères étudiés et résiste à la reprogrammation induite par SCNT ou IP. La déméthylation partielle de l'ICR observée chez certains échantillons reprogrammés n'était pas suffisante pour induire une expression biallélique, suggérant un contrôle des empreintes chez les équins durant la reprogrammation.

Dérivation de cellules souches pluripotentes induites autologues à partir du clonage somatique équin

Le recours aux cellules souches pour améliorer la réparation et guérison des blessures et maladies musculosquelettiques chez le cheval est de plus en plus fréquent. Les développements récents dans la reprogrammation cellulaire ont permis le développement de nouvelles sources de cellules souches pour ces thérapies régénératives. Des cellules souches pluripotentes induites (iPS) autologues peuvent être dérivées de cellules adultes par la reprogrammation directe à travers l'expression induite des gènes de pluripotence. Le clonage par transfert nucléaire (SCNT) suivi de la dérivation de cellules souches embryonnaires (ES) permet la reprogrammation indirecte des cellules adultes. Cependant, l’efficacité de ces deux méthodes pour la dérivation de cellules pluripotentes génétiquement stables est faible. Nous avons donc combiné les techniques SCNT et iPS dans le but de développer un protocole efficace de dérivation de cellules iPS autologues à partir de fibroblastes de la peau équine. Quatre facteurs de reprogrammation ont été introduits dans les cellules fibroblastes de fœtus clonés (ntFF) ainsi que les cellules ES provenant d’embryons clonés (ntES) pour induire leur reprogrammation en cellules iPS autologues. Les cellules ntFF-iPS et ntES-iPS ont des capacités prolifératives avancées et expriment des marqueurs de pluripotence importants. Par contre, les cellules ntES ont une efficacité de reprogrammation significativement supérieure aux cellules nt-FF et forment des colonies trois fois plus rapidement. Contrairement aux cellules ntES, les cellules ntES-iPS démontrent une augmentation de l’expression des marqueurs de pluripotence et survivent à la culture cellulaire prolongée. Les résultats présentés dans ce mémoire attestent que l’utilisation de la reprogrammation secondaire de cellules FF et ES clonées permet la production de cellules souches pluripotentes autologues stables chez le cheval.

Fonctions antitumorales de la voie ERK/MAPK et développement rationnel de nouvelles stratégies thérapeutiques

Les kinases régulées par les signaux extracellulaires (ERK1/2) régulent une multitude de processus cellulaires, incluant la prolifération, la survie et la différenciation. Ces kinases représentent l’élément terminal de la voie ERK/MAPK, laquelle est activée dans près de 30% de tous les cancers humains et donc généralement perçue comme étant un effecteur critique de la progression tumorale. Cependant, une accumulation d’observations suggèrent que les kinases ERK pourraient également induire la suppression tumorale. Le but premier de cette thèse est de démontrer comment la signalisation par ERK peut contribuer à la suppression tumorale et de concilier les mécanismes impliqués avec son rôle dans la progression du cancer. Puisque nos travaux ont une incidence sur les bénéfices attendus de certaines thérapies actuellement en développement, le deuxième objectif de la thèse est de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour combattre le cancer. Nous avons démontré qu’une hyperactivation des kinases ERK induit la sénescence cellulaire. Le mécanisme implique la dégradation sélective et dépendante du protéasome de nombreuses protéines, ce que nous avons nommé le SAPD (Senescence-Associated Protein Degradation). Ce processus cible des protéines requises pour différentes fonctions cellulaires, incluant la progression du cycle cellulaire, les fonctions mitochondriales et la biogenèse des ribosomes. Ensuite, nos résultats montrent qu’en plus d’inhiber l’établissement de la sénescence, une diminution de la signalisation par les kinases ERK favorise la reprogrammation cellulaire, laquelle permet aux cellules précancéreuses de développer leur tumorigénicité et aux cellules cancéreuses d’acquérir des propriétés attribuables aux cellules souches. Ces observations suggèrent que les mécanismes qui inhibent la voie ERK/MAPK pourraient favoriser l’initiation du cancer, la formation de métastases et la résistance à diverses thérapies. Enfin, nous avons démontré que la metformine, utilisée pour le traitement du diabète, inhibe le facteur de transcription NF-kB. Ce dernier joue un rôle central dans la reprogrammation cellulaire et dans la production de cytokines pro-inflammatoires nocives par les cellules sénescentes. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que la metformine pourrait être utilisée en combinaison avec certaines thérapies afin d’éviter les effets secondaires tant d’une inhibition des kinases ERK que d’une hyperactivation. Globalement, les résultats présentés démontrent que l’effet de la voie ERK/MAPK dépend de la force de son activation. Alors qu’une activation modérée peut contribuer à la prolifération de la plupart des cellules, une forte activation induit la sénescence tandis qu’au contraire, une faible activation favorise la reprogrammation des cellules cancéreuses et donc une augmentation de l’agressivité de la tumeur. Cette polyvalence de la voie suggère une certaine prudence face à l’usage des inhibiteurs de la voie ERK/MAPK. Cependant, elle nous motive à travailler au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, lesquelles pourraient inclure la metformine.

Carcinome baso-cellulaire géant de la paupière chez une patiente noire Camerounaise [Giant basal cell carcinoma of the eyelid in a black patient from Cameroon].

Basal cell carcinoma of the skin is the most common human cancer. It is also the most frequent malignant tumor of the eyelid. In Europe, its most common clinical presentation is a hard indurated, and sometimes ulcerated nodule. The authors report a giant palpebral basal cell carcinoma in a black non albinos Cameroonian patient. The ethnic origin, localization and macroscopic aspect are discussed. The problems connected with diagnosis and treatment of malignant tumors in Africa are noted.

Hémato-oncologie pédiatrique: de la biologie cellulaire aux traitements ciblés et individualisés [Pediatric hemato-oncology: from cellular biology to individualized targeted therapies].

Progresses in pediatric oncology over the last decades have been dramatic and allow current cure rates above 80%. There are mainly due to multicentre clinical trials aiming at optimizing chemotherapy protocols as well as local therapies in a stepwise approach. Most of the new anticancer drugs currently in development are based on targeted therapies, directed to specific targets present only in or on tumor cells, like growth factor receptors, mechanisms involved in proliferation, DNA repair, apoptosis, tumor invasion or angiogenesis. Concerning bone marrow transplantation also, new strategic approaches are in advanced development. They aim at reducing treatment induced toxicity and enhancing efficacy at the same time. This short paper would like to point out these new technologies, which should be known by the general practitioner.

Expression and role of BORIS/CTCFL in human cancer stem cells

Le cancer est défini comme la croissance incontrôlée des cellules dans le corps. Il est responsable de 20 % des décès en Europe. Plusieurs expériences montrent que les tumeurs sont issues et se développent grâce à un petit nombre de cellules, que l'on appelle cellules souches cancéreuses (CSC). Ces CSC sont également responsables de l'apparition de métastases et de la résistance aux médicaments anticancéreux. De ce fait, l'identification des gènes qui contribuent aux propriétés de ces CSC (comme la survie des tumeurs, les métastases et la résistance aux médicaments) est nécessaire pour mieux comprendre la biologie des cancers et d'améliorer la qualité des soins des patients avec un cancer. A ce jour, de nombreux marqueurs ont été proposés ainsi que de nouvelles thérapies ciblées contre les CSC. Toutefois, et malgré les énormes efforts de la recherche dans ce domaine, la quasi-totalité des marqueurs de CSC connus à ce jour sont aussi exprimés dans les cellules saines. Ce projet de recherche visait à trouver un nouveau candidat spécifique des CSC. Le gène BORIS (pour Brother of Regulator of Imprinted Sites), nommé aussi CTCFL (CTCF-like), semble avoir certaines caractéristiques de CSC et pourrait donc devenir une cible prometteuse pour le traitement du cancer. BORIS/CTCFL est une protéine nucléaire qui se lie à l'ADN, qui est exprimée dans les tissus normaux uniquement dans les cellules germinales et qui est réactivée dans un grand nombre de tumeurs. BORIS est impliqué dans la reprogrammation épigénétique au cours du développement et dans la tumorigenèse. En outre, des études récentes ont montré une association entre l'expression de BORIS et un mauvais pronostic chez des patients atteints de différents types de cancers. Nous avons développé une nouvelle technologie basée sur les Molecular Beacon pour cibler l'ARNm de BORIS et cela dans les cellules vivantes. Grâce à ce système expérimental, nous avons montré que seule une toute petite sous-population (0,02 à 5%) de cellules tumorales exprimait fortement BORIS. Les cellules exprimant BORIS ont pu être isolées et elles présentaient les caractéristiques de CSC, telles qu'une forte expression de hTERT et des gènes spécifiques des cellules souches (NANOG, SOX2 et OCT4). En outre, une expression élevée de BORIS a été mise en évidence dans des populations enrichies en CSC ('side population' et sphères). Ces résultats suggèrent que BORIS pourrait devenir un nouveau et important marqueur de CSC. Dans des études fonctionnelles sur des cellules de cancer du côlon et du sein, nous avons montré que le blocage de l'expression de BORIS altère largement la capacité de ces cellules à former des sphères, démontrant ainsi un rôle essentiel de BORIS dans l'auto- renouvellement des tumeurs. Nos expériences montrent aussi que BORIS est un facteur important qui régule l'expression de gènes jouant un rôle clé dans le développement et la progression tumorale, tels le gène hTERT et ceux impliqués dans les cellules souches, les CSC et la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). BORIS pourrait affecter la régulation de la transcription de ces gènes par des modifications épigénétiques et de manière différente en fonction du type cellulaire. En résumé, nos résultats fournissent la preuve que BORIS peut être classé comme un gène marqueur de cellules souches cancéreuse et révèlent un nouveau mécanisme dans lequel BORIS jouerait un rôle important dans la carcinogénèse. Cette étude ouvre de nouvelles voies pour mieux comprendre la biologie de la progression tumorale et offre la possibilité de développement de nouvelles thérapies anti-tumorales et anti-CSC avec BORIS comme molécule cible. - Cancer is defined as the uncontrolled growth of cells in the body. It causes 20% of deaths in the European region. Current evidences suggest that tumors originate and are maintained thanks to a small subset of cells, named cancer stems cells (CSCs). These CSCs are also responsible for the appearance of metastasis and therapeutic resistance. Consequently, the identification of genes that contribute to the CSC properties (tumor survival, metastasis and therapeutic resistance) is necessary to better understand the biology of malignant diseases and to improve care management. To date, numerous markers have been proposed to use as new CSC- targeted therapies. Despite the enormous efforts in research, almost all of the known CSCs markers are also expressed in normal cells. This project aimed to find a new CSC-specific candidate. BORIS (Brother of Regulator of Imprinted Sites) or CTCFL (CTCF-like) is a DNA binding protein involves in epigenetic reprogramming in normal development and in tumorigenesis. Recent studies have shown an association of BORIS expression with a poor prognosis in different types of cancer patients. Therefore, BORIS seems to have the same characteristics of CSCs markers and it could be a promising target for cancer therapy. BORIS is normally expressed only in germinal cells and it is re-expressed in a wide variety of tumors. We developed a new molecular beacon-based technology to target BORIS mRNA expressing cells. Using this system, we showed that the BORIS expressing cells are only a small subpopulation (0.02-5%) of tumor cells. The isolated BORIS expressing cells exhibited the characteristics of CSCs, with high expression of hTERT and stem cell genes (NANOG, SOX2 and OCT4). Furthermore, high BORIS expression was observed in the CSC-enriched populations (side population and spheres). These results suggest that BORIS might be a novel and powerful CSCs marker. In functional studies, we observed that BORIS knockdown significantly impairs the capacity to form spheres in colon and breast cancer cells, thus demonstrating a critical role of BORIS in the self-renewal of tumors. The results showed in the functional analysis indicate that BORIS is an important factor that regulates the expression of key-target genes for tumor development and progression, such as hTERT, stem cells, CSCs markers and EMT (epithelial mesenchymal transition)-related marker genes. BORIS could affect the transcriptional regulation of these genes by epigenetic modification and in a cell type dependent manner. In summary, our results support the evidence that BORIS can be classified as a cancer stem cell marker gene and reveal a novel mechanism in which BORIS would play a critical role in tumorigenesis. This study opens new prospective to understand the biology of tumor development and provides opportunities for potential anti-tumor drugs.

Thérapie cellulaire régénérative en cardiologie: le futur au présent [Cell-based regenerative therapy in cardiology: the future at present].

Cell-based regenerative therapy treatment of cardiovascular diseases considered as irreversible, as acute myocardial infarction, chronic ischemic heart failure, non-ischemic dilated cardiomyopathy and refractory angina pectoris. Large randomized clinical trials with hard clinical endpoints are still necessary before considering cell-based regenerative therapy as a valuable alternative therapeutic option in cardiology.

Thérapie cellulaire en cardiologie: bilan des premiers essais cliniques randomisés [Cell therapies in cardiology: results from the first randomized clinical trials]

Following acute myocardial infarction, necrotic cardiac tissue is replaced by scar leading to ventricular remodeling and pump failure. Transplantation of autologous bone marrow-derived cells into the heart, early post-infarct, aims to prevent ventricular remodeling. This strategy has been evaluated in four controlled, randomized clinical trials, which provided mixed results. A transient improvement in ventricular function was observed in one trial, and a modest improvement (the duration of which remains to be determined) in an additional trial, whereas two trials showed negative results. A modest benefit of bone marrow cell transplantation was also observed in patients with chronic ischemic heart disease. Despite mixed results reported so far, cell therapy of heart disease still is in its infancy and has considerable room for improvement.

Les complications de la cirrhose hépatique: varices oesophagiennes, ascite et carcinome hépato-cellulaire [Complications of liver cirrhosis: oesophageal varices, ascites and hepato-cellular carcinoma]

The principal treatment for bleeding oesophageal varices is endoscopic ligation. Non-cardioselective beta-blockers are the gold-standard of primary prophylaxis. The principal treatment for ascites is a salt-free diet and diuretics, mainly spironolactone, if necessary associated with a loop diuretic. In refractory ascites, paracentesis or installation of a transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) are two possible treatment options. Cirrhosis patients are at higher risk of developing hepato-cellular carcinoma. Surgery is only possible in a small number of cases. Percutaneous destruction techniques have nearly the same survival rate as that obtained by surgery and should be proposed to patients where surgery is not an option.

Les aquaporines 4 et 9 dans le système nerveux central : expression lors de la différenciation cellulaire et implication dans le métabolisme énergétique astrocytaire "in vitro"

RESUME : Les aquaporines (AQPs) sont des protéines membranaires perméables à l'eau (aquaporines strictes) et, pour certaines d'entre elles, également au glycérol (aquaglycéroporines). Ces protéines sont présentes dans les bactéries, les plantes et les différents organes des mammifères. Dans le cerveau, la moindre augmentation de volume hydrique peut avoir de graves conséquences sur son fonctionnement, d'où l'importance de la régulation de l'homéostasie de l'eau grâce aux AQPs. L'AQP4, une aquaporine stricte, est présente dans les astrocytes et est impliquée dans la formation et la résorption des oedèmes cérébraux. En revanche, l'AQP9 est une aquaglycéroporine, qui est localisée non seulement dans les astrocytes mais également dans les neurones catécholaminergiques. Bien que la distribution de l'AQP4 dans le cerveau soit clairement établie, la présence de l'AQP9 est toujours une donnée controversée et son rôle fonctionnel dans le système nerveux central n'est pas connu. Par ailleurs, aucune donnée n'existe sur l'expression des AQP4 et 9 lors de la différenciation de cellules souches neurales foetales (CSNf) en astrocytes ou en neurones catécholaminergiques. Dans la première partie de ce travail, un protocole a été mis au point permettant de différencier des CSNf de souris en astrocytes et neurones, dont des neurones catécholaminergiques. La caractérisation des cultures de CSNf et des cultures mixtes par immunofluorescence a permis de montrer que l'immunomarquage AQP9 est présent dans les CSNf et est conservé lors de leur différenciation en astrocytes ou en neurones catécholaminergiques. Les résultats obtenus ont mis en évidence une très bonne corrélation entre l'expression de la TH (tyrosine hydroxylase: enzyme limitante de la synthèse des catécholamines) et celle de l'AQP9 lors de la différenciation des CSNf en neurones catécholaminergiques. Par contre, l'immunomarquage AQP4 n'est pas présent dans les CSNf alors qu'il est observé dans les astrocytes. De plus, aucun immunomarquage AQP4 ou AQP9 n'a été observé dans les neurones NIAP2-positifs. Dans la deuxième partie de ce travail, l'expression des AQP4 et 9 a été quantifiée dans les CSNf ainsi que dans trois populations d'astrocytes présentant des propriétés métaboliques différentes. Ces trois populations astrocytaires sont issues de la différenciation des CSNf par le CNTF, le LIF ou le sérum de veau foetal. Les analyses par RTPCR quantitative et western blot ont montré une augmentation de l'expression de l'AQP9 et de l'AQP4 corrélée à l'acquisition de propriétés métaboliques spécifiques des astrocytes matures. Dans la dernière partie, la technique d'ARN interférents a permis d'étudier le rôle fonctionnel de l'AQP9 dans le modèle de culture pure d'astrocytes différenciés par le sérum. L'inhibition de l'expression d'AQP9 entraîne une diminution de la perméabilité au glycérol et une augmentation de l'utilisation de glucose, corrélée à une stimulation du métabolisme oxydatif astrocytaire. En revanche, 1a baisse d'expression d'AQP9 n'a aucun effet sur la glycolyse anaérobie ni sur la libération du lactate. En conclusion, dans ce modèle in vitro, seule l'AQP9 est exprimée dans les CSNf et les neurones catécholaminergiques alors que dans Ies astrocytes, à la fois l'AQP9 et l'AQP4 sont exprimées. Cette distribution est identique à celle observée in vivo et confirme la localisation spécifique de l'AQP9 dans les neurones catécholaminergiques. De plus, ces résultats montrent, pour la première fois, l'implication de l'AQP9 dans la perméabilité des astrocytes au glycérol et son implication dans le métabolisme énergétique astrocytaire. ABSTACT : Aquaporins (AQPs) are membrane proteins permeable to water (orthodoxes aquaporins) and some of them are also permeable to glycerol (aquaglyceroporins). These proteins are widely expressed in bacteria, plants and mammals. AQP water homeostasis regulation in brain is of primary importance as the brain volume cannot increase. AQP4, an orthodoxe aquaporin, is present in astrocytes and seems to be involved in edema formation and resorption. On the other hand, AQP9 is an aquaglyceroporin which is localised not only in astrocytes but also in catecholaminergic neurons. Although AQP4 distribution in brain is clearly established, the presence of AQP9 is still a discussed data and its functional role in the central nervous system is unknown. In addition, no data exists on AQP4 or AQP9 expression during fetal neural stem cells (fNSC) differentiation into astrocytes or catecholaminergic neurons. In the first part of this work, a protocol was developed to differentiate mouse fNSC into astrocytes and neurons, with the aim to obtain catecholaminergic neurons. By immunefluorescence, we have shown that AQP9 is expressed in fNSC cultures and also in astrocytes and catecholaminergic neurons in mixt cultures. The results obtained highlighted a very good correlation between TH expression (tyrosin hydroxylase being a limiting enzyme of catecholamines synthesis) and AQP9 in fNSC and all along their differentiation into catecholaminergic neurons. On the other hand, AQP4 immunolabelling is not observed in fNSC whereas it is in astrocytes. Moreover, neitheir AQP4, nor AQP9 immunoreactivity was observed in MAP2-positive neurons. In the second part of this work, AQP4 and AQP9 expression was quantified in fNSC and in three populations of astrocytes presenting different metabolic properties. These three astrocyte populations result from fNSC differentiation by addition of CNTF, LIF or fetal calf serum. Quantitative RT-PCR and western blot analyses have shown an increase in both AQP4 and AQP9 expression, correlated with the acquisition of specific metabolic properties of mature astrocytes. In the last part, siRNA were used to study the functional role of AQP9 in the pure astrocyte culture model differentiated by addition of fetal calf serum. Inhibition of AQP9 expression leads to a decrease of glycerol uptake and to an increase of glucose uptake, correlated with a stimulation of the astrocyte oxydative metabolism. On the other hand, inhibition of AQP9 expression does not have any effect on anaerobic glycolysis nor on lactate release. In conclusion, in this in vitro model, only AQP9 is expressed in fNSC and in catecholaminergic neurons whereas in astrocytes, both AQP9 and AQP4 are expressed. This distribution is identical to that observed in vivo and confirms the specific AQP9 localization in catecholaminergic neurons. IVloreover, these results show, for the first time, that AQP9 is implicated in glycerol uptake and in astrocyte energetic metabolism. Résumé large public : Les aquaporines, des protéines localisées dans les membranes cellulaires sont, comme leur nom l'indique, des canaux à eau. Pendant longtemps, il a été considéré que l'eau diffusait librement dans et à travers les cellules; la caractérisation des AQPs a révolutionné la vision des scientifiques concernant les mouvements d'eau entre les différents compartiments infra et extracellulaires, et a d'ailleurs valu le Prix Nobel à Peter Agre en 1992. Certaines AQPs, dites "strictes", laissent passer uniquement l'eau et participent au contrôle du volume hydrique. Ce contrôle est particulièrement important pour le bon fonctionnement du cerveau en raison de la présence de la boîte crânienne qui limite les variations de volume. D'autres AQPs, les aquaglycéroporines, sont perméables non seulement à l'eau mais également à d'autres molécules comme le glycérol. Elles facilitent, par exemple, la sortie du glycérol des cellules graisseuses et sa capture par les cellules du foie afin de produire du glucose en période de jeûne. Le cerveau est principalement composé de deux types de cellules: les neurones et les cellules gliales, majoritairement des astrocytes. L'AQP4, une AQP stricte, est présente dans les astrocytes et joue un rôle dans la formation et la résorption des oedèmes cérébraux. L'AQP9, une aquaglycéroporine, est également présente dans les astrocytes et dans une population spécifique de neurones, les neurones catécholaminergiques, touchés dans la maladie de Parkinson. A ce jour, la présence de l'AQP9 dans le cerveau est une donnée controversée et son rôle fonctionnel est inconnu. Ce travail de thèse a permis de montrer que l'AQP9 est bien présente d'une part dans les cellules souches neurales foetales et d'autre ,part dans les astrocytes et neurones catécholaminergiques issus de leur différenciation. De plus, ces expériences ont mis en évidence un rôle de l'AQP9 dans l'entrée du glycérol dans les astrocytes, ce qui pourrait être bénéfique dans des conditions d'ischémie. Enfin, les .résultats de cette étude suggèrent également un rôle de l'AQP9 dans le métabolisme énergétique des astrocytes. L'ensemble de ces travaux démontre le rôle important de l'AQP9 dans le cerveau et ouvre de nouvelles perspectives quant aux rôles des AQPs dans des situations pathologiques telles que l'ischémie cérébrale ou encore la maladie de Parkinson.

Modélisation par automate cellulaire des phénomènes diagénétiques des plateformes carbonatées : calibration et paramétrage à partir de deux cas d'études : l'Urgonien du Vercors (Crétacé inférieur, SE France) et les Calcaires Gris du Mont Compomolon (Lias, NE Italie)

Une fois déposé, un sédiment est affecté au cours de son enfouissement par un ensemble de processus, regroupé sous le terme diagenèse, le transformant parfois légèrement ou bien suffisamment pour le rendre méconnaissable. Ces modifications ont des conséquences sur les propriétés pétrophysiques qui peuvent être positives ou négatives, c'est-à-dire les améliorer ou bien les détériorer. Une voie alternative de représentation numérique des processus, affranchie de l'utilisation des réactions physico-chimiques, a été adoptée et développée en mimant le déplacement du ou des fluides diagénétiques. Cette méthode s'appuie sur le principe d'un automate cellulaire et permet de simplifier les phénomènes sans sacrifier le résultat et permet de représenter les phénomènes diagénétiques à une échelle fine. Les paramètres sont essentiellement numériques ou mathématiques et nécessitent d'être mieux compris et renseignés à partir de données réelles issues d'études d'affleurements et du travail analytique effectué. La représentation des phénomènes de dolomitisation de faible profondeur suivie d'une phase de dédolomitisation a été dans un premier temps effectuée. Le secteur concerne une portion de la série carbonatée de l'Urgonien (Barrémien-Aptien), localisée dans le massif du Vercors en France. Ce travail a été réalisé à l'échelle de la section afin de reproduire les géométries complexes associées aux phénomènes diagénétiques et de respecter les proportions mesurées en dolomite. De plus, la dolomitisation a été simulée selon trois modèles d'écoulement. En effet, la dédolomitisation étant omniprésente, plusieurs hypothèses sur le mécanisme de dolomitisation ont été énoncées et testées. Plusieurs phases de dolomitisation per ascensum ont été également simulées sur des séries du Lias appartenant aux formations du groupe des Calcaire Gris, localisées au nord-est de l'Italie. Ces fluides diagénétiques empruntent le réseau de fracturation comme vecteur et affectent préférentiellement les lithologies les plus micritisées. Cette étude a permis de mettre en évidence la propagation des phénomènes à l'échelle de l'affleurement. - Once deposited, sediment is affected by diagenetic processes during their burial history. These diagenetic processes are able to affect the petrophysical properties of the sedimentary rocks and also improve as such their reservoir capacity. The modelling of diagenetic processes in carbonate reservoirs is still a challenge as far as neither stochastic nor physicochemical simulations can correctly reproduce the complexity of features and the reservoir heterogeneity generated by these processes. An alternative way to reach this objective deals with process-like methods, which simplify the algorithms while preserving all geological concepts in the modelling process. The aim of the methodology is to conceive a consistent and realistic 3D model of diagenetic overprints on initial facies resulting in petrophysical properties at a reservoir scale. The principle of the method used here is related to a lattice gas automata used to mimic diagenetic fluid flows and to reproduce the diagenetic effects through the evolution of mineralogical composition and petrophysical properties. This method developed in a research group is well adapted to handle dolomite reservoirs through the propagation of dolomitising fluids and has been applied on two case studies. The first study concerns a mid-Cretaceous rudist and granular platform of carbonate succession (Urgonian Fm., Les Gorges du Nan, Vercors, SE France), in which several main diagenetic stages have been identified. The modelling in 2D is focused on dolomitisation followed by a dédolomitisation stage. For the second study, data collected from outcrops on the Venetian platform (Lias, Mont Compomolon NE Italy), in which several diagenetic stages have been identified. The main one is related to per ascensum dolomitisation along fractures. In both examples, the evolution of the effects of the mimetic diagenetic fluid on mineralogical composition can be followed through space and numerical time and help to understand the heterogeneity in reservoir properties. Carbonates, dolomitisation, dédolomitisation, process-like modelling, lattice gas automata, random walk, memory effect.