Étude des œstrogènes sur la repolarisation cardiaque et de la grossesse sur l’électrocardiographie chez la souris

Le tamoxifène, un modulateur sélectif des récepteurs oestrogéniques, est un médicament largement utilisé depuis plus de vingt ans pour le traitement et la prévention du cancer du sein. Plusieurs études ont rapporté que l’administration aiguë du tamoxifène pouvait réduire certains courants K+ cardiaques. Cette observation suggère que les femmes traitées de façon chronique avec le tamoxifène risquent d’avoir une prolongation de leur intervalle QT, favorisant ainsi le développement de torsades de pointes. Puisque in vivo, le tamoxifène est largement métabolisé et son effet est attribué à celui du 4hydroxy-tamoxifène (4OH-tamoxifène), nous avons d'abord vérifié si les effets du tamoxifène sur la repolarisation pouvaient être dus au 4OH-tamoxifène. À l'aide de la méthode de patch-clamp, nous avons étudié l’effet aigu du 4OH-tamoxifène sur les courants K+ présents au niveau ventriculaire chez la souris femelle. En premier lieu, nous avons démontré que les souris traitées avec le 4OH-tamoxifène présentaient une diminution des courants K+ comparativement aux souris intactes. Fait intéressant, le prétraitement des myocytes avec l’antagoniste des récepteurs oestrogéniques, le ICI 182,780, ou l’inhibiteur de la synthèse protéique, l'actinomycine D, n’a pas modifié les effets du 4OH-tamoxifène. Ces résultats suggéraient que les effets du 4OH-tamoxifène sur les courants potassiques ne soient pas liés à la transcription génomique et n’implique pas les récepteurs aux œstrogènes. Bien que l’administration aiguë du 4OH-tamoxifène diminue les courants K+ cardiaques, l’absence de troubles au niveau du rythme cardiaque chez les femmes traitées à long terme exclu la possibilité de conclure que le traitement chronique avec le tamoxifène augmente la durée de l’intervalle QT. L'accès à des souris femelles et des cobayes nous a permis de démontrer que contrairement au traitement en aigu, les courants et les canaux K+ cardiaques sont augmentés en chronique. Les oestrogènes associés à une diminution des courants K+ d’une part et nos résultats obtenus avec le tamoxifène d’autre part suggèrent qu’en bloquant les récepteurs oestrogéniques, le tamoxifène puisse prévenir les effets inhibiteurs des oestrogènes sur les courants K+. Cette association œstrogènes- tamoxifène- récepteurs oestrogéniques et courants K+ nous a encouragées à approfondir encore nos études et vérifier l’influence des hormones sexuelles féminines sur la repolarisation ventriculaire. Une troisième étude a été ainsi réalisée chez des souris femelles ovariectomisées et des souris déficientes en récepteurs oestrogéniques α ou β afin de vérifier le rôle des oestrogènes et des récepteurs oestrogéniques sur la repolarisation ventriculaire. Nos résultats ont révélé clairement que l’absence des oestrogènes entraîne une augmentation de la densité du courant K+ transitoire indépendant du Ca2+ (Ito) et de l’expression du canal Kv4.3 et ces effets sont médiés par les REα. Ces données soutiennent davantage notre conclusion que l’inhibition des récepteurs oestrogéniques est responsable de l’augmentation des courants/canaux K+ et suggèrent fortement qu’ils jouent un rôle dans la régulation de la repolarisation ventriculaire. Elles soulignent aussi l'importance de vérifier le statut hormonal des animaux utilisés pour des études touchant l'électrophysiologie cardiaque. Dans la dernière partie de cette thèse nous avons vérifié les effets de la grossesse et du système nerveux autonome sur les différents paramètres électrocardiographiques et plus particulièrement sur le rythme cardiaque chez la souris. Nos données ont montré que, comme chez la femme enceinte, la grossesse est associée à une augmentation du rythme cardiaque. De plus, l'augmentation des niveaux des hormones féminines pourrait affecter l’automatisme et l’activité électrique cardiaque. Ces différentes études ont augmenté les connaissances sur la régulation hormonale de l'électrophysiologie cardiaque et aideront aux avancements des recherches chez les femmes.

Étude des différences mâle/femelle au niveau de la repolarisation cardiaque

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effet aigu et chronique du tamoxifène sur la repolarisation cardiaque chez la souris

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude des différences mâle/femelle au niveau de la repolarisation cardiaque

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effet aigu et chronique du tamoxifène sur la repolarisation cardiaque chez la souris

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Implication des interactions médicamenteuses, des transporteurs membranaires, du sexe et du diabète dans les mécanismes de survenue du syndrome du QT long médicamenteux

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Modulation de la P-glycoprotéine et évaluation des répercussions électrophysiologiques cardiaques

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Modulation de la P-glycoprotéine et évaluation des répercussions électrophysiologiques cardiaques

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dynamique de l'intervalle cardiaque RR et de la repolarisation ventriculaire dans le sommeil chez les femmes post-ménopausées

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dynamique de l'intervalle cardiaque RR et de la repolarisation ventriculaire dans le sommeil chez les femmes post-ménopausées

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le remodelage cardiaque lors de la gestation chez la rate : implication du récepteur aux minéralocorticoïdes et altérations par un supplément sodique

La grossesse induit de profonds changements hémodynamiques et métaboliques de l’organisme maternel qui ont des conséquences sur le cœur. L’adaptation du cœur à cette condition physiologique nécessite un remodelage de sa structure et par conséquent des ajustements de sa fonction. Les mécanismes responsables de ces adaptations sont en grande partie inconnus. Cependant, ces connaissances sont essentielles pour la compréhension des complications cardiovasculaires, telle que l’hypertension gestationnelle (HG), qui constituent un risque pour la santé de la mère et du fœtus. Afin de caractériser les adaptations du cœur lors de la grossesse, l’originalité de notre approche expérimentale consistait à étudier le remodelage à l’échelle des cardiomyocytes du ventricule gauche. Ainsi, notre premier objectif était de déterminer les modifications structurales et fonctionnelles des cardiomyocytes chez la rate en vue d’identifier les altérations lors de l’HG. Chez les rates gestantes, le remodelage structural des cardiomyocytes se caractérise par une hypertrophie cellulaire avec une augmentation proportionnelle des dimensions. L’HG a été induite par un supplément sodique (0.9% NaCl) dans la diète. L’inadaptation structurale lors de l’HG se traduit par une diminution du volume cellulaire. L’étude des modifications fonctionnelles a révélé que lors de la gestation le fonctionnement contractile des cellules est dépendant de l’adaptation du métabolisme maternel. En effet, les substrats énergétiques, lactate et pyruvate, induisent une augmentation de la contractilité des cardiomyocytes. Cet effet est plus faible dans les cellules des rates hypertendues, ce qui suggère des anomalies du couplage excitation-contraction, dans lequel les courants calciques de type L (ICa-L) jouent un rôle important. Paradoxalement, le lactate et le pyruvate ont induit une augmentation de la densité des courants ICa-L seulement chez les rates hypertendues. Le récepteur aux minéralocorticoïdes (RM) est connu pour son implication dans le remodelage structuro-fonctionnel du cœur dans les conditions pathologiques mais pas dans celui induit par la grossesse. Notre deuxième objectif était donc de déterminer le rôle du RM dans l’adaptation de la morphologie et de la contractilité des cardiomyocytes. Des rates gestantes ont été traitées avec le canrénoate de potassium (20 mg/kg/jr), un antagoniste des RM. L’inhibition des RM pendant la gestation empêche l’hypertrophie cellulaire. De plus, l’inhibition des RM bloque l’effet du lactate et du pyruvate sur la contractilité. Chez la femme, la grossesse est associée à des changements des propriétés électriques du cœur. Sur l’électrocardiogramme, l’intervalle QTc est plus long, témoignant de la prolongation de la repolarisation. Les mécanismes régulant cette adaptation restent encore inconnus. Ainsi, notre troisième objectif était de déterminer le rôle du RM dans l’adaptation de la repolarisation. Chez la rate gestante, l’intervalle QTc est prolongé ce qui est corroboré par la diminution des courants potassiques Ito et IK1. L’inhibition des RM pendant la gestation empêche la prolongation de l’intervalle QTc et la diminution des courants Ito. Les travaux exposés dans cette thèse apportent une vision plus précise du remodelage cardiaque induit par la grossesse, qui est permise par l’étude à l’échelle cellulaire. Nos résultats montrent que lors de la gestation et de l’HG les cardiomyocytes subissent des remodelages morphologiques contrastés. Notre étude a aussi révélé que lors de la gestation, la fonction contractile est tributaire des adaptations métaboliques et que cette relation est altérée lors de l’HG. Nos travaux montrent que la régulation de ces adaptations gestationnelles fait intervenir le RM au niveau de la morphologie, de la relation métabolisme/fonctionnement contractile et de la repolarisation. En faisant avancer les connaissances sur l’hypertrophie de la grossesse, ces travaux vont permettre d’améliorer la compréhension des complications cardiovasculaires gestationnelles.

Remodelage électrique cardiaque dans des modèles murins de cardiomyopathies

Les cardiomyopathies sont une atteinte du myocarde qui se présente sous différentes formes telles que l’hypertrophie ou la dilatation des chambres cardiaques. Ces maladies du muscle cardiaque peuvent affecter la contraction cardiaque et dégénèrer en insuffisance cardiaque. Aussi, l’hypertrophie et l’insuffisance cardiaques sont associées à une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires principalement due au remodelage électrique et à la survenue d’arythmies. De plus, le retard de repolarisation, associé à une diminution des courants K+, est un des troubles cardiaques les plus couramment observés lors de ces pathologies cardiaques. L’angiotensine II (Ang II) et la norépinéphrine, principaux effecteurs du système rénine-angiotensine et du système nerveux sympathique, peuvent tous deux agir directement sur le cœur en liant les récepteurs de type 1 de l’Ang II (AT1) et les récepteurs adrénergiques. L’Ang II et la norépinéphrine sont associées au développement des cardiomyopathies, au remodelage cardiaque et à une prolongation de la durée du potentiel d'action cardiaque. Deux modèles de souris trangéniques surexprimant spécifiquement au niveau cardiaque les récepteurs AT1 (la souris AT1R) ou les récepteurs α1B-adrénergiques (la souris α1B-AR) ont été créés afin d’étudier les effets de ces stimuli sur le cœur. Ces deux modèles de souris développent du remodelage cardiaque, soit de l’hypertrophie chez les souris AT1R (cardiomyopathie hypertrophique) ou une dilatation des chambres cardiaques chez les souris α1B-AR (cardiomyopathie dilatée). Au stade avancé de la maladie, les deux modèles de souris transgéniques sont insuffisants cardiaques. Des données préliminaires ont aussi montré que les souris AT1R et les souris α1B-AR ont une incidence accrue d’arythmies ainsi qu’une prolongation de la durée du potentiel d’action. De plus, ces deux modèles de souris meurent subitement et prématurément, ce qui laissait croire qu’en conditions pathologiques, l’activation des récepteurs AT1 ou des récepteurs α1B-adrénergiques pouvait affecter la repolarisation et causer l’apparition d’arythmies graves. Ainsi, l’objectif de ce projet était de caractériser la repolarisation ventriculaire des souris AT1R et α1B-AR afin de déterminer si la suractivation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs 1B-adrénergiques pouvait affecter directement les paramètres électrophysiologiques et induire des arythmies. Les résultats obtenus ont révélé que les souris AT1R et les souris α1B-AR présentent un retard de repolarisation (prolongation de l’intervalle QTc (dans l’électrocardiogramme) et de la durée du potentiel d’action) causé par une diminution des courants K+ (responsables de la repolarisation). Aussi, l’incidence d’arythmies est plus importante dans les deux groupes de souris transgéniques comparativement à leur contrôle respectif. Finalement, nous avons vu que les troubles de repolarisation se produisent également dans les groupes de souris transgéniques plus jeunes, avant l’apparition de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque. Ces résultats suggèrent qu’en conditions pathologiques, l’activation chronique des récepteurs de l’Ang II ou des récepteurs α1B-adrénergiques peut favoriser le développement d’arythmies en retardant la repolarisation et cela, indépendamment de changements hémodynamiques ou du remodelage cardiaque. Les résultats de ces études pourront servir à comprendre les mécanismes responsables du développement d’arythmies cardiaques lors du remodelage et de l’insuffisance cardiaques et pourraient aider à optimiser le choix des traitements chez ces patients atteints ou à risque de développer de l’hypertrophie ou du remodelage cardiaque.

Remodelage électrique cardiaque chez les souris transgéniques surexprimant le récepteur de type 1 de l'angiotensine II

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Remodelage électrique cardiaque chez les souris transgéniques surexprimant le récepteur de type 1 de l'angiotensine II

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Indications à la stimulation cardiaque dans la syncope vasovagale [Pacing in vasovagal syncope].

This article presents a critical review of the literature about the potential benefit of cardiac pacing in patients suffering from vasovagal or neurocardiogenic syncope. The manifestation of vasovagal syncope comprises some reflex bradycardia and vasoplegia resulting in cerebral hypoperfusion that ultimately leads to a loss of consciousness. The literature reports conflicting results of the potential benefit of cardiac pacing on the prevention of recurrence of vasovagal events. A detailed analysis of the inclusion criteria of these studies permits to clarify the discrepancy. Only patients older than 50 years with prolonged sinus pause at time of syncope benefit of the implantation of a cardiac pacemaker.