Les personnes atteintes de schizophrénie et vivant en communauté: Construction d'un outil évaluant le risque de rechute psychotique

Rapport de stage présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Maître ès sciences (M.Sc.) en criminologie, option intervention

Étude des résultats des traitements psychosociaux auprès de jeunes adultes présentant un premier épisode psychotique : influence des traits de personnalité

L'objectif général de cette thèse est d'examiner le lien entre les traits de personnalité évalués selon l'approche des cinq facteurs et les résultats des traitements psychosociaux auprès de jeunes adultes présentant un premier épisode psychotique. Afin d'atteindre cet objectif, 129 personnes ont été recrutées à participer à une étude expérimentale randomisée. Les participants ont été assignés soit à un groupe de thérapie cognitive-comportementale, soit à un groupe d'entraînement aux habiletés sociales visant la gestion des symptômes, soit à une liste d'attente. Les participants ont complété pré- et post-traitement le Questionnaire bref de personnalité NEO Révisé (Costa & McCrae, 1992), l'Échelle abrégée d'évaluation psychiatrique (Lukoff et al., 1986; Ventura et al., 1993) et l'Échelle d'adaptation cybernétique (Edwards & Baglioni, 1993). Dans le premier article, les profils de personnalité et la stabilité temporelle des traits de personnalité des jeunes adultes présentant un premier épisode psychotique ont été étudiés. Les résultats révèlent différents profils de personnalité et une stabilité des traits de personnalité. Dans le second article, les profils de personnalité et la valeur prédictive des traits de personnalité ou des profils sur les résultats thérapeutiques ont été investigués. Les résultats révèlent aussi différents profils de personnalité, aucun spécifiquement lié aux symptômes. Aucun lien n'a pu être rapporté entre les traits de personnalité et l'amélioration symptomatologique. Toutefois, les traits de personnalité et les profils sont liés à l'amélioration des stratégies actives d'adaptation. Dans le dernier article, la valeur prédictive des traits de personnalité sur les résultats thérapeutiques selon le groupe de traitement spécifique a été étudiée. Les résultats démontrent un lien entre les traits de personnalité et l'amélioration symptomatologique et des stratégies d'adaptation selon le traitement. Les traits de personnalité sont particulièrement liés aux résultats thérapeutiques des stratégies actives d'adaptation. Cette thèse contribue à l'avancement des connaissances en se penchant sur l'importance des traits de personnalité dans le traitement psychosocial des jeunes adultes présentant un premier épisode psychotique et en soulignant la nécessité d'étudier davantage les différences individuelles de la personnalité de cette clientèle. Les implications cliniques des résultats et les recommandations pour la recherche sont présentées.

Les déficits cognitifs peuvent-ils aider à distinguer un trouble psychotique avec toxicomanie d’une psychose induite par consommation de méthamphétamines?

Introduction – Dissocié un trouble psychiatrique primaire (TPP) concomitant à un problème d’abus de substances d’une psychose induite par consommation de substance (PICS) peut être une tâche difficile puisque plusieurs symptômes sont similaires. La dichotomie entre les symptômes négatifs et les symptômes positifs de la schizophrénie a été suggéré comme étant un indicateur puisque les symptômes négatifs ne sont pas caractéristiques d’un double diagnostic (Potvin, Sepehry, & Stip, 2006). Objectif – Cette étude explore la possibilité de distinguer des sous-groupes au sein de notre échantillon en utilisant le fonctionnement cognitif en vue d’identifier des facteurs qui permettraient un meilleur défférentiel entre un TPP concomitant à un problème d’abus de substance d’une psychose induite par consommation de méthamphétamines (MA). L’hypothèse stipule que les individus avec un TPP présenteraient des déficits cognitifs différents comparativement aux individus avec une PICS. Méthode – Les données utilisés font parties d’une étude longitudinale qui s’est déroulée à Vancouver, CB, Canada. 172 utilsateurs de MA et présentant une psychose ont été recruté. L’utilisation de substances, la sévérité des symptômes et des déficits cognitifs ont été évalué. Résultats – Des analyses par regroupement ont révélé deux profiles: les individus du Groupe 1 ont une performance inférieure au score total du Gambling task (M=-28,1) ainsi qu’un pourcentage de rétention inférieur au Hopkins Verbal Learning Test – Revised (HVLT- R; M=63) comparativement à ceux du Groupe 2. Les individus du Groupe 1 ont plus de symptômes négatifs, t=2,29, p<0.05 et ont plus tendance à avoir reçu un diagnostic psychiatrique, X2(3) = 16.26, p< 0.001. Conclusion – Les résultats suggèrent que des facteurs cognitifs pourraient aider à identifier un TPP concomitant à l’abus de MA.

Fonctionnement social et rétablissement à la suite d'un premier épisode psychotique

De nos jours, l’idée selon laquelle bon nombre d’individus atteints de psychose peuvent se rétablir sensiblement au fil du temps est de plus en plus répandue. Alors que le milieu médical associe le rétablissement à la rémission symptomatique, les usagers de services en santé mentale le voient plutôt comme un processus où l’absence de symptômes n’est pas une condition sine qua non. Ne s’opposant à ni l’un ni l’autre de ces points de vue, le traitement actuel des psychoses vise le retour à un fonctionnement social approprié. Chez les jeunes atteints d’un premier épisode psychotique, une diminution marquée des symptômes après un traitement pharmacologique se traduit rarement en une amélioration significative du fonctionnement, ce qui justifie la mise en place d’interventions psychosociales. On connait aujourd’hui quelques variables associées au fonctionnement social chez cette population, mais celui-ci a peu été étudié de façon spécifique. De même, on connait mal la manière dont ces jeunes vivent leur rétablissement en tant que processus. Cette thèse porte donc sur le rétablissement et le fonctionnement social de jeunes en début de psychose. La première partie consiste en une introduction aux concepts de rétablissement et de réadaptation, et en une revue de la littérature des interventions psychosociales pouvant favoriser leurs rétablissement et fonctionnement. Plus spécifiquement, nous illustrons comment ces interventions peuvent s’appliquer aux adolescents, clientèle sur laquelle peu de littérature existe actuellement. La deuxième partie présente les résultats d’une étude sur la valeur prédictive de variables sur trois domaines du fonctionnement social de 88 jeunes adultes en début de psychose. Des équations de régression multiple ont révélé qu’un niveau plus élevé de dépression était associé à une vie sociale moins active, qu’un moins bon apprentissage verbal à court terme était associé à un plus bas fonctionnement vocationnel, que le fait d’être de sexe masculin était négativement associé aux habiletés de vie autonome, et qu’un niveau plus élevé de symptômes négatifs prédisait de moins bonnes performances dans les trois sphères du fonctionnement. Finalement, la troisième partie s’intéresse au processus de rétablissement en début de psychose par l’analyse de récits narratifs selon un modèle en cinq stades. Nous avons découvert que l’ensemble de notre échantillon de 47 participants se situaient dans les deux premiers stades de rétablissement lors du premier temps de mesure, et que le fait de se trouver au deuxième stade était associé à de meilleurs scores d’engagement social et de fonctionnement occupationnel, à un meilleur développement narratif, à moins de symptômes négatifs et positifs, et à plus d’années de scolarité. Par ailleurs, l’examen des stades à deux autres temps de mesure a révélé des profils relativement stables sur une période de neuf mois. En somme, les résultats démontrent la nécessité d’évaluer le fonctionnement social de façon plus spécifique et l’importance d’offrir des interventions psychosociales en début de psychose visant notamment le développement des relations et l’intégration scolaire/professionnelle, ou visant à améliorer le faible développement narratif. Cette thèse est, de plus, un premier pas dans l’étude du processus de rétablissement des jeunes atteints de psychose.

L’impulsivité en toxicomanie : un regard sur les mécanismes neuronaux de la rechute à la nicotine

Contexte : Jusqu’à 90% des fumeurs qui tentent d’arrêter de fumer vont rechuter dans l’année suivant la date d’arrêt. L’impulsivité, au même titre que le « craving », a démontré être un bon facteur de prédiction de la rechute tabagique. Ainsi, la présente étude visait à évaluer, à l’aide de la neuroimagerie fonctionnelle, l’influence de l’impulsivité sur les mécanismes neuronaux du « craving » de la cigarette. Parmi les régions cérébrales impliquées dans le « craving » de la nicotine, les cortex préfrontal dorsolatéral, orbitofrontal et cingulaire sont d’importantes structures dans les processus de contrôle de soi. Méthodes : 31 fumeurs chroniques ont passé une session de neuroimagerie durant laquelle ils devaient regarder des images appétitives de cigarettes et des images neutres. Ils ont ensuite dû inscrire le « craving » ressenti à la vue des images et répondre à un questionnaire portant sur les traits de personnalité de l’impulsivité (BIS-11). Résultats : Tel qu’attendu, le score d’impulsivité était positivement corrélé au « craving » rapporté par les participants à la vue d’images de cigarettes. Au niveau cérébral, plus les fumeurs présentaient de forts traits d’impulsivité, moins grande était l’activité du cortex cingulaire postérieur (CCP) durant le « craving ». Enfin, l’activité du CCP présentait une connectivité fonctionnelle négative avec l’insula, le cortex préfrontal dorsolatéral et le cortex cingulaire antérieur. Conclusions : Comme le CCP est le siège des processus de mentalisation et de référence à soi, nous suggérons que plus les fumeurs étaient impulsifs, moins ils prenaient conscience de leur état et moins ils en exerçaient un contrôle, donc plus ils ressentaient de forts « cravings ». En poussant plus loin, nos résultats mettent l’accent sur l’aspect identitaire (le soi, les mémoires autobiographiques) et l’aspect d’introspection en toxicomanie : deux avenues à explorer.

Facteurs entravant la formation de relation amoureuse chez les individus ayant vécu un premier épisode psychotique

Essai doctoral d’intégration présenté à la Faculté des Arts et Sciences en vue de l’obtention du grade de Doctorat en Psychologie Clinique (D.Psy)

Les groupes psychoéducatifs destinés aux proches et aux patients souffrant de schizophrénie: l'expérience lausannoise

En Suisse, la schizophrénie affecte directement ou indirectement environ 260 000 personnes si l'on considère les patients eux-mêmes [60 000] et leurs proches [plus de 200 000]. Ces patients vivent la plupart du temps hors de l'hôpital et les familles jouent un rôle majeur dans leur prise en charge. Pour les soignants, établir un partenariat avec les malades et les proches est devenu essentiel et dans ce but, des groupes psychoéducatifs destinés aux patients et/ou à leur famille sont proposés par la plupart des services spécialisés. Une revue de la littérature montre que ces groupes permettent de réduire d'environ 20% le taux de rechute et sont à même d'améliorer la qualité de vie des malades et de leurs proches, voire les coûts des traitements. Le présent article décrit les groupes psychoéducatifs proposés par la section "E. Minkowski" - spécialisées dans le traitement de patients souffrant de schizophrénie ou d'un trouble apparenté - du Département universitaire de psychiatrie adulte de Lausanne: le groupe "Profamille", destiné aux proches des personnes souffrant de schizophrénie, et le groupe "Prelapse" qui s'adresse aux patients.

Effets d’un programme prénatal de groupe adressé aux couples parentaux pour prévenir la dépression postnatale des femmes de classes moyenne et défavorisée habitant en Catalogne Nord et en France Sud

La dépression postnatale (DP) est un problème de santé publique très fréquent dans différentes cultures (Affonso et al, 2000). En effet, entre 10% à 15% des mères souffrent d’une symptomatogie dépressive ainsi que l’indiquent Gorman et al. (2004). La prévention de la DP est l’objectif de différents programmes prénatals et postnatals (Dennis, 2005; Lumley et al, 2004). Certains auteurs notent qu’il est difficile d’avoir accès aux femmes à risque après la naissance (Evins et al, 2000; Georgiopoulos et al, 2001). Mais, les femmes fréquentent les centres de santé pendant la grossesse et il est possible d’identifier les cas à risque à partir des symptômes prénataux dépressifs ou somatiques (Riguetti-Veltema et al, 2006); d’autant plus qu’un grand nombre de facteurs de risque de la DP sont présents pendant la grossesse (O’Hara et Gorman, 2004). C’est pourquoi cette étude fut initiée pendant le premier trimestre de la grossesse à partir d’une détection précoce du risque de DP chez n= 529 femmes de classes moyenne et défavorisée, et, cela, au moyen d’un questionnaire validé utilisé à l’aide d’une entrevue. L’étude s’est effectuée dans trois villes : Barcelone, Figueres, et Béziers au cours des années 2003 à 2005. Objectif général : La présente étude vise à évaluer les effets d’un programme prénatal de groupes de rencontre appliqué dans la présente étude chez des couples de classe socioéconomique non favorisée dont les femmes sont considérées comme à risque de dépression postnatale. L’objectif spécifique est de comparer deux groupes de femmes (un groupe expérimental et un groupe témoin) par rapport aux effets du programme prénatal sur les symptômes de dépression postnatale mesurés à partir de la 4ème semaine après l’accouchement avec l’échelle EPDS. Hypothèse: Les femmes participant au programme prénatal de groupe adressé aux couples parentaux, composé de 10 séances hebdomadaires et inspiré d’une orientation psychosomatique présenteront, au moins, un taux de 6% inférieur de cas à risque de dépression postnatale que les femmes qui ne participent pas, et cela, une fois évaluées avec l’échelle EPDS (≥12) 4 semaines après leur accouchement. Matériel et méthode: La présente étude évaluative est basée sur un essai clinique randomisé et longitudinal; il s’étend de la première ou deuxième visite d’échographie pendant la grossesse à un moment situé entre la 4ème et la 12ème semaine postnatale. Les participants à l’étude sont des femmes de classes moyenne et défavorisée identifiées à risque de DP et leur conjoint. Toutes les femmes répondant aux critères d’inclusion à la période du recrutement ont effectué une entrevue de sélection le jour de leur échographie prénatale à l’hôpital (n=529). Seules les femmes indiquant un risque de DP furent sélectionnées (n= 184). Par la suite, elles furent distribuées de manière aléatoire dans deux groupes: expérimental (n=92) et témoin (n=92), au moyen d’un programme informatique appliqué par un statisticien considérant le risque de DP selon le questionnaire validé par Riguetti-Veltema et al. (2006) appliqué à l’aide d’une entrevue. Le programme expérimental consistait en dix séances hebdomadaires de groupe, de deux heures et vingt minutes de durée ; un appel téléphonique entre séances a permis d’assurer la continuité de la participation des sujets. Le groupe témoin a eu accès aux soins habituels. Le programme expérimental commençait à la fin du deuxième trimestre de grossesse et fut appliqué par un médecin et des sages-femmes spécialement préparées au préalable; elles ont dirigé les séances prénatales avec une approche psychosomatique. Les variables associées à la DP (non psychotique) comme la symptomatologie dépressive, le soutien social, le stress et la relation de couple ont été évaluées avant et après la naissance (pré-test/post-test) chez toutes les femmes participantes des deux groupes (GE et GC) utilisant : l’échelle EPDS (Cox et al,1987), le Functional Social Support Questionnaire (Broadhead et al, 1988), l’évaluation du stress de Holmes et Rahe (1967) et, l’échelle d’ajustement dyadique de Spanier (1976). La collecte des données prénatales a eu lieu à l’hôpital, les femmes recevaient les questionnaires à la fin de l’entrevue, les complétaient à la maison et les retournaient au rendez-vous suivant. Les données postnatales ont été envoyées par les femmes utilisant la poste locale. Résultats: Une fois évalués les symptômes dépressifs postnatals avec l’échelle EPDS entre la 4ème et la 12ème semaine postnatale et considérant le risque de DP au point de césure ≥ 12 de l’échelle, le pourcentage de femmes à risque de DP est de 39,34%; globalement, les femmes étudiées présentent un taux élevé de symptomatologie dépressive. Les groupes étant comparables sur toutes les variables prénatales, notons une différence dans l’évaluation postnatale de l’EPDS (≥12) de 11,2% entre le groupe C et le groupe E (45,5% et 34,3%). Et la différence finale entre les moyennes de l’EPDS postnatal est de 1,76 ( =11,10 ±6,05 dans le groupe C et =9,34 ±5,17 dans le groupe E) ; cette différence s’aproche de la limite de la signification (p=0,08). Ceci est dû à un certain nombre de facteurs dont le faible nombre de questionnaires bien complétés à la fin de l’étude. Les femmes du groupe expérimental présentent une diminution significative des symptômes dépressifs (t=2,50 / P= 0,01) comparativement au pré-test et indiquant une amélioration au contraire du groupe témoin sans changement. Les analyses de régression et de covariance montrent que le soutien social postnatal, les symptômes dépressifs prénatals et le stress postnatal ont une relation significative avec les symptômes dépressifs postnatals (P<0,0001 ; P=0.003; P=0.004). La relation du couple n’a pas eu d’impact sur le risque de DP dans la présente étude. Par contre, on constate d’autres résultats secondaires significatifs: moins de naissances prématurées, plus d’accouchements physiologiques et un plus faible taux de somatisations non spécifiques chez les mères du groupe expérimental. Recommandations: Les résultats obtenus nous suggèrent la considération des aspects suivants: 1) il faudrait appliquer les mesures pour détecter le risque de DP à la période prénatale au moment des visites d’échographie dont presque toutes les femmes sont atteignables; il est possible d’utiliser à ce moment un questionnaire de détection validé car, son efficacité semble démontrée; 2) il faudrait intervenir auprès des femmes identifiées à risque à la période prénatale à condition de prolonger le programme préventif après la naissance, tel qu’indiqué par d’autres études et par la demande fréquente des femmes évaluées. L’intervention prénatale de groupe n’est pas suffisante pour éviter le risque de DP chez la totalité des femmes. C’est pourquoi une troisième recommandation consisterait à : 3) ajouter des interventions individuelles pour les cas les plus graves et 4) il paraît nécessaire d’augmenter le soutien social chez des femmes défavorisées vulnérables car cette variable s’est révélée très liée au risque de dépression postnatale.

L'étude du rôle immunomodulateur des IVIG dans un modèle murin humanisé de réaction du greffon contre l'hôte

La maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est une complication majeure des greffes de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) qui survient dans 30 à 70% des cas et peut causer la mort, malgré un traitement prophylactique bien conduit. Il existe donc une réelle demande clinique pour améliorer ces traitements prophylactiques. Parce que ces traitements prophylactiques reposent en général sur des agents immunosuppresseurs, ceux-ci contribuent à diminuer la reconstitution immunitaire du patient, ce qui a un impact défavorable sur les infections et les taux de rechute d’hémopathie maligne, et donc limite leur utilisation. Les immunoglobulines (IVIG) pourraient représenter une alternative intéressante puisqu’elles ont des propriétés immunomodulatrices et qu’elles sont de plus couramment utilisées en clinique pour traiter des patients ayant un déficit immunitaire. Leur capacité à réduire l’apparition et la sévérité de la GvHD, sans toutefois inhiber ou nuire à la reconstitution immunitaire chez le patient n’a néanmoins jamais été clairement démontrée. Les objectifs de ce projet sont donc d’évaluer l’efficacité des IVIG à réduire l’incidence et la sévérité de la GvHD dans un modèle murin humanisé de GvHD, ainsi que de déterminer le mécanisme d’action des IVIG. Ce modèle consiste à injecter des huPBMCs à des souris immunodéprimées ne pouvant les rejeter. Les résultats obtenus suggèrent que les IVIG possèdent un effet immunomodulateur permettant de réduire les signes cliniques et de retarder l’apparition de la GvHD, tout en permettant l’apparition de cellules NK. Les IVIG agiraient de façon indirecte sur les huPBMCs afin d’induire l’apparition des cellules NK.

Les polymorphismes des gènes encodant les protéines apoptotiques Bim et Bax : leur rôle dans la réponse thérapeutique chez les enfants ayant la leucémie lymphoblastique aiguë

INTRODUCTION Des réponses thérapeutiques variables aux glucocorticoïdes (GCs) sont observées parmi les patients atteints de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Les protéines Bax et Bim ont déjà montré un rôle important dans l’apoptose des cellules leucémiques. L’expression de Bax était plus basse chez les patients leucémiques résistants au médicament, de même une sensibilité diminuée aux GCs a été associée avec une expression réduite de Bim. La différence dans l’expression pourrait être due à des polymorphismes présents dans ces gènes et donc être associés avec la résistance aux GCs. MÉTHODE Dix-huit polymorphismes en régions régulatrices, 2 polymorphismes exoniques et 7 polymorphismes en région 3’UTR de ces gènes ont été analysés chez les témoins (n=50) et ont permis de déterminer un nombre minimal de polymorphismes suffisants pour définir les haplotypes (tagSNPs). Ces 8 polymorphismes ont ensuite été génotypés chez 286 enfants atteints de la LLA et ont été testés pour l’issue de la maladie par l’analyse de survie. RÉSULTATS Une survie sans évènement et une survie sans rechute diminuées ont été observées pour l’haplotype 3 (p=0,03 et p=0,02). Une survie globale diminuée a été associée avec l’homozygotie pour l’allèle exonique T298C>T (p=0,03), de même que pour les haplotypes 1 et 4 (p=0,04 et p=0,02) du gène Bim. CONCLUSION Les polymorphismes ont été associés avec une survie diminuée chez des enfants atteints de LLA. Il reste à tester d’autres polymorphismes présents dans ces deux gènes ainsi qu’à définir leurs fonctions afin de comprendre leurs rôles dans la réponse aux GCs.

Le miroir brisé : le délire à l’œuvre dans Trou de mémoire et L’Antiphonaire d’Hubert Aquin

Ce mémoire aborde la question de la folie dans l’œuvre d’Hubert Aquin, en particulier dans deux romans : Trou de mémoire et L’Antiphonaire. Deux types de désordre de la personnalité font l’objet de l’étude : le délire psychotique dans le cas de Trou de mémoire, et l’épilepsie pour ce qui est de L’Antiphonaire. La question de la maladie mentale ou neurologique est envisagée tant du point de vue thématique que du point de vue structurel. Bien que l’aspect thématique occupe la majeure partie du mémoire, l’analyse de la structure du récit y tient une place importante, l’une des hypothèses de départ étant que le désordre mental affecte la composition narrative des deux romans d’Aquin. Plusieurs sources non littéraires sont utilisées pour apporter des éléments d’analyse susceptibles de confirmer les hypothèses proposées. En plus de faire appel à des sources médicales et à des textes relevant de la psychologie, cette recherche trace un historique de l’épilepsie, en faisant ressortir les différences entre la conception qu’on en avait à l’époque de la Renaissance et celle qui prévaut aujourd’hui. Tout en empruntant à des domaines divers du savoir, cette étude s’intéresse à une question peu traitée par la critique ayant abordé le thème de la folie chez Aquin : celle de ses répercussions sur la structure du récit.

Le sommeil des personnes atteintes de schizophrénie : résultats d’études par questionnaire, polysomnographie et analyse spectrale de l’EEG en sommeil paradoxal

Les personnes atteintes de schizophrénie peuvent présenter un sommeil anormal même lorsqu’elles sont stables cliniquement sous traitements pharmacologiques. Les études présentées dans cette thèse ont pour but de mesurer le sommeil afin de mieux comprendre les dysfonctions des mécanismes cérébraux pouvant être impliqués dans la physiopathologie de la schizophrénie. Les trois études présentées dans cette thèse rapportent des résultats sur le sommeil dans la schizophrénie à trois niveaux d’analyse chez trois groupes différents de patients. Le premier niveau est subjectif et décrit le sommeil à l’aide d’un questionnaire administré chez des personnes atteintes de schizophrénie cliniquement stables sous traitements pharmacologiques. Le deuxième niveau est objectif et évalue le sommeil par une méta-analyse des études polysomnographiques chez des patients atteints de schizophrénie ne recevant pas de traitement pharmacologique. Le troisième niveau est micro-structurel et utilise l’analyse spectrale de l’électroencéphalogramme (EEG) afin de caractériser le sommeil paradoxal de patients en premier épisode aigu de schizophrénie avant le début du traitement pharmacologique. La première étude montre que, lorsqu’évaluées par un questionnaire de sommeil, les personnes atteintes de schizophrénie cliniquement stables sous traitements pharmacologiques rapportent prendre plus de temps à s’endormir, se coucher plus tôt et se lever plus tard, passer plus de temps au lit et faire plus de siestes comparativement aux participants sains. Aussi, tout comme les participants sains, les personnes atteintes de schizophrénie rapportent un nombre normal d’éveils nocturnes, se disent normalement satisfaites de leur sommeil et se sentent normalement reposées au réveil. La deuxième étude révèle qu’objectivement, lorsque les études polysomnographiques effectuées chez des patients non traités sont soumises à une méta-analyse, les personnes atteintes de schizophrénie montrent une augmentation du délai d’endormissement, une diminution du temps total en sommeil, une diminution de l’efficacité du sommeil et une augmentation de la durée des éveils nocturnes comparativement aux participants sains. Les patients en arrêt aigu de traitement ont des désordres plus sévères au niveau de ces variables que les patients jamais traités. Seulement les patients jamais traités ont une diminution du pourcentage de stade 2 comparativement aux participants sains. La méta-analyse ne révèle pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne le sommeil lent profond et le sommeil paradoxal. La troisième étude, portant sur l’analyse spectrale de l’EEG en sommeil paradoxal, montre une diminution de l’amplitude relative de la bande de fréquence alpha dans les régions frontales, centrales et temporales et montre une augmentation de l’amplitude relative de la bande de fréquence bêta2 dans la région occipitale chez les personnes en premier épisode de schizophrénie jamais traitées comparativement aux participants sains. L’activité alpha absolue est positivement corrélée aux symptômes négatifs dans les régions frontales, centrales et temporales et négativement corrélée aux symptômes positifs dans la région occipitale. L’activité beta2 absolue ne montre pas de corrélation significative avec les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie. Ces résultats sont discutés suivant la possibilité que des dysfonctions au niveau des mécanismes de la vigilance seraient impliquées dans la physiopathologie de la schizophrénie.

Immuno-oncology of human prostate cancer : phenotypical characterization and study of the tumor-derived, androgen-regulated immunosuppressive microenvironment

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes canadiens et la troisième cause de décès relié au cancer. Lorsque diagnostiqué à un stade précoce de la maladie, le cancer de la prostate est traité de manière curative par chirurgie et radiothérapie. Par contre, les thérapies actuelles ne peuvent éradiquer la maladie lorsqu’elle progresse à des stades avancés. Ces thérapies, comme la chimiothérapie et l’hormonothérapie, demeurent donc palliatives. Il est primordial d’optimiser de nouvelles thérapies visant l’élimination des cellules cancéreuses chez les patients atteints des stades avancés de la maladie. Une de ces nouvelles options thérapeutiques est l’immunothérapie. L’immunothérapie du cancer a fait des progrès considérables durant les dernières années. Cependant, les avancements encourageants obtenus lors d’essais précliniques ne se sont pas encore traduits en des résultats cliniques significatifs. En ce qui concerne le cancer de la prostate, les résultats négligeables suivants des interventions immunothérapeutiques peuvent être causés par le fait que la plupart des études sur le microenvironnement immunologique furent effectuées chez des modèles animaux. De plus la majorité des études sur l’immunologie tumorale humaine furent effectuées chez des patients atteints d’autres cancers, tels que le mélanome, et non chez les patients atteints du cancer de la prostate. Donc, le but central de cette thèse de doctorat est d’étudier le microenvironnement immunologique chez les patients atteints du cancer de la prostate afin de mieux définir les impacts de la tumeur sur le développement de la réponse immunitaire antitumorale. Pour réaliser ce projet, nous avons établi deux principaux objectifs de travail : (i) la caractérisation précise des populations des cellules immunitaires infiltrant la tumeur primaire et les ganglions métastatiques chez les patients atteints du cancer de la prostate; (ii) l’identification et l’étude des mécanismes immunosuppressifs exprimés par les cellules cancéreuses de la prostate. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que la progression du cancer de la prostate est associée au développement d’un microenvironnement immunosuppressif qui, en partie, est régulé par la présence des androgènes. L’étude initiale avait comme but la caractérisation du microenvironnement immunologique des ganglions drainant la tumeur chez des patients du cancer de la prostate. Les résultats présentés dans le chapitre III nous a permis de démontrer que les ganglions métastatiques comportent des signes cellulaires et histopathologiques associés à une faible réactivité immunologique. Cette immunosuppression ganglionnaire semble dépendre de la présence des cellules métastatiques puisque des différences immunologiques notables existent entre les ganglions non-métastatiques et métastatiques chez un même patient. La progression du cancer de la prostate semble donc associée au développement d’une immunosuppression affectant les ganglions drainant la tumeur primaire. Par la suite, nous nous sommes intéressés à l’impact de la thérapie par déplétion des androgènes (TDA) sur le microenvironnement immunologique de la tumeur primaire. La TDA est associée à une augmentation marquée de l’inflammation prostatique. De plus, les protocoles d’immunothérapies pour le cancer de la prostate actuellement évalués en phase clinique sont dirigés aux patients hormonoréfractaires ayant subi et échoué la thérapie. Cependant, peu d’information existe sur la nature de l’infiltrat de cellules immunes chez les patients castrés. Il est donc essentiel de connaître la nature de cet infiltrat afin de savoir si celui-ci peut répondre de manière favorable à une intervention immunothérapeutique. Dans le chapitre IV, je présente les résultats sur l’abondance des cellules immunes infiltrant la tumeur primaire suivant la TDA. Chez les patients castrés, les densités de lymphocytes T CD3+ et CD8+ ainsi que des macrophages CD68+ sont plus importantes que chez les patients contrôles. Nous avons également observé une corrélation entre la densité de cellules NK et une diminution du risque de progression de la maladie (rechute biochimique). Inversement, une forte infiltration de macrophages est associée à un plus haut risque de progression. Conjointement, durant cette étude, nous avons développé une nouvelle approche informatisée permettant la standardisation de la quantification de l’infiltrat de cellules immunes dans les échantillons pathologiques. Cette approche facilitera la comparaison d’études indépendantes sur la densité de l’infiltrat immun. Ces résultats nous ont donc permis de confirmer que les effets pro-inflammatoires de la TDA chez les patients du cancer de la prostate ciblaient spécifiquement les lymphocytes T et les macrophages. L’hypothèse intéressante découlant de cette étude est que les androgènes pourraient réguler l’expression de mécanismes immunosuppressifs dans la tumeur primaire. Dans le chapitre V, nous avons donc étudié l’expression de mécanismes immunosuppressifs par les cellules cancéreuses du cancer de la prostate ainsi que leur régulation par les androgènes. Notre analyse démontre que les androgènes augmentent l’expression de molécules à propriétés immunosuppressives telles que l’arginase I et l’arginase II. Cette surexpression dépend de l’activité du récepteur aux androgènes. Chez les patients castrés, l’expression de l’arginase II était diminuée suggérant une régulation androgénique in vivo. Nous avons observé que l’arginase I et l’arginase II participent à la prolifération des cellules du cancer de la prostate ainsi qu’à leur potentiel immunosuppressif. Finalement, nous avons découvert que l’expression de l’interleukin-8 était aussi régulée par les androgènes. De plus, l’interleukin-8, indépendamment des androgènes, augmente l’expression de l’arginase II. Ces résultats confirment que les androgènes participent au développement d’une microenvironnement immunosuppressif dans le cancer de la prostate en régulant l’expression de l’arginase I, l’arginase II et l’interleukin-8. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse témoignent du caractère unique du microenvironnement immunologique chez les patients atteints du cancer de la prostate. Nos travaux ont également permis d’établir de nouvelles techniques basées sur des logiciels d’analyse d’image afin de mieux comprendre le dialogue entre la tumeur et le système immunitaire chez les patients. Approfondir les connaissances sur les mécanismes de régulation du microenvironnement immunologique chez les patients atteint du cancer de la prostate permettra d’optimiser des immunothérapies mieux adaptées à éradiquer cette maladie.