Monumente érigé à l'Ermitage, à la Mémoire de Grétry, dans lequel son cœur est déposé

Signatur des Originals: S 36/G02678

Fretting fatigue in overhead conductors: Rig design and failure analysis of a Grosbeak aluminium cable steel reinforced conductor

The performance optimisation of overhead conductors depends on the systematic investigation of the fretting fatigue mechanisms in the conductor/clamping system. As a consequence, a fretting fatigue rig was designed and a limited range of fatigue tests was carried out at the middle high cycle fatigue regime in order to access an exploratory S-N curve for a Grosbeak conductor, which was mounted on a mono-articulated aluminium clamping system. Subsequent to these preliminary fatigue tests, the components of the conductor/clamping system, such as ACSR conductor, upper and lower clamps, bolt and nuts, were subjected to a failure analysis procedure in order to investigate the metallurgical free variables interfering on the fatigue test results, aiming at the optimisation of the testing reproducibility. The results indicated that the rupture of the planar fracture surfaces observed in the external At strands of the conductor tested under lower bending amplitude (0.9 mm) occurred by fatigue cracking (I mm deep), followed by shear overload. The V-type fracture surfaces observed in some At strands of the conductor tested under higher bending amplitude (1.3 mm) were also produced by fatigue cracking (approximately 400 mu m deep), followed by shear overload. Shear overload fracture (45 degrees fracture surface) was also observed on the remaining At wires of the conductor tested under higher bending amplitude (1.3 mm). Additionally, the upper and lower Al-cast clamps presented microstructure-sensitive cracking, which was folowed by particle detachment and formation of abrasive debris on the clamp/conductor tribo-interface, promoting even further the fretting mechanism. The detrimental formation of abrasive debris might be inhibited by the selection of a more suitable class of as-cast At alloy for the production of clamps. Finally, the bolt/nut system showed intense degradation of the carbon steel nut (fabricated in ferritic-pearlitic carbon steel, featuring machined threads with 190 HV), with intense plastic deformation and loss of material. Proper selection of both the bolt and nut materials and the finishing processing might prevent the loss in the clamping pressure during the fretting testing. It is important to control the specification of these components (clamps, bolt and nuts) prior to the start of large scale fretting fatigue testing of the overhead conductors in order to increase the reproducibility of this assessment. (c) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.

TLR3 and Rig-like receptor on myeloid dendritic cells and Rig-like receptor on human NK cells are both mandatory for production of IFN-gamma in response to double-stranded RNA.

Cross-talk between NK cells and dendritic cells (DCs) is critical for the potent therapeutic response to dsRNA, but the receptors involved remained controversial. We show in this paper that two dsRNAs, polyadenylic-polyuridylic acid and polyinosinic-polycytidylic acid [poly(I:C)], similarly engaged human TLR3, whereas only poly(I:C) triggered human RIG-I and MDA5. Both dsRNA enhanced NK cell activation within PBMCs but only poly(I:C) induced IFN-gamma. Although myeloid DCs (mDCs) were required for NK cell activation, induction of cytolytic potential and IFN-gamma production did not require contact with mDCs but was dependent on type I IFN and IL-12, respectively. Poly(I:C) but not polyadenylic-polyuridylic acid synergized with mDC-derived IL-12 for IFN-gamma production by acting directly on NK cells. Finally, the requirement of both TLR3 and Rig-like receptor (RLR) on mDCs and RLRs but not TLR3 on NK cells for IFN-gamma production was demonstrated using TLR3- and Cardif-deficient mice and human RIG-I-specific activator. Thus, we report the requirement of cotriggering TLR3 and RLR on mDCs and RLRs on NK cells for a pathogen product to induce potent innate cell activation.

Lymphocytic Choriomeningitis Virus Differentially Affects the Virus-Induced Type I Interferon Response and Mitochondrial Apoptosis Mediated by RIG-I/MAVS.

Arenaviruses are important emerging human pathogens maintained by noncytolytic persistent infection in their rodent reservoir hosts. Despite high levels of viral replication, persistently infected carrier hosts show only mildly elevated levels of type I interferon (IFN-I). Accordingly, the arenavirus nucleoprotein (NP) has been identified as a potent IFN-I antagonist capable of blocking activation of interferon regulatory factor 3 (IRF3) via the retinoic acid inducible gene (RIG)-I/mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway. Another important mechanism of host innate antiviral defense is represented by virus-induced mitochondrial apoptosis via RIG-I/MAVS and IRF3. In the present study, we investigated the ability of the prototypic Old World arenavirus lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) to interfere with RIG-I/MAVS-dependent apoptosis. We found that LCMV does not induce apoptosis at any time during infection. While LCMV efficiently blocked induction of IFN-I via RIG-I/MAVS in response to superinfection with cytopathic RNA viruses, virus-induced mitochondrial apoptosis remained fully active in LCMV-infected cells. Notably, in LCMV-infected cells, RIG-I was dispensable for virus-induced apoptosis via MAVS. Our study reveals that LCMV infection efficiently suppresses induction of IFN-I but does not interfere with the cell's ability to undergo virus-induced mitochondrial apoptosis as a strategy of innate antiviral defense. The RIG-I independence of mitochondrial apoptosis in LCMV-infected cells provides the first evidence that arenaviruses can reshape apoptotic signaling according to their needs. IMPORTANCE: Arenaviruses are important emerging human pathogens that are maintained in their rodent hosts by persistent infection. Persistent virus is able to subvert the cellular interferon response, a powerful branch of the innate antiviral defense. Here, we investigated the ability of the prototypic arenavirus lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) to interfere with the induction of programmed cell death, or apoptosis, in response to superinfection with cytopathic RNA viruses. Upon viral challenge, persistent LCMV efficiently blocked induction of interferons, whereas virus-induced apoptosis remained fully active in LCMV-infected cells. Our studies reveal that the persistent virus is able to reshape innate apoptotic signaling in order to prevent interferon production while maintaining programmed cell death as a strategy for innate defense. The differential effect of persistent virus on the interferon response versus its effect on apoptosis appears as a subtle strategy to guarantee sufficiently high viral loads for efficient transmission while maintaining apoptosis as a mechanism of defense.

Verschiedene Prospecte der vornemsten Städten in Persien samt vorderst einer unsern dem Caspischen Meer, dem Russischen Reich zugehörig, gelegenen Stadt, zu mehrerem Liecht und Erleuterung der neu-verfertigten persianischen Land-Charten

Irtokartta

Eigentliche Verzeichnus der Städten, Graffschaften und Herrschaften welche in der Stadt Zürich-Gebiet und Landschaft gehörig sind

Kartta kuuluu A. E. Nordenskiöldin kokoelmaan

« Seconde partie de l'histoire de Sablé », par GILLES MENAGE.

Contient : « Choses remarquables arrivées à Sablé et aux environs de Sablé » ; « Hommes celebres dans les lettres, nés à Sablé » ; « Baillis et chatelains de Sablé » ; « Lieutenans de Sablé » ; « Avocats fiscaux de Sablé » ; « Procureurs fiscaux de Sablé » ; « Gouverneur de Sablé » ; « Garenniers de Sablé ». Le commencement manque, lacune représentée par quatre pages blanches, 313 à 316 ; « De l'office de chambellan de Sablé » ; « Curez de Sablé » ; « Prieurs de S. Nicolas de Sablé » ; « Archidiacres de Sablé » ; « Doyens de Sablé ... Familles considerables de la ville d'Angers ou de celle du Mans, originaires de Sablé... Principaux du collège de Sablé... Abbez de Bellebranche... Abbez du Perray neuf... De la juridiction de Sablé »

Étude de la régulation du facteur de transcription NF-kB dans l'infection par le RSV

L’infection par le Virus Respiratoire Syncytial cause des affections pulmonaires aiguës en pédiatrie caractérisée par une réponse inflammatoire excessive médiée par la production de cytokines par les cellules épithéliales des voies aériennes. Les gènes codant pour ces cytokines sont régulés par le facteur de transcription NF-κB (p50/p65) dont l’activation est classiquement induite par la phosphorylation de son inhibiteur IκBα, ce qui permet l’accumulation de l’hétérodimère au noyau. Par contre, nous avons récemment identifié la phosphorylation en sérine 536 de la sous-unité p65 comme une autre étape essentielle à son activation lors de l’infection des AEC par RSV. Le travail présenté dans ce mémoire a permis de démontrer que l’inhibition de l’expression de RIG-I, de Cardif ou de TRAF6, 3 protéines impliquées dans la reconnaissance cellulaire des virus, conduit à l’inhibition de cette phosphorylation en réponse à RSV. Nous avons également établi à l’aide d’inhibiteurs pharmacologiques et d’ARNi que, parmi les diverses kinases connues pour phosphoryler p65 en réponse à divers stimulus, IKKα/β sont essentielles à cette phosphorylation lors d’une stimulation par RSV. Puisque TRAF6 est bien connu dans la littérature pour activer le complexe IKK, nous proposons que TRAF6, après reconnaissance de l’ARN viral de RSV par RIG-I, active le complexe IKK qui induit la phosphorylation de la sousunité p65 de NF-κB, permettant l’expression de gènes cibles. D’autre part, nous avions précédemment démontré que Nox2, un isoforme de NADPH oxydase, contrôle l’activation de NF-κB en régulant les phosphorylations de IκBα et p65. Nous montrons ici que l’inhibition de Nox2 réduit fortement l’activité du complexe kinase IKK. De plus, la présence au niveau basal de Nox2 est critique pour le niveau d’ARN messager de Cardif. Nous proposons donc que la régulation de la phosphorylation de p65 en ser536 par Nox2 soit via son effet sur Cardif en permettant la fonctionnalité de la voie RIG-I.

Mécanismes de subversion de l'immunité innée par le virus de l'Hépatite C (VHC)

L'hépatite C pose un problème de santé publique majeur, dans la mesure où le risque de développer une infection chronique est relativement élevé (40 à 60%) et où la résistance au traitement de choix - l’interféron alpha pégylé et la ribavirine - touche près de la moitié des patients. Cette persistence virale repose avant tout sur de puissantes stratégies d’évasion du système immunitaire inné de l’hôte par le virus. Dans ce projet, nous nous sommes intéressés à la caractérisation de la réponse antivirale dans des hépatocytes primaires humains normaux et chroniquement infectés avec le VHC, un domaine encore largement inconnu dû à la difficulté d’obtenir ce type de matériel primaire. Nous avons étudié la fonctionnalité de deux voies majeures de détection des pathogènes viraux suite à l’exposition d’hépatocytes primaires humains à de l’ARNdb intracellulaire, via le récepteur et adaptateur RIG-I/MDA5-CARDIF, et extracellulaire via TLR3-TRIF, mimant ainsi les étapes précoces de la détection d’un virus par la cellule hôte. Nous avons établi par RT-PCR quantitatif et analyse transcriptomique par microarray, que ces deux voies de stimulation sont fonctionnelles dans des hépatocytes primaires normaux et que leur activation entraîne à la fois l’expression de gènes antiviraux communs (ISG56, ISG15, CXCL10, …) mais aussi spécifiques avec les gènes IL28A, IL28B et IL29 qui sont une signature de l’activation de la voie de détection de l’ARNdb intracellulaire. La protéine virale NS3/4A joue un rôle majeur à la fois dans le clivage de la polyprotéine virale initiale, mais aussi en interférant avec les cascades de signalisation engagées suite à la détection par la cellule hôte de l’ARN du VHC. Plus particulièrement, nous avons démontré que l’expression ectopique de NS3/4A dans des hépatocytes primaires humains normaux entraîne une diminution significative de l’induction des gènes antiviraux dûe au clivage de CARDIF au cours de l’activation de la voie de signalisation médiée par RIG-I. Nous avons également démontré que l’expression de la NS3/4A entraîne des modifications de l’expression de gènes-clé impliqués dans la régulation de l’apoptose et du programme de mort cellulaire, en particulier lorsque la voie TLR3 est induite. L’ensemble de ces effets sont abolis en présence de BILN2061, inhibiteur spécifique de NS3/4A. Malgré les stratégies de subversion de l’immunité innée par le VHC, nous avons démontré l’induction significative de plusieurs ISGs et chemokines dans des hepatocytes primaires provenant de patients chroniquement infectés avec le VHC, sans toutefois détecter d’interférons de type I, III ou certains gènes antiviraux précoces comme CCL5. Ces observations, concomitantes avec une diminution de l’expression de CARDIF et une correlation inverse entre les niveaux d’ARNm des ISGs et l’ARN viral révèlent une réponse antivirale partielle dûe à des mécanismes interférents sous-jacents. Cette réponse antivirale détectable mais inefficace est à mettre en lien avec l’échec du traitement classique PEG-IFN-ribavirine chez la moitié des patients traités, mais aussi en lien avec l’inflammation chronique et les dommages hépatiques qui mènent ultimement au développement d’une fibrose puis d’une cirrhose chez une grande proportion de patients chroniquement infectés.