Nitric ocide mediates the blood pressure response to mental stress in humans

Objectif : Le monoxyde d'azote (NO) régule la pression artérielle en modulant le tonus vasculaire périphérique et l'activité sympathique vasoconstrictrice. La synthèse du NO est altérée dans plusieurs maladies cardiovasculaires importantes. La perte de l'effet vasodilatateur du NO et de son effet freinateur sur la décharge sympathique pourrait entraîner une réponse vasopressive exagérée au stress mental. Méthodes : Nous avons donc comparé les réponses sympathique (activité nerveuse musculaire sympathique) et hémodynamique au stress mental pendant une perfusion isotonique de NaCI et lors de l'administration d'un inhibiteur systémique de la NO- synthase (NG-monomethyl-L-arginine, L-NMMA). Résultats : Le résultat principal est que le stress mental qui pendant la perfusion saline augmente l'activité nerveuse sympathique d'environ 50% et la pression artérielle moyenne d'environ 15%, n'a eu aucun effet sympathoexcitateur et vasopresseur détectable lors de la perfusion de L-NMMA. Ces observations ne sont pas liées à une atteinte généralisée de la réponse hémodynamique et/ou sympathique lors de la perfusion de L-NMMA, car ces réponses étaient conservées lors de l'immersion de la main dans de l'eau glacée. Conclusions : Le stress mental induit des effets vasopresseurs et sympathoexcitateurs chez l'homme qui sont médiés par le NO. Ces résultats laissent penser que, contrairement à ce qui a été généralement supposé, le NO peut dans certaines circonstances augmenter la pression artérielle in vivo.

Comparaison des réponses hémodynamiques d'un repas modérément salé et d'un repas riche en sel : une hypothèse pour expliquer l'hypertrophie ventriculaire gauche des régimes hypersodés

De nombreuses études cliniques ont révélé une corrélation étroite entre un régime alimentaire riche en sel et le développement d'une hypertrophie ventriculaire gauche. Cette association a été classiquement attribuée aux effets hypertensifs à long terme d'une alimentation riche en sel. Toutefois, les études épidémiologiques ont également démontré que l'hypertrophie ventriculaire gauche peut survenir indépendamment de changements de pression artérielle.¦L'ingestion de sel n'étant pas distribuée de manière homogène durant la journée mais ayant lieu principalement durant les repas, nous émettons l'hypothèse que chaque repas riche en sel induit une augmentation aiguë de la pression artérielle, des pressions de remplissage cardiaque, du volume d'éjection systolique et du débit cardiaque. L'augmentation résultante du travail cardiaque pourrait ainsi à la longue entraîner une hypertrophie cardiaque.¦Pour tester si un repas riche en sel conduit à des modifications hémodynamiques favorisant l'hypertrophie cardiaque, nous avons comparé chez la même personne jeune et en bonne santé la réponse hémodynamique à un repas modérément salé (45 mmol) à celle d'un repas riche en sel (165 mmol de sodium). Les repas ont été pris de manière randomisée à 7 jours d'intervalle. Divers paramètres hémodynamiques ont été mesurés en continu avant et jusqu'à 140 minutes après chaque repas. Nos résultats montrent que les augmentations post-prandiales du volume d'éjection systolique et du travail cardiaque ont été plus prononcées après un repas à haute teneur en sel par rapport à un repas modérément salé.¦Nous spéculons que des apports chroniques en sel induisent des charges hémodynamiques répétées. Etant donné que la concentration plasmatique de sodium, qui est augmentée après un repas salé, est également capable de stimuler la croissance des myocytes cardiaques, il est possible que la combinaison sur des mois ou des années de pics hypernatrémiques post-prandiaux et de charges cardiaques soit responsable de l'hypertrophie cardiaque souvent observée avec une alimentation riche en sel.¦-¦Many clinical studies have shown a close correlation between a chronic high salt diet and the development of left ventricular hypertrophy. This association has been classically attributed to the long-term hypertensive effects of a high salt diet. However, epidemiological studies have also shown that left ventricular hypertrophy may occur independently of changes in arterial pressure.¦Since salt ingestion during a high salt diet is not distributed evenly over a 24-hr period, but occurs essentially during meal periods, we speculate that each acute salt load could lead to greater acute increases in blood pressure, heart filling pressure, stroke volume and cardiac output, putting an additional work load on the heart, promoting in the long run cardiac hypertrophy.¦To test whether a high salt meal leads to hemodynamic changes that may favor cardiac hypertrophy, we compared in the same healthy young individual the response to a moderately salted meal (45 mmol) and to a high-salt meal (165 mmol sodium), given in a random order on separate days, on various cardiovascular parameters that were continuously monitored before and up to 140 minutes after the meal. Our results show that the post-prandial increases in stroke volume, and cardiac work were more pronounced after a high-salt meal than after a low-salt meal.¦We speculate that repetitive salt loads associated with a high salt diet may lead to repetitive hemodynamic loads. Since plasma sodium concentration, which is increased after a salty meal, is also capable to stimulate myocyte growth, it is possible that the combination of post-prandial hypernatremic peaks and of cardiac loads may be responsible, when repeated many times over period of months, of the cardiac hypertrophy often seen with a high salt diet.

Multimodal MRI analysis of structural and functional networks in the human brain : application to two clinical studies : driving abilities under THC intoxication and early white matter changes in FXTAS

Les approches multimodales dans l'imagerie cérébrale non invasive sont de plus en plus considérées comme un outil indispensable pour la compréhension des différents aspects de la structure et de la fonction cérébrale. Grâce aux progrès des techniques d'acquisition des images de Resonance Magnetique et aux nouveaux outils pour le traitement des données, il est désormais possible de mesurer plusieurs paramètres sensibles aux différentes caractéristiques des tissues cérébraux. Ces progrès permettent, par exemple, d'étudier les substrats anatomiques qui sont à la base des processus cognitifs ou de discerner au niveau purement structurel les phénomènes dégénératifs et développementaux. Cette thèse met en évidence l'importance de l'utilisation d'une approche multimodale pour étudier les différents aspects de la dynamique cérébrale grâce à l'application de cette approche à deux études cliniques: l'évaluation structurelle et fonctionnelle des effets aigus du cannabis fumé chez des consommateurs réguliers et occasionnels, et l'évaluation de l'intégrité de la substance grise et blanche chez des jeunes porteurs de la prémutations du gène FMR1 à risque de développer le FXTAS (Fragile-X Tremor Ataxia Syndrome). Nous avons montré que chez les fumeurs occasionnels de cannabis, même à faible concentration du principal composant psychoactif (THC) dans le sang, la performance lors d'une tâche visuo-motrice est fortement diminuée, et qu'il y a des changements dans l'activité des trois réseaux cérébraux impliqués dans les processus cognitifs: le réseau de saillance, le réseau du contrôle exécutif, et le réseau actif par défaut (Default Mode). Les sujets ne sont pas en mesure de saisir les saillances dans l'environnement et de focaliser leur attention sur la tâche. L'augmentation de la réponse hémodynamique dans le cortex cingulaire antérieur suggère une augmentation de l'activité introspective. Une investigation des ef¬fets au niveau cérébral d'une exposition prolongée au cannabis, montre des changements persistants de la substance grise dans les régions associées à la mémoire et au traitement des émotions. Le niveau d'atrophie dans ces structures corrèle avec la consommation de cannabis au cours des trois mois précédant l'étude. Dans la deuxième étude, nous démontrons des altérations structurelles des décennies avant l'apparition du syndrome FXTAS chez des sujets jeunes, asymptomatiques, et porteurs de la prémutation du gène FMR1. Les modifications trouvées peuvent être liées à deux mécanismes différents. Les altérations dans le réseau moteur du cervelet et dans la fimbria de l'hippocampe, suggèrent un effet développemental de la prémutation. Elles incluent aussi une atrophie de la substance grise du lobule VI du cervelet et l'altération des propriétés tissulaires de la substance blanche des projections afférentes correspondantes aux pédoncules cérébelleux moyens. Les lésions diffuses de la substance blanche cérébrale peu¬vent être un marquer précoce du développement de la maladie, car elles sont liées à un phénomène dégénératif qui précède l'apparition des symptômes du FXTAS. - Multimodal brain imaging is becoming a leading tool for understanding different aspects of brain structure and function. Thanks to the advances in Magnetic Resonance imaging (MRI) acquisition schemes and data processing techniques, it is now possible to measure different parameters sensitive to different tissue characteristics. This allows for example to investigate anatomical substrates underlying cognitive processing, or to disentangle, at a pure structural level degeneration and developmental processes. This thesis highlights the importance of using a multimodal approach for investigating different aspects of brain dynamics by applying this approach to two clinical studies: functional and structural assessment of the acute effects of cannabis smoking in regular and occasional users, and grey and white matter assessment in young FMR1 premutation carriers at risk of developing FXTAS. We demonstrate that in occasional smokers cannabis smoking, even at low concentration of the main psychoactive component (THC) in the blood, strongly decrease subjects' performance on a visuo-motor tracking task, and globally alters the activity of the three brain networks involved in cognitive processing: the Salience, the Control Executive, and the Default Mode networks. Subjects are unable to capture saliences in the environment and to orient attention to the task; the increase in Hemodynamic Response in the Anterior Cingulate Cortex suggests an increase in self-oriented mental activity. A further investigation on long term exposure to cannabis, shows a persistent grey matter modification in brain regions associated with memory and affective processing. The degree of atrophy in these structures also correlates with the estimation of drug use in the three months prior the participation to the study. In the second study we demonstrate structural changes in young asymptomatic premutation carriers decades before the onset of FXTAS that might be related to two different mechanisms. Alteration of the cerebellar motor network and of the hippocampal fimbria/ fornix, may reflect a potential neurodevelopmental effect of the premutation. These include grey matter atrophy in lobule VI and modification of white matter tissue property in the corresponding afferent projections through the Middle Cerebellar Peduncles. Diffuse hemispheric white matter lesions that seem to appear closer to the onset of FXTAS and be related to a neurodegenerative phenomenon may mark the imminent onset of FXTAS.

Quantitative functional neuroimaging of cerebral physiology in healthy aging

Les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont pour prémisse générale l’idée que le signal BOLD peut être utilisé comme un succédané direct de l’activation neurale. Les études portant sur le vieillissement cognitif souvent comparent directement l’amplitude et l’étendue du signal BOLD entre des groupes de personnes jeunes et âgés. Ces études comportent donc un a priori additionnel selon lequel la relation entre l’activité neurale et la réponse hémodynamique à laquelle cette activité donne lieu restent inchangée par le vieillissement. Cependant, le signal BOLD provient d’une combinaison ambiguë de changements de métabolisme oxydatif, de flux et de volume sanguin. De plus, certaines études ont démontré que plusieurs des facteurs influençant les propriétés du signal BOLD subissent des changements lors du vieillissement. L’acquisition d’information physiologiquement spécifique comme le flux sanguin cérébral et le métabolisme oxydatif permettrait de mieux comprendre les changements qui sous-tendent le contraste BOLD, ainsi que les altérations physiologiques et cognitives propres au vieillissement. Le travail présenté ici démontre l’application de nouvelles techniques permettant de mesurer le métabolisme oxydatif au repos, ainsi que pendant l’exécution d’une tâche. Ces techniques représentent des extensions de méthodes d’IRMf calibrée existantes. La première méthode présentée est une généralisation des modèles existants pour l’estimation du métabolisme oxydatif évoqué par une tâche, permettant de prendre en compte tant des changements arbitraires en flux sanguin que des changements en concentrations sanguine d’O2. Des améliorations en terme de robustesse et de précisions sont démontrées dans la matière grise et le cortex visuel lorsque cette méthode est combinée à une manipulation respiratoire incluant une composante d’hypercapnie et d’hyperoxie. Le seconde technique présentée ici est une extension de la première et utilise une combinaison de manipulations respiratoires incluant l’hypercapnie, l’hyperoxie et l’administration simultanée des deux afin d’obtenir des valeurs expérimentales de la fraction d’extraction d’oxygène et du métabolisme oxydatif au repos. Dans la deuxième partie de cette thèse, les changements vasculaires et métaboliques liés à l’âge sont explorés dans un groupe de jeunes et aînés, grâce au cadre conceptuel de l’IRMf calibrée, combiné à une manipulation respiratoire d’hypercapnie et une tâche modifiée de Stroop. Des changements de flux sanguin au repos, de réactivité vasculaire au CO2 et de paramètre de calibration M ont été identifiés chez les aînés. Les biais affectant les mesures de signal BOLD obtenues chez les participants âgés découlant de ces changements physiologiques sont de plus discutés. Finalement, la relation entre ces changements cérébraux et la performance dans la tâche de Stroop, la santé vasculaire centrale et la condition cardiovasculaire est explorée. Les résultats présentés ici sont en accord avec l’hypothèse selon laquelle une meilleure condition cardiovasculaire est associée à une meilleure fonction vasculaire centrale, contribuant ainsi à l’amélioration de la santé vasculaire cérébrale et cognitive.

Optical imaging and two-photon microscopy study of hemodynamic changes contralateral to ictal focus during epileptiform discharges

Il est relativement bien établi que les crises focales entraînent une augmentation régionale du flot sanguin dans le but de soutenir la demande énergétique en hémoglobine oxygénée des neurones épileptiques. Des changements hémodynamiques précoces ont également été rapportés dans la région homologue controlatérale, bien que ceci ait été moins bien caractérisé. Dans cette étude, notre objectif est de mieux caractériser, lors de crises focales, la nature des changements hémodynamiques précoces dans la région homologue controlatérale au foyer épileptique. L'imagerie optique intrinsèque (IOI) et la microscopie deux-photons sont utilisées pour étudier les changements hémodynamiques dans la région homologue controlatérale au site de crises focales induites par l’injection de 4-aminopyridine (4-AP) dans le cortex somatosensitif ipsilatéral de souris. Dans l'étude d'IOI, des changements de l’oxyhémoglobine (HbO), de la désoxyhémoglobine (HbR) et du débit sanguin cérébral ont été observées dans la région homologue controlatérale au site de crises focales lors de toutes les crises. Toutefois, ces changements étaient hétérogènes, sans patron cohérent et reproduisible. Nos expériences avec la microscopie deux-photons n’ont pas révélé de changements hémodynamiques significatifs dans la région homotopique controlatérale lors de trains de pointes épileptiques. Nos résultats doivent être interprétés avec prudence compte tenu de plusieurs limitations: d’une part absence de mesures électrophysiologiques dans la région d’intérêt controlatérale au foyer simultanément à l’imagerie deux-photons et à l'IOI; d’autre part, lors des expériences avec le deux-photons, incapacité à générer de longues décharges ictales mais plutôt des trains de pointes, couverture spatiale limitée de la région d’intérêt controlatérale, et faible puissance suite au décès prématuré de plusieurs souris pour diverses raisons techniques. Nous terminons en discutant de divers moyens pour améliorer les expériences futures.

Changements corticaux et sous-corticaux des événements du sommeil lent au cours du vieillissement

Les avancées techniques et méthodologiques de la neuroscience ont permis de caractériser le sommeil comme un état actif et dynamique où des événements neuronaux cohésifs organisent les fonctions cérébrales. Les fuseaux de sommeil et les ondes lentes sont les marqueurs électroencéphalographiques de ces événements, et la mesure de leurs paramètres reflète et nuance les interactions neuronales à l’oeuvre pendant le sommeil lent. Considérant leur implication dans les fonctions hypniques et cognitives, les événements du sommeil lent sont particulièrement pertinents à l’étude du vieillissement, où l’intégrité de ces fonctions est mise au défi. Le vieillissement normal s’accompagne non seulement de réductions importantes des paramètres composant les événements du sommeil lent, mais aussi de modifications précises de l’intégrité anatomique et fonctionnelle du cerveau. Récemment, les études ont souligné la régulation locale des événements du sommeil lent, dont l’évolution avec l’âge demeure toutefois peu explorée. Le présent ouvrage se propose de documenter les liens unissant la neurophysiologie du sommeil, le vieillissement normal et l’activité régionale du cerveau par l’évaluation topographique et hémodynamique des événements du sommeil lent au cours du vieillissement. Dans une première étude, la densité, la durée, l’amplitude et la fréquence des fuseaux de sommeil ont été évaluées chez trois groupes d’âge au moyen de l’analyse topographique et paramétrique de l’électroencéphalogramme. Dans une seconde étude, les variations hémodynamiques associées à l’occurrence et modulées par l’amplitude des ondes lentes ont été évaluées chez deux groupes d’âge au moyen de l’électroencéphalographie combinée à l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle. Globalement, les résultats obtenus ont indiqué : 1) une dichotomie des aires corticales antérieures et postérieures quant aux effets d’âge sur les paramètres des fuseaux de sommeil; 2) des variations de la réponse hémodynamique associées aux ondes lentes dans une diversité de régions corticales et sous-corticales chez les personnes âgées. Ces résultats suggèrent la réorganisation fonctionnelle de l’activité neuronale en sommeil lent à travers l’âge adulte, soulignent l’utilité et la sensibilité des événements du sommeil lent comme marqueurs de vieillissement cérébral, et encouragent la recherche sur l’évolution des mécanismes de plasticité synaptique, de récupération cellulaire et de consolidation du sommeil avec l’âge.

Etude pilote par PET/CT de la réponse à l'ipilimumab dans le traitement du mélanome métastatique.

0 Abstract L'incidence du mélanome est en nette augmentation en Europe et aux Etats-Unis. La Chirurgie peut être curative au stade précoce de la maladie,la radiothérapie se pratique À visée palliative, les chimiothérapies n'ont montré que peu d'effet. Les progress actuels se font via l'immunothérapie. Des traitements par l'interleukine-2 et l'interféron-α se sont montrés efficaces chez certains patients, mais leur utilisation est limitée par leur forte toxicité. Depuis 2011, en Suisse, une nouvelle molécule a été mise sur le marché, l'ipilimumab (Yervoy®). Il s'agit d'un anticorps! monoclonal humain dirigé contre le CTLA4. Il en résulte une activation non spécifique du système immunitaire. Une étude randomisée de phase IIIa été conduite au Etats-Unis. Elle démontre une augmentation de la survie chez les patients atteints de melanoma métastatique traits par ipilimumab, sans traitement préalable des métastases. Le but de cette etude est de determiner s'il est possible, par le biais de l'imagerie PET-CTau 18F-FDG, de prédire la réponse individuelle au traitement par ipilimumab, afin d'optimiser la prise en charge de ces patients. 0.1 Méthode Les patients atteints de mélanome métastatique sont exposés au traitement d'ipilimumab selon les recommandations de Bristol-Myers Squibb. Puis ils effectuent des PET-CT au F-18-FDG selon! le! protocole (CER 400/11, annexé) de l'étude. Les images sont!analysées selon les critères PERCIST (PETResponse Criterias In Solid Tumors) et le TLG (Total Lesion Glycolysis) est calculé. Parallèlement, des prises de sang sont effectuées et les échantillons sont analysés à l'institut Ludwig (LICR, Unil) selon les critères imRC qui determinant la réponse immunologique au traitement. 0.2 Résultats Nous notons une discrépance dans les résultats. Lorsque nous observons une maladie stable avec les critères immunologiques imRC, nous observons une maladie progressive avec lescritères PERCIST. 0.3 Discussion - Conclusion Nous n'avons pu faire entrer que cinq patients dans l'étude, dont trois étaient vivants à trois mois, ce qui a restreint le nombre de données analysables. Les discrépances que nous observons dans nos résultats pourraient être dues au fait que le PET-CT au 18FDG ne nous permet pas de différencier l'activité tumorale de l'activité inflammatoire péri-tumorale. Ce biais pourrait être à l'avenir prévenu en utilisant du 18FLT, un marqueur plus sélectif des cellules tumorales.L'analyse desimages avec les critères de total-lesion glycolysis a été impossible au vu du nombre de lésions que présentaient certains patients. Les critères PERCIST exigent un protocole d'acquisition très strict. La corrélation entre les images, les données immunologiques et la clinique mérite d'être suivie sur le long terme, car il pourrait y avoir une réponse positive plus tardive du traitement par ipilimumab.

L'autochtonie en pays de nappes: réponse à G. Fuchs

From the detai1ed examination of four key areas of Ladakh and Zanskar (NW Himalaya), the autochtonist hypothesis of the Tibetan zone is absolutely refuted. The nappes and thrusts are reality in Zanskar as well as in other areas to the N of the main Himalayan Range. The new Zangla, Zumlung and Khurna nappes are confirmed. A partir de l'examen de quatre régions clés du Ladakh et du Zanskar (NW Himalaya), la théorie de l'autochtonie de la zone tibétaine est réfutée. La tectonique de nappes est une réalité aussi bien au Zanskar que dans les autres régions au N de l'Himalaya. Les nouvelles nappes de Zangla, Zumlung et Khurna précédemment découvertes (Baud et al., 1983) son confirmées.