Études de la liaison du complexe Ku aux télomères et du délai de croissance des survivants de type I chez Saccharomyces cerevisiae

L’extrémité des chromosomes linéaires est une structure nucléoprotéique très conservée chez les organismes eucaryotes. Elle est constituée du télomère et des régions sous-télomériques répétées (STR) qui sont placées en amont du télomère. Chez la levure bourgeonnante, on trouve deux types de télomère, les télomères XY’ et les télomères X, qui se distinguent par la nature des STR positionnées en amont des répétitions télomériques. Le télomère et les STR sont liés par pas moins de dix protéines qui vont participer au maintien et à la régulation de l’extrémité chromosomique nécessaires à la stabilité du génome. Le télomère protège ainsi le chromosome de dégradations ou encore de fusions avec d’autres chromosomes. Le maintien de la taille du télomère est assuré par la télomérase, une transcriptase inverse, qui permet l’ajout de répétitions pour pallier leur perte lors de la phase de réplication durant le cycle cellulaire. Lorsque la télomérase est absente, deux types particuliers de cellules, les survivants de type I et les survivants de type II, peuvent maintenir leurs télomères grâce aux mécanismes de recombinaison homologue. Chez l’humain, les répétitions télomériques sont également liées par un certain nombre de protéines nécessaires au maintien de la stabilité de l’extrémité chromosomique. L’implication des télomères dans les processus de cancérisation, de vieillissement, mais également dans des maladies congénitales fait de cette structure un pivot dans le domaine de la recherche fondamentale. Dans 10 % des cas de cancers, l’allongement n’est pas dû à une réactivation de la télomérase comme c’est en général le cas, mais est inhérent à des processus de recombinaison homologue, comme chez la levure. Les homologies de séquences, de protéines, mais aussi de mécanismes de régulation des télomères avec les cellules humaines, font de S. cerevisiae un excellent modèle d’étude. Cette thèse se divise en trois chapitres. Les deux premiers traitent de l’interaction du complexe yKu avec les télomères de type XY’ dans le chapitre 1 puis de son interaction avec les télomères de type X dans le chapitre 2. Le chapitre 3 traite du comportement d’un type de survivant chez S. cerevisiae. Le chapitre 1 porte donc sur l’analyse des sites de liaison aux télomères XY’ du complexe yKu par la technique de ChEC in vivo. yKu intervient dans de nombreux processus de régulation des télomères, mais aussi dans un mécanisme de réparation des cassures double-brin de l’ADN (DSBs), la NHEJ (Non homologous end-joining). Les résultats présentés dans cette partie appuient un modèle dans lequel yKu aurait plusieurs sites de liaison aux télomères et dans les répétitions télomériques interstitielles. Nous supposons que la liaison du complexe se ferait lors de la formation d’une cassure de type « one-sided break » générée à la suite du passage de la fourche de réplication à l’intérieur des répétitions télomériques. Le chapitre 2 est également une étude des sites de liaison par la technique de ChEC in vivo du complexe yKu, mais cette fois-ci aux télomères X. Les observations faites dans cette partie viennent corroborer les résultats du chapitre 1 de la liaison de yKu à la jonction entre le télomère et les STRs, de plus elle met en évidence des interactions potentielles du complexe avec les éléments X laissant supposer l’existence d’un potentiel repliement du télomère sur la région sous-télomérique chez la levure. Enfin, le chapitre 3 est axé sur l’étude du comportement des survivants de type I, des cellules post-sénescences qui maintiennent leurs télomères par un processus de recombinaison homologue, le mécanisme de BIR (break-induced replication) en l’absence de télomérase. Les survivants de type I présentent une croissance lente liée à un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M qui dépend de la protéine de contrôle Rad9, dont l’activité est en général induite par des cassures double-brin. Ce chapitre a permis d’apporter des précisions sur la croissance lente probablement inhérente à un berceau télomérique très restreint chez ce type cellulaire.

Exploring TERRA (TElomeric Repeat-containing RNA) Expression and Regulation During Cell Growth in Saccharomyces cerevisiae

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Criblage génétique à la recherche de nouveaux gènes essentiels influençant l’homéostasie des télomères chez Saccharomyces cerevisiae : Un défi de tailles.

Résumé : Chez la levure Saccharomyces cerevisiae, la régulation de la longueur des télomères témoigne de la compensation entre mécanismes d'érosion (exonucléases, réplication semi-conservative et résection), facteurs d’élongation (la télomérase, transcriptase inverse à l'action retrouvée dans 90% des cancers humains) et actions de diverses protéines de régulation télomérique spécifiques, conférant aux télomères leur caractère de « capuchon » protégeant les extrémités des chromosomes eucaryotes. Afin de savoir si les gènes impossibles à déléter, car essentiels à la survie cellulaire, jouent aussi un rôle sur l’homéostasie télomérique, j'ai réalisé un criblage génétique utilisant des mutants tet-off de la levure pour lesquels la sous-expression considérable d'un gène essentiel a été induite de façon conditionnelle. Ceci permet d’étudier les effets qui en résultent sur l’homéostasie des télomères. Au total, mon travail a traité plus de 662 gènes essentiels pour lesquels j'ai analysé le phénotype de longueur des télomères de manière qualitative par comparaison des télomères de souches mutées par rapport à ceux de souches de type sauvage. Puis, grâce à l’amélioration technique que j'ai mise au point, la quantification de la taille des répétitions télomériques de 300 de ces souches a déjà pu être précisément analysée. Il est notable que tous les gènes essentiels étudiés ici ont des effets très différents qui résultent en des chromosomes possédant des télomères de longueur très inégale. Pour près de 40% des mutants analysés, les tailles de télomères sont apparues critiquement différentes de celles normalement présentées par la levure, beaucoup de ces gènes essentiels étant impliqués dans des mécanismes affectant le cycle cellulaire, la réparation, etc. La majorité des gènes criblés apporte un important complément d’information dans une littérature presque inexistante sur les effets de gènes essentiels de la levure au niveau de la biologie des télomères. C’est le cas des mutations de YHR122W (montrant des télomères long) et YOR262W (télomères courts), deux gènes qui sont apparus d'après mes résultats nécessaires au maintien de l'homéostasie télomérique (prenant place dans un grand ensemble de gènes que j’ai dénommé gènes ETL pour Essential for Telomere Length Maintenance).

Pneumopathies interstitielles diffuses idiopathiques [Idiopathic interstitial pneumonias].

Idiopathic interstitial pneumonias represent approximately 30% of all interstitial lung diseases. The new classification of idiopathic interstitial pneumonias published in 2013 distinguishes 6 major entities, including chronic fibrosing forms (idiopathic pulmonary fibrosis and nonspecific interstitial pneumonia), acute/subacute forms (cryptogenic organizing pneumonia and acute interstitial pneumonia) and smoking-related disorders (respiratory bronchiolitis interstitial lung disease and desquamative interstitial pneumonia). Pleuroparenchymal fibroelastosis is individualized as a new rare clinco-pathologic entity. For cases not fitting any specific clinic- pathological category, a pragmatic classification based on disease behavior is proposed.

Gradient artérioveineux et concentrations interstitielles des bloqueurs neuromusculaires au niveau du muscle : impact sur la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Gradient artérioveineux et concentrations interstitielles des bloqueurs neuromusculaires au niveau du muscle : impact sur la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Archivage de répétitions et médiations du spectacle vivant. Le cas du projet spectacle en ligne(s)

Cet article revient sur les résultats du programme Spectacle en ligne(s) à partir desquels une réflexion est menée sur le changement de nature de l’archive nativement numérique et de son statut culturel. La constitution d’une archive vidéo annotée des répétitions de deux spectacles vivants nous a permis d’explorer les médiations de l’archive dans le contexte culturel. Notre réflexion sur la médiation se positionne ainsi à la croisée de l’innovation institutionnelle en la matière, et des problématiques scientifiques liées à l’archive numérique. À travers les expérimentations d’éditorialisation de l’archive, menées lors du projet, l’article introduit l’idée que l’archive nativement numérique n’accède au statut d’objet culturel qu’au travers de ses usages, lors de la génération des formes intermédiaires propre à l’éditorialisation de l’archive.

Archivage de répétitions et médiations du spectacle vivant. Le cas du projet spectacle en ligne(s)

Cet article revient sur les résultats du programme Spectacle en ligne(s) à partir desquels une réflexion est menée sur le changement de nature de l’archive nativement numérique et de son statut culturel. La constitution d’une archive vidéo annotée des répétitions de deux spectacles vivants nous a permis d’explorer les médiations de l’archive dans le contexte culturel. Notre réflexion sur la médiation se positionne ainsi à la croisée de l’innovation institutionnelle en la matière, et des problématiques scientifiques liées à l’archive numérique. À travers les expérimentations d’éditorialisation de l’archive, menées lors du projet, l’article introduit l’idée que l’archive nativement numérique n’accède au statut d’objet culturel qu’au travers de ses usages, lors de la génération des formes intermédiaires propre à l’éditorialisation de l’archive.

Evaluation of quinazolin-4-piperidine sulfamides as inhibitors of human NPP1: relevance in the treatment of pathologic mineralization of valve interstitial cells

Le rétrécissement valvulaire aortique calcifié (RAC) est le trouble valvulaire le plus fréquent chez les personnes âgées des pays développés. La seule option de traitement possible le remplacement de la valve aortique. L’identification du rôle de l’enzyme ecto-nucleotidase NPP1 dans le processus de calcification suggère que cette enzyme pourrait être une cible potentielle pour le développement d’un inhibiteur pharmacologique contre la calcification de la valve aortique. Jusqu’à présent, les composés qui ont été développés en tant qu’inhibiteurs de NPP1 manquent de puissance et de spécificité. Dans la présente étude, nous avons démontré que les dérivés de sulfonamides quinazolin-4-pipéridine sont des inhibiteurs puissants, spécifiques, et non-compétitifs de NPP1. In vitro, dans des cellules isolées de valve aortique nous avons fourni des preuves que l’inhibition de NPP1 par ces dérivés bloque la minéralisation, l’apoptose et la transition ostéogénique des cellules interstitielles de valve aortique.

Pièges dans l'interprétation de la pathologie infiltrative et de l'exposition à l'amiante.

Messages à retenir: L'identification des anomalies pleurales et parenchymateuses liées à une exposition à l'amiante est essentielle pour la reconnaissance de maladie professionnelle, avec de lourdes conséquences économiques. Le scanner thoracique est l'outil le plus fiable de ce dépistage. La détection d'anomalies dans les régions basales et sous-pleurales doit conduire à la réalisation de coupes complémentaires en procubitus sur ces régions. Le diagnostic TDM des anomalies pleurales et parenchymateuses liées à l'amiante repose sur des critères diagnostiques et un vocabulaire précis. De nombreuses images pièges peuvent mimer des plaques ou une asbestose. Une bonne connaissance de l'anatomie de l'interface pleuro-parenchymateuse et des principaux diagnostics différentiels permet souvent de redresser le diagnostic. Résumé: Le scanner multicoupe est l'outil de référence pour le dépistage des pathologies pleurales et parenchymateuses liées à l'exposition à l'amiante. Le diagnostic de plaques pleurales repose sur une surélévation quadrangulaire et nette de l'interface pleuro-parenchymateuse, dans une ou des localisation(s) évocatrice(s). Les pièges responsables de fausses images de plaques sont nombreux : structures anatomiques et variantes de la normale, opacités postéro-basales liées à des troubles ventilatoires, sarcoïdose... Les plaques doivent être différenciées des autres anomalies pleurales bénignes pouvant être rencontrées dans ce contexte, mais non spécifiques d'une exposition à l'amiante : épaississements pleuraux diffus, fibrose de la plèvre viscérale, images en pieds de corneille. La reconnaissance d'une asbestose nécessite de s'affranchir de troubles ventilatoires liés à la déclivité ou à des contraintes mécaniques focales, chroniques, telles que des ostéophytes para-vertébraux. Les coupes en procubitus permettent d'affirmer l'existence d'une pathologie interstitielle débutante dans les régions sous-pleurales et basales. Des anomalies interstitielles isolées ne peuvent être attribuées à une asbestose, de même que des anomalies interstitielles non spécifiques, associées ou non à une pathologie diffuse fibrosante.

[Archives de l'Opéra. Régie. Journal de régie. Quatrième série]

Répétitions, représentations, distributions, leçons, rendez-vous, etc.. - Contient vingt pièces additionnelles

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