Rôle des kinines dans la physiopathologie des effets secondaires causés par les héparines contaminées d’origine chinoise : approche expérimentale

En janvier 2008, une éclosion de réactions anaphylactoïdes (RA) potentiellement mortelles associées à l’injection intraveineuse d’héparine manufacturées en Chine et contaminée par le chondroïtine sulfate hypersulfaté (CSHS) a forcé le rappel de ces dernières par la U.S. Food and Drug Administration. Ces RA ont rapidement été attribuées à la libération de la bradykinine (BK) suite à l’activation du système de contact par le CSHS. Cependant, aucune évidence expérimentale définitive n’est à ce jour venue appuyer directement cette hypothèse. En se basant sur le nombre de morts déclaré et associé à la contamination (>150 morts au niveau mondial) ainsi qu’aux données épidémiologiques, qui stipulent que 25% des patients ayant développés une RA aux États-Unis étaient essentiellement des insuffisant rénaux en dialyse traités au moyen d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (iECA), nous avons émis l’hypothèse suivante : les RA causées par l’injection intraveineuse d’héparine contaminée au CSHS sont de nature multifactorielle et complexe. Le but de notre travail est donc, dans un premier temps, d’évaluer le pouvoir kininoformateur du CSHS en présence d’un iECA et de le comparer à celui du sulfate de dextran, un activateur de référence du système de contact. Comme les RA associées à l’injection intraveineuse d’héparine contaminée par le CSHS se produisent généralement dans les premières minutes des séances de dialyse, nous allons étudier l’effet de la dilution du plasma sur la quantité de BK libérée en présence ou en absence d’un iECA. Nous allons également mesurer les profils cinétiques de la libération de la BK sur un plasma stimulé par différents lots d’héparine contaminée, et associée à des RA, et nous comparerons cette cinétique avec celles d’une héparine de référence complémentée ou non avec différentes concentrations de CSHS synthétique. Enfin, nous allons caractériser le profil de libération de la BK et de son métabolite actif, la des-Arg9-BK, dans le plasma de patients dialysé ayant présenté une RA associée à une membrane de dialyse chargée négativement. L’application de méthodes expérimentales développées dans notre laboratoire nous a permis de montrer, pour la première fois, que l’héparine contaminée au CSHS a la capacité de libérer la BK à des concentrations susceptibles d’expliquer le rôle de ce peptide inflammatoire dans la physiopathologie des RA causées par l’injection intraveineuse d’héparine d’origine chinoise contaminée au CSHS.

Contribution à l'étude de la physiopathologie des effets secondaires associés aux iECA : approche expérimentale et clinique des mécanismes régulant l'activité pharmacologique des kinines

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Contribution à l'étude de la physiopathologie des effets secondaires associés aux iECA : approche expérimentale et clinique des mécanismes régulant l'activité pharmacologique des kinines

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le Code civil des Français de 1804 : une transaction entre révolution et réaction

Un résumé en anglais est également disponible.

L'étude du rôle immunomodulateur des IVIG dans un modèle murin humanisé de réaction du greffon contre l'hôte

La maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) est une complication majeure des greffes de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) qui survient dans 30 à 70% des cas et peut causer la mort, malgré un traitement prophylactique bien conduit. Il existe donc une réelle demande clinique pour améliorer ces traitements prophylactiques. Parce que ces traitements prophylactiques reposent en général sur des agents immunosuppresseurs, ceux-ci contribuent à diminuer la reconstitution immunitaire du patient, ce qui a un impact défavorable sur les infections et les taux de rechute d’hémopathie maligne, et donc limite leur utilisation. Les immunoglobulines (IVIG) pourraient représenter une alternative intéressante puisqu’elles ont des propriétés immunomodulatrices et qu’elles sont de plus couramment utilisées en clinique pour traiter des patients ayant un déficit immunitaire. Leur capacité à réduire l’apparition et la sévérité de la GvHD, sans toutefois inhiber ou nuire à la reconstitution immunitaire chez le patient n’a néanmoins jamais été clairement démontrée. Les objectifs de ce projet sont donc d’évaluer l’efficacité des IVIG à réduire l’incidence et la sévérité de la GvHD dans un modèle murin humanisé de GvHD, ainsi que de déterminer le mécanisme d’action des IVIG. Ce modèle consiste à injecter des huPBMCs à des souris immunodéprimées ne pouvant les rejeter. Les résultats obtenus suggèrent que les IVIG possèdent un effet immunomodulateur permettant de réduire les signes cliniques et de retarder l’apparition de la GvHD, tout en permettant l’apparition de cellules NK. Les IVIG agiraient de façon indirecte sur les huPBMCs afin d’induire l’apparition des cellules NK.

H.R. 3269 : la réaction des parlementaires américains en matière de rémunération des dirigeants

En écho aux discussions françaises, les Etats-Unis sont le témoin de débats intenses dans les milieux universitaires, professionnels et politiques sur ce qu’implique une rémunération juste des dirigeants d’entreprises. Le dépôt récent d'un projet de loi (Corporate and Financial Institution Compensation Fairness Act of 2009) est l'occasion de synthétiser les discussions en cours et de présenter les dernières évolutions. Si les positions adoptées dans ce projet législatif ne manquent pas de pertinence et apportent des éléments de réflexion intéressants ôsant proposer de modifier le schéma de gouvernance des entreprises, il ressort malheureusement que des critiques demeurent et ce, bien au-delà de la nature informationnelle du pouvoir octroyé aux actionnaires en matière de rémunération de la direction.

Rôle des médiateurs lipidiques dans la réaction inflammatoire chez le lapin

Les médiateurs lipidiques de l’inflammation dont le leucotriène B4 (LTB4) et le facteur d’activation plaquettaire (PAF) permettent la régulation de la migration des neutrophiles polymorphonucléaires (PMNs) et l’extravasation plasmatique au site inflammatoire. Afin de déterminer leurs rôles dans la régulation de la migration des PMNs au site inflammatoire, nous avons étudié leur effet potentiellement coopératif en utilisant une approche pharmacologique à l’aide d’antagonistes sélectifs des récepteurs du LTB4 et du PAF dans un modèle d’inflammation dermique chez le lapin. Les résultats montrent un effet inhibiteur additif des antagonistes des deux médiateurs lipidiques, lorsque utilisés de façon concomitante, sur la migration des neutrophiles induite par le LTB4, le PAF et aussi sur des médiateurs non-chimiquement apparentés comme le facteur nécrosant des tumeurs (TNFα), ainsi que sur l'inhibition de l’extravasation plasmatique induite par le leucotriène D4, suggérant un rôle régulateur des récepteurs du LTB4 et du PAF dans la migration des PMNs au site inflammatoire. Nous avons déterminé le rôle de ces médiateurs dans la régulation de la migration des PMNs en réponse à une ischémie-reperfusion des membres inferieurs chez le lapin. Les résultats appuient l’hypothèse selon laquelle le LTB4 et le PAF exercent un rôle important dans l’accumulation des PMNs au site inflammatoire. En effet l’administration concomitante des antagonistes des récepteurs de ces deux médiateurs lipidiques a réduit de façon significative la migration des PMNs aux poumons, intestins et foie. Nos résultats contribuent à élucider le rôle du LTB4 et du PAF dans la régulation de l’extravasation des PMNs et du plasma au site inflammatoire.

Biocompatibilité des microcapsules d'alginate : purification d'alginate, réaction immunitaire de l'hôte et protection du receveur

L’immuno-isolation des îlots de Langerhans est proposée comme moyen d’effectuer des transplantations sans prise d’immunosuppresseurs par le patient. Cette immuno-isolation, par l’entremise d’une microcapsule composée d’alginate et de poly-L-lysine (microcapsule APA), protège le greffon d’une éventuelle attaque du système immunitaire du receveur grâce à sa membrane semi-perméable. Cette membrane empêche le système immunitaire du receveur de pénétrer la microcapsule tout en laissant diffuser librement les nutriments, le glucose et l’insuline. Avant l’application de cette technique chez l’humain, quelques défis doivent encore être relevés, dont la biocompatibilité de ce système. La biocompatibilité fait ici référence à la biocompatibilité du biomatériau utilisé pour la fabrication des microcapsules, l’alginate, mais aussi la biocompatibilité des microcapsules reliée à leur stabilité. En effet, il a été remarqué que, lors d’implantation in vivo de microcapsules fabriquées avec de l’alginate non purifiée, ceci induisait un phénomène nommé Réaction de l’Hôte contre la Microcapsule (RHM). De plus, il est connu que la stabilité des microcapsules APA peut influencer leur biocompatibilité puisqu’une microcapsule endommagée ou brisée pourrait laisser s’échapper les cellules du greffon chez le receveur. Nous croyons qu’une compréhension des processus d’initiation de la RHM en fonction de l’efficacité des procédés de purification d’alginate (et donc des quantités de contaminants présents dans l’alginate) ainsi que l’augmentation de la stabilité des microcapsules APA pourront améliorer la biocompatibilité de ce dispositif, ce que tente de démontrer les résultats présentés dans cette thèse. En effet, les résultats obtenus suggèrent que les protéines qui contaminent l’alginate jouent un rôle clé dans l’initiation de la RHM et qu’en diminuant ces quantités de protéines par l’amélioration des procédés de purification d’alginate, on améliore la biocompatibilité de l’alginate. Afin d’augmenter la stabilité des microcapsules APA, nous décrivons une nouvelle technique de fabrication des microcapsules qui implique la présence de liaisons covalentes. Ces nouvelles microcapsules APA réticulées sont très résistantes, n’affectent pas de façon négative la survie des cellules encapsulées et confinent les cellules du greffon à l’intérieur des microcapsules. Cette dernière caractéristique nous permet donc d’augmenter la biocompatibilité des microcapsules APA en protégeant le receveur contre les cellules du greffon.

Action? Réaction!: Programme d'intervention visant à réduire la victimisation chez les élèves du 3e cycle du primaire par l'implication proactive des témoins

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation