Metemoglobinemia em pacientes com malária por Plasmodium vivax em uso oral de primaquina

A primaquina pode acarretar sérios eventos adversos, com destaque para a toxicidade ao sangue. O objetivo deste trabalho é determinar a metemoglobinemia de 20 pacientes com malária por Plasmodium vivax tratados com primaquina, comparando-os segundo o sexo e a expressão da glicose-6-fosfato desidrogenase. Métodos: Quantificação da metemoglobina por espectrofotometria visível e avaliação qualitativa da glicose-6-fosfato desidrogenase. Resultados: A metemoglobinemia variou de 2,85 a 5,45% nos pacientes do sexo masculino e de 3,77 a 7,34% no feminino. Conclusões: A instituição da terapia aumentou de maneira significativa os teores de metemoglobina, sem manifestação clínica evidente e independente do sexo e da atividade enzimática.

Alterações clínicolaboratoriais em pacientes com malária por Plasmodium vivax e deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase tratados com 0,50mg/kg/dia de primaquina

O efeito adverso da primaquina na dose de 0,50mg/kg/dia foi investigado em onze pacientes com malária vivax (três com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase). Alterações clínicas e laboratoriais indicaram hemólise aguda apenas nos enzimopênicos, o que fez com que o tratamento fosse interrompido. Nossos resultados sugerem a necessidade do emprego de um teste de triagem para a deficiência de G6PD em áreas endêmicas de malária vivax a fim de se evitar complicações causadas pelo uso da primaquina.

Avaliação da terapêutica da malária por Plasmodium vivax: perfil cinético da cloroquina e primaquina

Os relatos crescentes da resistência aos antimaláricos no tratamento da malária vivax direcionam a busca de novas estratégias de aperfeiçoamento do tratamento e controle da doença e ao se considerar a ausência de dados referentes a eficácia da associação cloroquina e primaquina e seus respectivos perfis cinéticos em pacientes com malária vivax no estado do Pará, este estudo objetivou avaliar as características epidemiológicas, a resposta terapêutica e as funções renal e hepática de 40 pacientes com malária vivax atendidos no Programa de Ensaios Clínicos em Malária do Instituto Evandro Chagas (Belém/Pará) no período 2008 a 2010. Houve predomínio do gênero masculino (67,5%), a faixa etária de maior incidência foi 34-42 anos (30%), as ocupações principais foram maritimos e vendedores; a maioria (85%) residente em Belém-PA; os primoinfectados representaram 42,5%. A parasitemia inicial média foi 4.485,7 ± 6.732,7 parasitos/mm3, sendo considerada baixa em 95% e média em 5% dos casos. A anemia esteve presente em 60% dos casos com faixa estária predominante entre 23 a 60 anos; 57,5% apresentaram os demais índices hematimétricos foram normais em ambos os gêneros. Os parâmetros bioquímicos foram similares nos pacientes primoinfectados e recorrentes; O perfil cinético da cloroquina demonstrou pico de concentração plasmática de1.102,15 ± 313,52 ng/mL; em D30 foram D30 foram de 98,6 ± 35,88. Os teores médios de primaquina em D2, D7 e D14 foram de 210,2 ng/mL, 345,0 ng/mL e 91,7 ng/mL, respectivamente. O seguimento clínico e laboratorial dos pacientes não detectou recidiva da infecção após o seguimento de 28 dias, e não foram evidenciadas sintomatologia clínica adicional, o que aliado ao tempo médio de clareamento da parasitemia de 80±32 horas indicam que o esquema terapêutico utilizado foi eficaz com taxa de cura de 100%, bem como a qualidade das medidas de orientação, esclarecimento e seguimento do serviço de saúde nos quais os pacientes foram diagnosticados e tratados.

Concentrações plasmáticas de primaquina e metemoglobinemia em pacientes com malária por Plasmodium vivax

A malária vivax é uma doença que a cerca de 40% da população mundial, utiliza-se no tratamento desta, cloroquina (150 mg) e primaquina (15 mg). Esta é uma 8- aminoquinolina com ação esquizonticida tecidual. Dentre seus efeitos adversos se destaca a capacidade de oxidar a hemoglobina, de maneira dose dependente, que é agravada nos indivíduos com deficiência da glicose-6-fosfato desidrogenase. Ao se considerar a ausência de estudos referentes aos teores de metemoglobina e sua correlação com as concentrações plasmáticas de primaquina nos pacientes com malária vivax, justifica-se a realização deste estudo empregando-se como ferramentas a monitorização das concentrações sanguíneas de primaquina e sua correlação com os teores de metemoglobina. Neste sentido, foi realizado seguimento clínico-laboratorial de 20 pacientes com malária vivax antes (D0) e após três (D3), sete (D7) e quatorze (D14) dias iniciado o tratamento, bem como a validação do método para determinação de primaquina por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). A metemoglobinemia foi avaliada pela técnica de Hegesh et al. (1970) e a glicose-6-fosfato desidrogenase pelo teste colorimétrico de Brewer et al. (1962). A metodologia validada demonstrou parâmetros aplicáveis à determinação de primaquina, cujos teores médios em D3, D7 e D14 foram de 227±106 ng/mL, 191±97 ng/mL e 160±128ng/mL. Não foram obervadas diferenças significativas nas concentrações do fármaco quanto ao sexo dos pacientes participantes e nos diversos dias do estudo. Os teores médios de metemoglobina em D0, D3, D7 e D14 foram de 1,15±0,9%, 4,1±2%, 5,7±2% e 3±1,4%, respectivamente. Foi observado aumento no teor de metemoglobina após administração do fármaco, sem diferença quanto ao sexo. Não foi observada correlação significativa entre os teores de metemoglobina e as concentrações plasmáticas de primaquina em ambos os sexos. Os coeficientes de correlação de Pearson para os sexos masculino e feminino foram 0.8296 e 0.8137, respectivamente. Foi observada deficiência da expressão da enzima glicose-6- fosfato desidrogenase em seis pacientes do sexo masculino sem diferenças entre os teores de metemoglobina e das concentrações plasmáticas de Primaquina, quando comparados com pacientes com expressão normal da enzima.

Marcadores de estresse oxidativo em pacientes com malária por Plasmodium vivax, durante o tratamento com primaquina e cloroquina

No Brasil, o P. vivax representa a maioria dos casos de malária, totalizando quase 90% dos registros nos estados da Amazônia Legal. Vários estudos objetivaram compreender a relação do estresse oxidativo nos pacientes infectados pelo Plasmodium spp com as respostas clínica e parasitológica, pois o papel protetor ou deletério das espécies reativas de oxigênio e nitrogênio geradas por diferentes mecanismos no decurso da infecção é controverso na fisiopatogenia da malária humana. Entretanto, não há estudos que associem os danos oxidativos e as defesas antioxidantes do hospedeiro na malária vivax não complicada na Amazônia. Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar marcadores de estresse oxidativo no decorrer da fase aguda da malária por P. vivax, caracterizando o envolvimento das vias redox, a resposta do hospedeiro humano e a influência da quimioterapia, a fim de testar as hipóteses que os biomarcadores de estresse oxidativo não são alterados no decurso da fase aguda da malária vivax não complicada e a introdução da quimioterapia não contribui para o estresse oxidativo nestes sujeitos. Foi realizado estudo quantitativo longitudinal de casos constituídos por 38 sujeitos com malária por P. vivax adultos, de ambos os gêneros, os quais foram analisados antes, durante e após a instituição da terapia (D0, D2 e D7), comparados a grupo controle de 15 voluntários saudáveis, pareados por gênero e idade. Foram determinados por técnicas espectrofotométricas os teores de metemoglobina, a peroxidação lipídica, a capacidade antioxidante não enzimática total, a atividade da superóxido dismutase, os níveis eritrocitários de glutationa reduzida e da glutationa total plasmática. Comparado ao grupo controle, de maneira significativa, os teores de glutationa reduzida (p=0,004) foram inferiores e a peroxidação lipídica (p<0,001) foi superior, respectivamente. Entretanto, alterações significativas não foram observadas nos teores de metemoglobina, na capacidade antioxidante não enzimática total e na atividade da superóxido dismutase comparados ao grupo controle. Entretanto, com o decorrer do tratamento foram notados aumento significativo dos teores de metemoglobina (p<0,001) e da atividade da superóxido dismutase (p=0,038); porém os níveis de glutationa reduzida eritrocitária estava reduzidos (p=0,007). Além disso, não houve alterações significativas nos níveis da capacidade antioxidante não enzimática total e da glutationta total plasmática com a introdução dos antimaláricos. O nível de estresse oxidativo não foi obtido, uma vez que não foi significativa a correlação da peroxidação lipídica com a capacidade antioxidante não enzimática total durante o tratamento. Conclui-se que o aumento da peroxidação lipídica resultante do dano oxidativo foi contraposto pelo consumo de glutationa eritrocitária antes da introdução da terapia, sugerindo a participação das vias redox na malária vivax não complicada. A instituição da quimioterapia, provavelmente, interferiu no ciclo redox intraeritrocitário, o que foi caracterizado pelo continuo aumento da metemoglobina e da atividade da superóxido dismutase, bem como pela redução dos teores de glutationa reduzida nos eritrócitos.

Farmacocinética pré-clínica e hematotoxicidade de Phe-Ala-PQ – pró-fármaco de primaquina

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Epidemiologia da malária em Cabo Verde - Factores genéticos humanos e estrutura populacional do mosquito vector

A malária, doença parasitária complexa que resulta da interacção entre parasita, hospedeiros humano e vector, constitui um dos principais problemas de saúde a nível mundial. À semelhança de outras doenças parasitárias e infecciosas a malária tem um papel importante na evolução, tendo já sido demonstrado o papel da variação genética humana na resistência à infecção. Após quase meio século de controlo, a malária persiste na ilha de Santiago onde, apesar da baixa endemicidade, os indivíduos apresentam geralmente manifestações moderadas, são diagnosticadas infecções abaixo do nível detectável pela microscopia e o vector se encontra muito próximo da população supostamente susceptível, desconhecendo-se a frequência dos principais polimorfismos genéticos humanos mais relacionados com a doença e a estrutura populacional do mosquito vector. Os objectivos gerais de trabalho desta tese assentam 1) no estudo dos dois clássicos factores genéticos do hospedeiro humano relacionados com a malária, nomeadamente os afectos à anemia das células falciformes, à deficiência em G6PD e a análise dum provável envolvimento da PK e 2) na análise genética das populações do mosquito vector, tentando contribuir para a compreensão da epidemiologia da doença na Ilha, e para a escolha de medidas de controlo apropriadas. Os trabalhos incidiram na detecção do alelo responsável pela hemoglobina S, de polimorfismos no gene da G6PD e da PK em indivíduos não aparentados (Infectados e não Infectados) com análise da sua provável associação com a infecção e, ainda, na genotipagem de loci microssatélites de Anopheles arabiensis com recurso a técnicas baseadas na PCR. Relativamente à anemia falciforme, a frequência dos portadores do traço (indivíduos HbAS) e do alelo HbS foi 6% e 5%, respectivamente, e para as variantes da G6PD, 0,8% para G6PDA- e 0,0% para a G6PDMed, não tendo sido encontrado associação entre os genótipos desses dois factores e a presença de infecção. No que concerne ao gene PKLR não foi encontrada uma associação clara entre os polimorfismos analisados e o estado de infecção, mas foi detectado um acentuado desequilíbrio de linkage entre os loci, apenas nos Não Infectados, o que pode significar que essa região do gene, aparentemente conservada, tenha sido seleccionada por fornecer protecção contra a infecção e/ou doença. A diversidade genética das populações de A. arabiensis em onze loci microssatélites foi moderada com valores médio de He, variando de 0,481 a 0,522 e a Rs de 4 a 5. O valor da diferenciação genética baseado em 7 loci polimórficos foi baixo (FST=0,012; p<0,001) mas significativo, variando entre 0,001 e 0,023 entre os pares de populações. Não foram detectados os alelos de resistência associados ao gene Kdr. A baixa frequência dos alelos associados à G6PD (A- e Med) tem implicações importantes nas estratégias de controlo definidas pelo Programa Nacional de Luta contra o Paludismo (PNLP), uma vez que a primaquina pode continuar a ser administrada como complemento aos regimes terapêuticos, em caso de necessidade. A população de A. arabiensis em Santiago revelou-se relativamente homogénea e com uma estrutura reduzida o que pode, por um lado, representar uma desvantagem por permitir uma provável dispersão dos genes de resistência. Por outro lado, essa relativa homogeneidade poderá representar uma vantagem para a introdução de um programa de controlo baseado na libertação de mosquitos transgénicos.

Avaliação da incidência da deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD) e perfil hematológico em indivíduos de uma região de Rondônia

O estudo compreendeu a avaliação da deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD) e perfil hematológico em 122 indivíduos (69 homens e 53 mulheres), com idade variando entre 3 a 84 anos, selecionados conforme a aceitação em participação no estudo, residentes na área urbana e rural do município de Porto Velho, Rondônia, Brasil, no período de julho de 2003 a agosto de 2004. A análise foi realizada utilizando-se o método da glicose NaNO2, e hemograma completo. Foram detectados quatro indivíduos do sexo masculino com deficiência da G6PD, sendo 5,8% entre os homens e 3,3% do total analisado. Dos indivíduos com deficiência da G6PD nenhum apresentava malária, através de diagnóstico realizado pela gota espessa corado pelo Giemsa. Entre os homens, 19 (27,5%) apresentaram malária, sendo 15 por Plasmodium vivax e quatro por Plasmodium falciparum; 48 (69,5%) apresentaram valores de hemoglobina abaixo de 14,0 g/dl, e 26 (37,6%) apresentaram valores eritrocitários abaixo do 4,5 milhões/mm³. Entre as mulheres apenas duas (3,7%) apresentaram malária por Plasmodium vivax; 24 (45,2%) apresentaram valores de hemoglobina abaixo de 12,0 g/dl, e 12 (22,6%) apresentaram massa eritrocitária abaixo de 4,0 milhões/mm³. A eosinofilia esteve presente em 47 (68,1%) dos homens e em 34 (64,1%) das mulheres. A incidência de deficiência da G6PD foi significativa na população masculina que procurou assistência médica devido a sintomas febris. Considerando que a primaquina é utilizada para o tratamento da malária vivax e falciparum, o risco de ocorrência de hemólise intravascular grave entre os indivíduos é significante. O teste utilizado é muito simples e de baixo custo e sugerimos a adoção desta metodologia na rotina dos laboratórios de atendimento público em áreas endêmicas de malária.

Preparação e determinação da atividade toxicológica do pró-fármaco hidroximetilnitrofural, potencialmente antichagásico

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Nova proposta de tratamento para malária por Plasmodium vivax

Recaídas que podem ocorrer com o tratamento convencional de longa duração para malária por P. vivax e são em parte devido a parcial adesão do paciente. Portanto a utilização de esquemas terapêuticos de curta duração é capaz de proporcionar melhor acompanhamento do caso e ao mesmo tempo manter a eficácia, ser de boa tolerância e praticamente isento de efeitos adversos. O presente trabalho foi desenvolvido no Programa de Malária do Instituto Evandro Chagas, em Belém do Pará, no período de julho de 1994 a junho de 1995. O estudo caracterizou-se por ser aberto, comparativo, prospectivo e randomizado. Participaram aqueles com idade superior a 12 anos, de ambos os sexos e que pudessem permanecer em Belém até o final do controle. Todos procederam da Amazônia, sendo que o Pará foi o responsável pela maioria dos casos (85,8%) e a área metropolitana de Belém contribuiu com 39,2%, equivalente a autoctonia. A amostra foi composta de 120 pacientes, os quais foram alocados em 3 diferentes esquemas, cada um com 40 participantes, conforme a seguinte distribuição: esquema I - fosfato de cloroquina, comprimidos contendo 150 mg de substância base - 25 mg / Kg como dose total, dividida em 3 dias, sendo 10 mg / Kg de peso corporal no primeiro dia; 7,5 mg / Kg no segundo e terceiro dias, associada ao fosfato de primaquina, comprimidos contendo 15 mg de substância base - 0,25 mg / Kg / dia, por 14 dias; esquema II - fosfato de cloroquina, comprimido contendo 150 mg de substância base - 10 mg / Kg, dose única, associada ao fosfato de primaquina comprimidos contendo 15 mg de substância base - 0,50 mg / KG / dia, por 7 dias; esquema III - fosfato de cloroquina, comprimidos contendo 150 mg de substância base - 10 mg / Kg, dose única, associada ao fosfato de primaquina comprimidos contendo 15 mg de substância base - 0,50 mg / Kg / dia, por 5 dias. A medicação foi administrada por via oral, sob supervisão médica, sendo todos os pacientes tratados em regime ambulatorial. O diagnóstico clínico fundamentou-se na história, epidemiologia e exame físico do paciente, enquanto o encontro do hematozoário, plasmódio, através da gota espessa, confirmou o caso de malária. As respostas terapêuticas aos 3 esquemas foram satisfatórias, com percentual de cura acima dos 80%, sendo que o esquema II, não permitiu recaídas. O desaparecimento da tríade sintomática ocorreu no máximo em até 96 horas, e a negativação da parasitemia assexuada em até 72 horas, para os três diferentes esquemas de tratamento. Os efeitos colaterais foram mínimos e efêmeros. Não se observou toxicidade, mesmo com doses duplicadas de primaquina.

Correlação entre as concentrações sérica e eritrocitária de quinina no estado de equilíbrio em pacientes com malária por Plasmodium falciparum não complicada

A correlação entre as concentrações séricas e eritrocitárias de quinina foi estudada em crianças e indivíduos adultos com malária por Plasmodium falciparum não complicada no Município de Cachoeira do Piriá, Estado do Pará. Os pacientes receberam esquema terapêutico oral de quinina (3 dias) + Doxiciclina (5 dias) + primaquina (6º dia). As concentrações de quinina nas amostras de soro e eritrócitos foram mensuradas por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência no terceiro dia de tratamento. A concentração média de quinina no soro de crianças com malária falciparum não complicada foi de 0,723 ± 0,6 μg/mL, e a eritrocitária de 0,537 ± 0,38 μg/mL. A relação entre as concentrações séricas e eritrocitária de quinina no soro de crianças foi de 1,89 ± 1,25 μg/mL, não houve diferença estatisticamente significativa entre estas concentrações. A média da concentração sérica de indivíduos adultos foi de 1,27 ± 1,12 μg/mL, e a eritrocitária de 0,63 ± 0,48 μg/mL. A relação entre essas concentrações foi de 2,27 ± 1,06 μg/mL. Os resultados mostraram que não houve diferença estatística significativa entre as médias da relação dos teores de quinina no soro e nos eritrócitos das crianças e dos indivíduos adultos.

Síntese e avaliação biológica de novos compostos das séries LAPDESF FUR-PQ E LAPDESF FUR-TS contra Trypanosoma cruzi

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Síntese e avaliação biológica de novos compostos das séries LAPDESF FUR-PQ E LAPDESF FUR-TS contra Trypanosoma cruzi

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Therapeutic efficacy of alternative primaquine regimens to standard treatment in preventing relapses by Plasmodium vivax : A systematic review and meta-analysis

Objective: To compare efficacy and safety of primaquine regimens currently used to prevent relapses by Plasmodium vivax. Methods: A systematic review was carried out to identify clinical trials evaluating efficacy and safety to prevent malaria recurrences by P. vivax of primaquine regimen 0.5 mg/kg/day for 7 or 14 days compared to standard regimen of 0.25 mg/kg/day for 14 days. Efficacy of primaquine according to cumulative incidence of recurrences after 28 days was determined. The overall relative risk with fixed-effects meta-analysis was estimated. Results: For the regimen 0.5 mg/kg/day/7 days were identified 7 studies, which showed an incidence of recurrence between 0% and 20% with follow-up 60-210 days; only 4 studies comparing with the standard regimen 0.25 mg/kg/day/14 days and no difference in recurrences between both regimens (RR= 0.977, 95% CI= 0.670 to 1.423) were found. 3 clinical trials using regimen 0.5 mg/kg/day/14 days with an incidence of recurrences between 1.8% and 18.0% during 330-365 days were identified; only one study comparing with the standard regimen (RR= 0.846, 95% CI= 0.484 to 1.477). High risk of bias and differences in handling of included studies were found. Conclusion: Available evidence is insufficient to determine whether currently PQ regimens used as alternative rather than standard treatment have better efficacy and safety in preventing relapse of P. vivax. Clinical trials are required to guide changes in treatment regimen of malaria vivax.

Therapeutic efficacy of alternative primaquine regimens to standard treatment in preventing relapses by Plasmodium vivax: A systematic review and meta-analysis

Objective: To compare efficacy and safety of primaquine regimens currently used to prevent relapses by Plasmodium vivax. Methods: A systematic review was carried out to identify clinical trials evaluating efficacy and safety to prevent malaria recurrences by P. vivax of primaquine regimen 0.5 mg/kg/day for 7 or 14 days compared to standard regimen of 0.25 mg/kg/day for 14 days. Efficacy of primaquine according to cumulative incidence of recurrences after 28 days was determined. The overall relative risk with fixed-effects meta-analysis was estimated. Results: For the regimen 0.5 mg/kg/day/7 days were identified 7 studies, which showed an incidence of recurrence between 0% and 20% with follow-up 60-210 days; only 4 studies comparing with the standard regimen 0.25 mg/kg/day/14 days and no difference in recurrences between both regimens (RR= 0.977, 95% CI= 0.670 to 1.423) were found. 3 clinical trials using regimen 0.5 mg/kg/day/14 days with an incidence of recurrences between 1.8% and 18.0% during 330-365 days were identified; only one study comparing with the standard regimen (RR= 0.846, 95% CI= 0.484 to 1.477). High risk of bias and differences in handling of included studies were found. Conclusion: Available evidence is insufficient to determine whether currently PQ regimens used as alternative rather than standard treatment have better efficacy and safety in preventing relapse of P. vivax. Clinical trials are required to guide changes in treatment regimen of malaria vivax.