955 resultados para Prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant
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Problématique : Implanté en 2004 au Bénin, le programme national de prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant (PTME) semble globalement bien implanté. Toutefois une enquête, en 2005, révèle certaines difficultés, particulièrement au niveau de la couverture du programme: seulement 70 à 75 % des femmes enceintes vues en consultations prénatales ont été dépistées et 33 % des 1150 femmes dépistées séropositives ont accouché suivant le protocole de PTME. En outre, d’un site à un autre, on relève une grande variation dans la couverture en termes de dépistage et de suivi des femmes enceintes infectées. Cette faiblesse dans la couverture nous a amené à questionner le contexte organisationnel dans lequel le programme est implanté. Objectif : L’objectif général de cette thèse est d’analyser l'implantation de la PTME au Bénin. Le premier objectif spécifique consiste à identifier et comprendre les enjeux reliés à la façon de rejoindre les femmes enceintes dans le cadre du dépistage. Le second consiste à comprendre le contexte d’implantation et son influence sur la mise en œuvre de la PTME. Méthodologie : Cette recherche évaluative s’appuie sur une étude de cas. Six maternités ont été sélectionnées avec le souhait de représenter les différents contextes d’organisation des services. Les données ont été collectées par observation non participante, entrevues semi-dirigées (n=41) réalisées avec des prestataires de services, analyse documentaire des rapports d’activités des maternités et par questionnaires administrés aux femmes enceintes en consultations prénatales (n=371). Résultats : Le premier article a permis d'apprécier le caractère libre et éclairé du consentement au dépistage. Une majorité des femmes enceintes, suivies dans les centres privés, ont été dépistées sans être effectivement informées de la PTME alors que les femmes fréquentant les autres maternités connaissent mieux les composantes de la PTME. Le caractère volontaire du consentement des femmes est généralement respecté sur tous les sites. Le deuxième article porte sur l'analyse de la qualité du conseil pré-test. Seulement 54% des femmes enceintes ont participé à un conseil en groupe et 80% à un conseil individuel. Dans les centres où sont dispensées des séances d'information de groupe, la qualité est meilleure que dans les centres qui dispensent un conseil individuel exclusif. Le troisième article analyse l'influence du contexte d'implantation sur la mise en œuvre du programme. Parmi les facteurs qui contribuent favorablement à la mise en œuvre on relève la proximité d’un centre de référence et la coordination des activités de PTME dans une zone géographique, la responsabilisation du prestataire dédié à la PTME, la supervision formative régulière accompagnée de séances de discussion collective et l’implication des médiatrices dans la recherche active des perdues de vues. A l’opposé, la responsabilisation des médiatrices pour la réalisation du conseil individuel et du dépistage ne favorise pas une bonne mise en œuvre de la PTME. Conclusion : Nos résultats montrent qu'il est possible de jouer sur l'organisation des services de santé dans le cadre du programme du PTME pour améliorer la façon dont le programme est implanté tant dans les centres privés que publics, sans que cela ne représente un ajout net de ressources. C'est le cas de l’amélioration de la qualité du conseil et du dépistage, de l’implantation du processus interne d’apprentissage organisationnel et de la coordination des services.
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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.
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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.
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Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 provoque une infection définitive de l’organisme. Il entraine une déroute du système immunitaire depuis la primo-infection occasionnant ainsi, une déplétion massive des lymphocytes T CD4 (LTCD4). Le DCIR (Dendritic Cell Immuno Receptor) qui constitue le socle de notre travail, est une lectine de type C. Il est exprimé sur les cellules myéloïdes comme les cellules dendritiques mais aussi sur les cellules B, les LTCD4 infectés par le VIH-1 et apoptotiques ainsi que sur les LTCD4 polarisés en Th17. Il constitue un facteur d’attachement et d’internalisation du virus dans la cellule dendritique. Il permet son transfert aux LTCD4 dans les organes lymphoïdes secondaires, jouant ainsi un rôle dans la pathogenèse associée au VIH-1. En plus, le DCIR assure la régulation négative de la réponse cellulaire, favorisant ainsi la propagation et la réplication du virus au détriment de la réponse immunitaire contre le VIH-1. Le rôle que joue le DCIR est dépendant du sentier de signalisation induit à la suite de la phosphorylation des résidus tyrosine de son motif ITIM. Le blocage de DCIR par des inhibiteurs spécifiques pourrait empêcher cette phosphorylation et réduire l’attachement, l’internalisation et le transfert du virus. Nous avons montré que la stimulation des cellules dendritiques et des LTCD4 polarisés en Th17 avec un anticorps anti-DCIR générait un patron de phosphorylation des résidus tyrosine des protéines. De plus, les inhibiteurs de la portion extracellulaire du DCIR inhibent cette activation. Afin de développer une mesure plus directe de l’interaction de DCIR avec ces inhibiteurs, nous avons purifié le DCIR à partir des cellules Raji-CD4-DCIR. En conclusion, ce projet de maitrise montre que l’activation directe de DCIR peut être renversée par des inhibiteurs montrant ainsi leurs spécificités. De plus, le profil d’activation de DCIR est spécifique pour chaque type cellulaire. A long terme, l’inactivation de DCIR par des inhibiteurs efficaces pourrait être une stratégie thérapeutique capable d’inhiber l’infection et de préserver une réponse immunitaire efficace.
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La transmission mère-enfant du VIH-1 (TME) représente le principal mode d’infection chez l’enfant et se produit durant la grossesse (in utero, IU), l’accouchement (intrapartum, IP) ou l’allaitement (postpartum, PP). Les mécanismes qui sous-tendent le passage du VIH-1 à travers le placenta et les muqueuses intestinales du nouveau-né sont encore très peu décrits. « Dendritic cell-specific ICAM-grabbing non-integrin » (DC-SIGN) et son homologue DC-SIGN « related » (DC-SIGNR) sont des récepteurs d’antigènes exprimés au niveau du placenta et capables de capter et de transmettre le VIH-1 aux cellules adjacentes. Ils pourraient donc participer au passage trans placentaire du VIH-1 et le polymorphisme génétique affectant l’expression ou modifiant l’interaction avec le virus aurait une influence sur la TME du VIH-1. Afin d’explorer cette hypothèse, nous avons procédé à une analyse exhaustive du polymorphisme de DC-SIGN et DC-SIGNR dans la population du Zimbabwe. Par la suite, nous avons déterminé l’association entre le polymorphisme de DC-SIGN et DC-SIGNR et la TME du VIH-1 dans une cohorte d’enfants nés de mères VIH-positives à Harare, au Zimbabwe. Enfin, nous avons défini l’impact fonctionnel des mutations associées. Les enfants homozygotes pour les haplotypes H1 et H3 dans le gène de DC-SIGNR sont 4 à 6 fois plus à risque de contracter le VIH-1 par voie IU et IP. H1 et H3 contiennent la mutation du promoteur p-198A et la mutation de l’intron 2, int2-180A, et des études fonctionnelles nous ont permis de démontrer que p-198A diminue l’activité transcriptionnelle du promoteur de DC-SIGNR et l’expression des transcrits d’ARNm dans le placenta, alors que int2-180A modifie le répertoire d’isoformes de DC-SIGNR vers une proportion diminuée d’isoformes membranaires. Les enfants porteurs des haplotypes H4 et H6 de DC-SIGN sont 2 à 6 fois plus à risque de contracter le VIH-1 par voie IU. Ces haplotypes contiennent deux mutations du promoteur (p-336T/C et p-201C/A) et quatre mutations codant pour un changement d’acide aminé dans l’exon 4 (R198Q, E214D, R221Q ou L242V) associées à un risque augmenté de transmission IU, IP et PP du VIH-1. Des études fonctionnelles ont démontré que les mutations du promoteur diminuent l’expression de DC-SIGN dans les macrophages placentaires. Toutefois, l’exposition IU au VIH-1 module le niveau d’expression de DC-SIGN, résultant en des niveaux d’expression similaires entre les macrophages des porteurs des allèles sauvages et mutés. Les mutations de l’exon 4 augmentent l’affinité de DC-SIGN pour le VIH-1 et sa capacité à capturer et à transmettre le virus aux lymphocytes T, favorisant possiblement la dissémination du VIH-1 à travers le placenta. L’association entre les mutations de DC-SIGN et la transmission IP et PP du VIH-1 suggèrent qu’il aurait aussi un rôle à jouer dans les muqueuses intestinales de l’enfant. Notre étude démontre pour la première fois l’implication de DC-SIGN et DC-SIGNR dans la TME du VIH-1. L’augmentation des capacités de capture et de transmission de DC-SIGN résulte en une susceptibilité accrue de l’enfant à l’infection au VIH-1 et concorde avec un rôle dans la dissémination transplacentaire. Toutefois, la diminution préférentielle des transcrits membranaires de DC-SIGNR au placenta augmente la TME du VIH-1 et laisse croire à son implication via un autre mécanisme. Ces mécanismes pourraient aussi s’appliquer à d’autres pathogènes reconnus par DC-SIGN et DC-SIGNR et transmis de la mère à l’enfant.
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La perte au suivi diminue grandement l’efficacité des interventions de prévention de la transmission mère-enfant du VIH en Afrique subsaharienne. Devrait-on donc choisir des traitements courts ou longs de pTME? Nous avons mené une revue systématique des études sur l’efficacité de traitements avec et sans composante anténatale et évalué l’impact de la perte au suivi sur leur efficacité. Nous avons trouvé qu’après ajustement pour la perte au suivi, les traitements avec composante anténatale ont encore une efficacité plus élevée à prévenir la TME. Les intervenants ne devraient pas craindre l’utilisation de traitements plus longs auprès de populations à risque de perte au suivi. Plus d’études sont nécessaires pour déterminer comment les interventions peuvent être adaptées au virage dans la pTME.
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Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.
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L’épidémie du VIH-1 dure maintenant depuis plus de 25 ans. La grande diversité génétique de ce virus est un obstacle majeur en vue de l’éradication de cette pandémie. Au cours des années, le VIH-1 a évolué en plus de cinquante sous-types ou formes recombinantes. Cette diversité génétique est influencée par diverses pressions de sélection, incluant les pressions du système immunitaire de l’hôte et les agents antirétroviraux (ARV). En effet, bien que les ARV aient considérablement réduit les taux de morbidité et de mortalité, en plus d’améliorer la qualité et l’espérance de vie des personnes atteintes du VIH-1, ces traitements sont complexes, dispendieux et amènent leur lot de toxicité pouvant mener à des concentrations plasmatiques sous-optimales pour contrôler la réplication virale. Ceci va permettre l’émergence de variantes virales portant des mutations de résistance aux ARV. Ce phénomène est encore plus complexe lorsque l’on prend en considération l’immense diversité génétique des différents sous-types. De plus, le virus du VIH est capable de persister sous forme latente dans diverses populations cellulaires, rendant ainsi son éradication extrêmement difficile. Des stratégies pouvant restreindre la diversité virale ont donc été préconisées dans le but de favoriser les réponses immunes de l’hôte pour le contrôle de l’infection et d’identifier des variantes virales offrant une meilleure cible pour des stratégies vaccinales ou immunothérapeutiques. Dans cet esprit, nous avons donc étudié, chez des sujets infectés récemment par le VIH-1, l’effet du traitement ARV précoce sur la diversité virale de la région C2V5 du gène enveloppe ainsi que sur la taille des réservoirs. En deuxième lieu, nous avons caractérisé la pression de sélection des ARV sur des souches virales de sous types variés non-B, chez des patients du Mali et du Burkina Faso afin d’évaluer les voies d’échappement viral dans un fond génétique différent du sous-type B largement prévalent en Amérique du Nord. Notre étude a démontré la présence d’une population virale très homogène et peu diversifiée dans les premières semaines suivant l’infection, qui évolue pour atteindre une diversification de +0,23% à la fin de la première année. Cette diversification est plus importante chez les sujets n’ayant pas initié de traitement. De plus, ceci s’accompagne d’un plus grand nombre de particules virales infectieuses dans les réservoirs viraux des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) chez ces sujets. Ces résultats suggèrent que l’initiation précoce du traitement pourrait avoir un effet bénéfique en retardant l’évolution virale ainsi que la taille des réservoirs, ce qui pourrait supporter une réponse immune mieux ciblée et potentiellement des stratégies immunothérapeutiques permettant d’éradiquer le virus. Nous avons également suivi 801 sujets infectés par des sous-types non-B sur le point de débuter un traitement antirétroviral. Bien que la majorité des sujets ait été à un stade avancé de la maladie, plus de 75% des individus ont obtenu une charge virale indétectable après 6 mois d’ARV, témoignant de l’efficacité comparable des ARV sur les sous-types non-B et B. Toutefois, contrairement aux virus de sous-type B, nous avons observé différentes voies moléculaires de résistance chez les sous type non-B, particulièrement chez les sous-types AGK/AK/K pour lesquels les voies de résistances étaient associées de façon prédominante aux TAM2. De plus, bien que la divergence entre les virus retrouvés chez les patients d’une même région soit faible, nos analyses phylogénétiques ont permis de conclure que ces mutations de résistance se sont produites de novo et non à partir d’un ancêtre commun porteur de résistance. Cependant, notre dernière étude au Mali nous a permis d’évaluer la résistance primaire à près de 10% et des études phylogénétiques seront effectuées afin d’évaluer la circulation de ces souches résistantes dans la population. Ces études suggèrent qu’un contrôle de la réplication virale par les ARV peut freiner la diversité du VIH et ainsi ouvrir la voie à un contrôle immunologique ciblé, utilisant de nouvelles stratégies vaccinales ou immunothérapeutiques. Toutefois, une thérapie antirétrovirale sous-optimale (adhérence, toxicité) peut conduire à l’échappement virologique en favorisant l’émergence et la dissémination de souches résistantes.
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En dépit de nombreuses interventions en santé reproductive en Afrique subsaharienne, la trilogie « IST/VIH/SIDA - grossesses précoces - avortements » persiste à des niveaux très élevés par rapport aux autres parties du monde. Cela indique que les nombreuses interventions en santé reproductive auprès des adolescents et des jeunes ont enregistré peu de succès en ce qui concerne le changement des comportements sexuels. Ces interventions se focalisent souvent sur l’individu, et négligent les environnements sociaux et culturels dans lesquels se forge le vécu de la sexualité chez les jeunes. Un de ces agents de socialisation est la famille, où les individus naissent, grandissent, et sont socialisés selon les valeurs et normes en vigueur. Fort de ce constat, l’objectif principal de la présente thèse est de resituer l’environnement familial au cœur des débats en santé reproductive chez les adolescents et les jeunes en Afrique subsaharienne. Trois questions spécifiques sont examinées dans cette thèse. Premièrement, elle aborde les associations entre les structures familiales et l’entrée en sexualité. Deuxièmement, elle analyse leurs influences sur les connaissances des modes de transmission et des moyens de prévention du VIH/SIDA. Troisièmement, elle cherche à déterminer les forces potentielles dans les familles dites « à risque » (ayant au plus un parent biologique) à partir de la théorie de résilience selon laquelle des facteurs familiaux et contextuels peuvent atténuer les comportements sexuels à risque chez les adolescents et jeunes. Cette thèse démontre substantiellement que vivre avec ses deux parents biologiques, la nature des relations entre parents/tuteurs et le jeune et un niveau élevé du contrôle parental sont significativement associés à de faibles risques des rapports sexuels prémaritaux. Par contre, les unions polygamiques, un statut socioéconomique élevé du ménage, et le fait d’être orphelin augmentent significativement le risque de rapports sexuels prémaritaux. L’étude démontre aussi que l’environnement familial et la communication sur la sexualité, aussi bien avec les parents/tuteurs qu’avec les pairs, jouent un rôle fondamental dans l’acquisition des connaissances correctes des modes de transmission et de prévention du VIH/SIDA. Néanmoins, le rôle des parents/tuteurs sur l’acquisition des connaissances sur le VIH/SIDA s’avère indirect puisqu’elle repose sur une hypothèse implicite. Seule une mesure directe des connaissances des parents sur les modes de transmission et les moyens de prévention peut mieux rendre compte de cette association. Les résultats obtenus à partir de la théorie de résilience indiquent, dans chaque type de familles, que la qualité des relations entre les parents/tuteurs et le jeune est significativement associée à une faible probabilité de comportement sexuel à risque, défini comme étant la cooccurrence de plusieurs partenaires sexuels au cours de 12 derniers mois et de non-utilisation du condom. Par contre, le contrôle parental est associé à une faible probabilité de comportement sexuel à risque seulement dans les familles à deux parents biologiques. Ce résultat suggère que l’influence du contrôle parental baisse une fois que les jeunes ont eu une expérience sexuelle. Les interventions en santé reproductive devraient promouvoir chez les parents/tuteurs les facteurs familiaux susceptibles de réduire les comportements sexuels à risque.
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La transmission mère-enfant (TME) du virus de l’hépatite C (VHC) est la première cause d’acquisition de l’infection chez les enfants des pays développés. Celle-ci prend place dans <10% des cas. Toutefois, dans le cas d’une coinfection maternelle avec le virus de l’immunodéficience de type 1 (VIH-1), ce taux est accru alors qu’il n’existe aucune intervention préventive de la TME du VHC. Le VHC arbore une diversité importante qui est le résultat d’une réplication exempte de mécanisme de correction. Il est donc retrouvé chez son hôte sous la forme d’un spectre de virions génétiquement apparentés mais différents qu’on appelle quasiespèce. Lorsque le VHC est transmis entre adultes, seulement un nombre limité de variantes sont responsables de l’infection, c’est ce qu’on appelle un goulot d’étranglement génétique. L’existence d’un tel profil de transmission lors de la TME du VHC restait, jusqu’à maintenant, à confirmer. En se basant sur la détection par RT-PCR de la virémie à la naissance, la TME du VHC est réputée prendre place in utero et peripartum, une dynamique de transmission qui reste à démontrer. Ici, nous rapportons une analyse longitudinale de la TME du VHC par séquençage de nouvelle génération chez 5 paires mère-enfant dont 3 mères sont également coinfectées avec le VIH-1. L’analyse de l’identité des variantes virales basée sur la séquence nucléotidique des régions hypervariables 1-2 de la glycoprotéine E2 (positions 1491-1787 de l’isolat H77) révèle qu’un nombre limité de variantes virales sont transmises de la mère à l’enfant lorsque la mère est seulement infectée par le VHC (n = 1-4 variantes transmises). Dans le cas de la coinfection maternelle avec le VIH-1, ce nombre est toutefois drastiquement plus important (n = 111-118). La détection de variantes retrouvées chez la mère au deuxième trimestre et l’enfant mais non détectées subséquemment chez la mère témoigne que la TME du VHC peut prendre place aussi tôt que lors du deuxième trimestre de grossesse. Finalement, nous montrons que la dynamique d’infection chez l’enfant implique une augmentation transitoire de la virémie concomitante avec une perte de diversité de la quasiespèce. Dans l’ensemble ces résultats sont les premiers à démontrer directement l’existence d’un goulot d’étranglement lors de la TME du VHC. Celui-ci serait moins restringent dans le cas de la coinfection maternelle avec le VIH-1. Cette transmission peut prendre place aussi tôt que lors du deuxième trimestre de grossesse et il semblerait qu’un spectre limité de variantes soit responsable pour l’établissement de l’essentiel de la production virale chez le jeune enfant.
Étude du rôle des régions variables 4 et 5 dans les changements de conformation de la gp120 du VIH-1
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Le VIH infecte les cellules par fusion de sa membrane avec la membrane de la cellule cible. Cette fusion est effectuée par les glycoprotéines de l'enveloppe (Env) qui sont synthétisées en tant que précurseur, gp160, qui est ensuite clivé en gp120 et gp41. La protéine gp41 est la partie transmembranaire du complexe de l'enveloppe et l’ancre à la particule virale alors que la gp120 assure la liaison au récepteur cellulaire CD4 et corécepteur CCR5 ou CXCR4. Ces interactions successives induisent des changements de conformation d’Env qui alimentent le processus d'entrée du virus conduisant finalement à l'insertion du peptide de fusion de la gp41 dans la membrane de la cellule cible. La sous-unité extérieure gp120 contient cinq régions variables (V1 à V5), dont trois (V1, V2 et V3) étant capables d’empêcher l’adoption spontanée de la conformation liée à CD4. Cependant, le rôle de régions variables V4 et V5 vis-à-vis de ces changements de conformation reste inconnu. Pour étudier leur effet, des mutants de l'isolat primaire de clade B YU2, comprenant une délétion de la V5 ou une mutation au niveau de tous les sites potentiels de N-glycosylation de la V4 (PNGS), ont été générés. L'effet des mutations sur la conformation des glycoprotéines d'enveloppe a été analysé par immunoprécipitation et résonance de plasmon de surface avec des anticorps dont la liaison dépend de la conformation adopté par la gp120. Ni le retrait des PNGS de la V4 ni la délétion de V5 n’a affecté les changements conformationnels d’Env tels que mesurés par ces techniques, ce qui suggère que les régions variables V1, V2 et V3 sont les principaux acteurs dans la prévention de l’adoption de la conformation lié de CD4 d’Env.
Étude du rôle des régions variables 4 et 5 dans les changements de conformation de la gp120 du VIH-1
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Le VIH infecte les cellules par fusion de sa membrane avec la membrane de la cellule cible. Cette fusion est effectuée par les glycoprotéines de l'enveloppe (Env) qui sont synthétisées en tant que précurseur, gp160, qui est ensuite clivé en gp120 et gp41. La protéine gp41 est la partie transmembranaire du complexe de l'enveloppe et l’ancre à la particule virale alors que la gp120 assure la liaison au récepteur cellulaire CD4 et corécepteur CCR5 ou CXCR4. Ces interactions successives induisent des changements de conformation d’Env qui alimentent le processus d'entrée du virus conduisant finalement à l'insertion du peptide de fusion de la gp41 dans la membrane de la cellule cible. La sous-unité extérieure gp120 contient cinq régions variables (V1 à V5), dont trois (V1, V2 et V3) étant capables d’empêcher l’adoption spontanée de la conformation liée à CD4. Cependant, le rôle de régions variables V4 et V5 vis-à-vis de ces changements de conformation reste inconnu. Pour étudier leur effet, des mutants de l'isolat primaire de clade B YU2, comprenant une délétion de la V5 ou une mutation au niveau de tous les sites potentiels de N-glycosylation de la V4 (PNGS), ont été générés. L'effet des mutations sur la conformation des glycoprotéines d'enveloppe a été analysé par immunoprécipitation et résonance de plasmon de surface avec des anticorps dont la liaison dépend de la conformation adopté par la gp120. Ni le retrait des PNGS de la V4 ni la délétion de V5 n’a affecté les changements conformationnels d’Env tels que mesurés par ces techniques, ce qui suggère que les régions variables V1, V2 et V3 sont les principaux acteurs dans la prévention de l’adoption de la conformation lié de CD4 d’Env.
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Alors que d’énormes efforts sont mis de l’avant pour mettre en place des stratégies thérapeutiques contre l’infection au VIH-1, il est nécessaire de mieux cerner les déterminants viraux qui aideront à l’efficacité de celles-ci. En ce sens, une volumineuse littérature scientifique suggère que les anticorps contre le VIH-1 possédant une capacité à induire une réponse effectrice dépendante de leur portion Fc puissent jouer un rôle important dans la prévention de l’infection et dans la progression de la maladie. Cependant, peu d’information est disponible concernant les déterminants reconnus par ces anticorps et comment le virus s’en protège. Le but des travaux présentés dans cette thèse est donc d’élucider les mécanismes viraux contrôlant la reconnaissance des cellules infectées par ces anticorps capables d’induire une réponse effectrice. De par les corrélats de protection identifiés au cours de l’essai vaccinal RV144, les travaux présentés ici se concentrent sur la réponse cytotoxique dépendante des anticorps (ADCC), puisqu’il s’agit d’une réponse effectrice suggérée pour avoir joué un rôle dans la protection observée dans le RV144, seul essai vaccinal anti-VIH à avoir démontré un certain degré de protection. De plus, plusieurs anticorps capables d’induire cette réponse contre le VIH sont connus pour reconnaître les glycoprotéines de surface du virus (Env) dans une conformation dite ouverte, c’est-à-dire la conformation adoptée lors de la liaison d’Env avec son récepteur CD4 (épitopes CD4i). Nous avons mis au point deux techniques in vitro permettant d’étudier ces changements de conformation ainsi que leur impact sur la réponse ADCC. Les techniques mises au point, un ÉLISA sur base cellulaire pour mesurer les changements de conformation d’Env ainsi que la mesure de la réponse ADCC par cytométrie en flux, nous ont permis de démontrer comment le virus empêche l’exposition des épitopes d’Env CD4i. L’activité simultanée des protéines accessoires virales Nef et Vpu sur le retrait du récepteur CD4 de la surface des cellules infectées et l’inhibition du facteur de restriction Tétherine / BST-2 par Vpu contrôlent à la fois les niveaux d’Env et de CD4 à la surface cellulaire et donc modulent l’interaction Env-CD4 et ultimement la susceptibilité à la réponse ADCC contre les épitopes CD4i reconnus par des anticorps hautement prévalents lors de l’infection au VIH. Également, nous démontrons comment de petits composés mimant la liaison de CD4 sur Env sont capables de forcer l’exposition des épitopes CD4i, même en présence des protéines Nef et Vpu, et donc d’augmenter la susceptibilité des cellules infectées à la réponse ADCC. Une autre découverte présentée ici est la démonstration que la portion soluble d’Env produite par les cellules infectées peut interagir avec le récepteur CD4 des cellules non-infectées avoisinantes et induire leur reconnaissance et élimination par la réponse ADCC contre Env. Somme toute, la modulation de la réponse ADCC par l’interaction Env–CD4 représente un important pilier de la relation hôte – pathogène du VIH-1 de la perspective des réponses Fc-dépendantes. Les travaux présentés dans cette thèse ont le potentiel d’être utilisés dans l’élaboration de nouvelles stratégies antivirales tout en élargissant les connaissances fondamentales de cette interaction hôte – pathogène.
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Alors que d’énormes efforts sont mis de l’avant pour mettre en place des stratégies thérapeutiques contre l’infection au VIH-1, il est nécessaire de mieux cerner les déterminants viraux qui aideront à l’efficacité de celles-ci. En ce sens, une volumineuse littérature scientifique suggère que les anticorps contre le VIH-1 possédant une capacité à induire une réponse effectrice dépendante de leur portion Fc puissent jouer un rôle important dans la prévention de l’infection et dans la progression de la maladie. Cependant, peu d’information est disponible concernant les déterminants reconnus par ces anticorps et comment le virus s’en protège. Le but des travaux présentés dans cette thèse est donc d’élucider les mécanismes viraux contrôlant la reconnaissance des cellules infectées par ces anticorps capables d’induire une réponse effectrice. De par les corrélats de protection identifiés au cours de l’essai vaccinal RV144, les travaux présentés ici se concentrent sur la réponse cytotoxique dépendante des anticorps (ADCC), puisqu’il s’agit d’une réponse effectrice suggérée pour avoir joué un rôle dans la protection observée dans le RV144, seul essai vaccinal anti-VIH à avoir démontré un certain degré de protection. De plus, plusieurs anticorps capables d’induire cette réponse contre le VIH sont connus pour reconnaître les glycoprotéines de surface du virus (Env) dans une conformation dite ouverte, c’est-à-dire la conformation adoptée lors de la liaison d’Env avec son récepteur CD4 (épitopes CD4i). Nous avons mis au point deux techniques in vitro permettant d’étudier ces changements de conformation ainsi que leur impact sur la réponse ADCC. Les techniques mises au point, un ÉLISA sur base cellulaire pour mesurer les changements de conformation d’Env ainsi que la mesure de la réponse ADCC par cytométrie en flux, nous ont permis de démontrer comment le virus empêche l’exposition des épitopes d’Env CD4i. L’activité simultanée des protéines accessoires virales Nef et Vpu sur le retrait du récepteur CD4 de la surface des cellules infectées et l’inhibition du facteur de restriction Tétherine / BST-2 par Vpu contrôlent à la fois les niveaux d’Env et de CD4 à la surface cellulaire et donc modulent l’interaction Env-CD4 et ultimement la susceptibilité à la réponse ADCC contre les épitopes CD4i reconnus par des anticorps hautement prévalents lors de l’infection au VIH. Également, nous démontrons comment de petits composés mimant la liaison de CD4 sur Env sont capables de forcer l’exposition des épitopes CD4i, même en présence des protéines Nef et Vpu, et donc d’augmenter la susceptibilité des cellules infectées à la réponse ADCC. Une autre découverte présentée ici est la démonstration que la portion soluble d’Env produite par les cellules infectées peut interagir avec le récepteur CD4 des cellules non-infectées avoisinantes et induire leur reconnaissance et élimination par la réponse ADCC contre Env. Somme toute, la modulation de la réponse ADCC par l’interaction Env–CD4 représente un important pilier de la relation hôte – pathogène du VIH-1 de la perspective des réponses Fc-dépendantes. Les travaux présentés dans cette thèse ont le potentiel d’être utilisés dans l’élaboration de nouvelles stratégies antivirales tout en élargissant les connaissances fondamentales de cette interaction hôte – pathogène.
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Considérations méthodologiques Nous avons limité aux précisions indispensables à la compréhension de notre propos les considérations sur la gigantomachie en général. Nous renvoyons aux études signalées plus haut (supra, p. 7, n. 2), principalement pour ce qui concerne les géants avant leur transformation en anguipèdes à partir de l'époque hellénistique. Notre recherche de parallèles reposera sur quelques oeuvres d'art encore existantes : les sculptures décorant les plus importantes d'entre elles feront dès lors figure d'archétype, même si, bien sûr, rien ne permet d'exclure qu'il en ait existé de plus significatives. Parmi les nombreux monuments aujourd'hui disparus, respectivement parmi ceux qui seraient encore à découvrir, il s'en trouvait sans doute qui auraient été susceptibles de servir de modèle pour les sculptures ornant le fanum de Lousonna, duquel bien peu de restes nous sont parvenus. A l'exception de quelques renvois ponctuels, notre démarche s'est appuyée exclusivement sur du matériel et des informations déjà publiés. Pour la reconstitution des bas-reliefs de Lousonna, nous nous sommes inspiré généralement de sculptures hellénistiques et romaines dont l'ornementation présentait des similitudes avec les fragments à notre disposition ; la plupart des parallèles sont mentionnés dans le Lexicon Iconographicum Mythologiae Classicae. L'examen des volumes du Corpus Signorum Imperii Romani et de quelques autres recueils nous a permis de faire des propositions pour les cas restés en suspens. A une exception près, l'échantillonnage aéré formé à partir d'ensembles sculptés qui devaient avoir les mêmes caractéristiques que le matériel que nous tenterons d'identifier : ils comportaient des monstres anguipèdes avec les jambes se terminant par la tête du serpent, remontant au plus tard à la fin de la période romaine et produits dans un atelier gréco-romain. Afin de recréer avec le plus de vraisemblance possible l'environnement du fanum de Lousonna, nous avons recherché des édifices de caractéristiques semblables dans les catalogues de temples gallo-romains dressés par P. D. HORNE et A. C. KING (1980), respectivement I. FAUDUET et P. ARCELIN (1993). Tant l'absence presque complète de restes architecturaux susceptibles d'être rapportés à l'édifice religieux que la nature somme toute modeste du vicus lémanique nous ont fait opter pour une variante minimaliste, se limitant finalement à la structure supportant la gigantomachie devant un temple sans aucune décoration. Pour tenter de préciser les modalités de la transmission du thème des géants, nous envisagerons trois cheminements possibles : la tradition orale, la transmission littéraire et, enfin, la représentation iconographique, qu'il s'agisse de monuments, d'objets mobiliers ou même des quelques rares illustrations de textes antiques. Sauf indication contraire, les textes anciens sont cités dans les traductions des Belles-Lettres, des Sources chrétiennes ou de la Loeb Classical Library dont la liste figure à la page 161. La version française des textes dont aucune traduction n'était disponible est généralement due à François Mottas (traduction F.M.). Nous ne reportons les dates de naissance des auteurs ou des artistes mentionnés que lorsqu'elles sont utiles à la compréhension de notre exposé. En plus du rôle qu'ont pu jouer les oeuvres d'art disparues au cours des deux derniers millénaires, divers facteurs ont dû assurer la constitution et la mise au point d'un imaginaire de plus en plus élaboré des gigantomachies. La mémoire a certes sa part dans l'inspiration des artistes qui réalisèrent les sculptures de la cité lémanique; mais si un mythe ou le récit d'un événement peuvent s'être transmis de bouche à oreille au cours des siècles, certaines ressemblances dans l'attitude des personnages sont trop frappantes, même en tenant compte de ces gestes qu'il n'existe qu'une seule façon de représenter: il n'est dès lors pas possible d'imaginer que la transmission des détails des scènes se serait pratiquée uniquement par voie orale. Si le voyage touristique; tel que nous l'entendons de nos jours, n'a pas existé, les personnes susceptibles d'avoir ramené des informations de leurs déplacements à travers l'Empire sont plus nombreuses qu'on ne le croirait au premier abord. Fonctionnaires allant prendre leur charge ou en mission dans une contrée voisine; soldats, parmi lesquels des mercenaires gaulois; pèlerins ayant visité de grands sanctuaires, comme celui d'Esculape à Pergame, emplacement de la gigantomachie la plus impressionnante, ou d'autres lieux de culte; jeunes fortunés ayant étudié à Athènes; commerçants accompagnés par des muletiers ou des portefaix acheminant leurs marchandises; membres de corporations ou artisans exerçant des métiers itinérants; esclaves, dont l'exportation devait représenter une source de revenus intéressante pour les commerçants romains; en dernier lieu, sans parler des artistes eux-mêmes, ces arpenteurs-géomètres chargés de toutes sortes de relevés qui accompagnaient les empereurs lors de leurs déplacements (infra, p. 36). Il faudra cependant rester prudent quant à l'affirmation d'une connaissance visuelle directe que les sculpteurs de Lousonna auraient eue des réalisations antiques avec lesquelles nous mettrons la gigantomachie en parallèle. Même si elle n'a toujours pas pu être prouvée, la circulation de cahiers de modèles semble bel et bien assurée: dans un atelier, les maîtres ont forcément passé leurs croquis à leurs successeurs et ceci s'est peut-être répété pour plusieurs générations d'artisans. Sans parler des monnaies, d'autres moyens de transmission peuvent encore être mentionnés : éventuelles éditions illustrées de textes antiques, motifs gravés sur des gemmes ou représentés sur des récipients décorés... Une observation s'impose ici : la plupart des monuments que nous utiliserons pour notre reconstitution existaient encore lors de l'érection de notre gigantomachie. Une fois les bas-reliefs de Lousonna reconstitués, restait donc à combler l'absence de toute étude sur la survie de la gigantomachie à travers les âges et à préciser l'emploi qui en serait fait à la Renaissance. Divers recueils d'ouvrages consacrés à la mythologie et remontant à cette période nous ont permis de décrire les modalités de la reprise du récit de la guerre des géants; en l'absence de toute synthèse sur ceux-ci dans la peinture de la Renaissance, c'est en partant de l'examen des nombreux travaux consacrés au Palazzo del Te à Mantoue que nous avons pu établir un lien entre les représentations de géants peintes durant la première moitié du 16ème siècle, au cours duquel la gigantomachie était redevenue un sujet d'actualité. Le monument de la bourgade lémanique comporte encore neuf personnages et constitue, avec celui d'Yzeures-sur-Creuse, l'exemplaire le plus complet découvert dans la partie occidentale de l'Empire romain : il méritait bien d'être à l'origine d'une telle démarche.
