Développement et radiosynthèse de ligands du récepteur tyrosine kinase neurotrophique type 2 (TrkB) marqués aux carbone-11 et fluor-18 pour l’imagerie cérébrale par tomographie d’émission de positons

Ce mémoire présente mes travaux ayant menés au développement d’une première génération de radioligands marqués au fluor-18 (t1/2 = 110 min) et au carbone-11 (t1/2 = 20.4 min) destinés à l’imagerie cérébrale in vivo du récepteur tyrosine kinase neurotrophique de type 2 (TrkB) en tomographie par émission de positons (TEP). Ces travaux reposent sur l’identification récente de ligands de TrkB non peptidiques à hautes affinités dérivés du 7,8-dihydroxyflavone. La synthèse d’une série de dérivés du 7,8-dihydroxyflavone non-radioactifs de même que des précuseurs à l’incorporation du fluro-18 et du carbone-11 a d’abord été effectuée. Partant des précurseurs adéquats synthétisés, la radiosynthèse de deux radioligands, l’un marqué au fluor-18 et l’autre au carbone-11, a été développée. Ces radiosynthèses reposent respectivement sur une 18F-radiofluorination nucléophile aromatique nouvelle et hautement efficace et sur une 11C-méthylation N-sélective. Les radiotraceurs de TrkB ainsi obtenus ont ensuite été évalués in vitro en autoradiographie et in vivo en tant que traceurs TEP dans des rats. L’évaluation des propriétés physico-chimique de même que de la stabilité in vitro des radiotraceurs sont présentées. Partant d’une série d’analogues cristallisés de ces flavones synthétiques, une étude de relation structure-activité a été menée. La combinaison de cette étude, de pair avec l’évaluation in vivo de la première génération de radiotraceurs de TrkB a aussi permis d’investiguer les pharmacophores nécessaires à l’affinité de ces ligands de même que d’identifier des fragments structurels associés au métabolisme des radiotraceurs. La radiosynthèse d’un troisième radioligand de TrkB et son évaluation TEP in vivo de même que la mise en lumière des modifications structurelles utiles au développement d’une seconde génération de radioligands de TrkB avec des propriétés optimisées pour fin d’imagerie TEP sont aussi détaillés.

Évaluation pré-clinique du (–)-[18F]FEOBV: Profil métabolique plasmatique.

Introduction. Plusieurs maladies neurodégénératives bénéficieraient de meilleures ap-proches diagnostiques, dont la maladie d’Alzheimer. Celle-ci affecte en particulier les systèmes cholinergiques du SNC, et de nombreuses études d’imagerie ont tenté d’évaluer la dégénérescence de ce système à des fins diagnostiques, à l’aide de ligands radioactifs de diverses composantes du système ACh. En définitive, la plupart de ces études ne se sont pas montrées satisfaisantes. À la recherche de meilleures approches dans ce domaine, nous avons décidé d’évaluer les possibilités offertes par le (-)-[18F]Fluoroethoxy-benzovesamicol ((-)-[18F]FEOBV), un agent émetteur de positons se liant au VAChT de façon spécifique et réversible. Avant d’en arriver à une utilisation humaine cependant, une validation animale en plusieurs étapes s’avère nécessaire, mais celle-ci nous est apparue justifiée à la lumière de résultats d’études préliminaires en TEP chez le rat, qui se sont montrées très prometteuses. Nous nous sommes donc attaqués à la caractérisation du métabolisme de cet agent. Ceci a exigé, dans un premier temps, la mise au point d’une méthode chromatographique d’analyse des métabolites sanguins et, dans un deuxième temps, l’évaluation de ces métabolites et de leur cinétique chez le rat. Ces données permettront ultérieurement, chez l’humain, de procéder à des études quantitatives en TEP. Étude #1: Une fois les paramètres chromatographiques optimisés, le TR du (–)-FEOBV fut établi à 7.92 ± 0.18 minutes. Étude #2 : Le métabolisme in vivo s’est montré très rapide et temporellement variable, mais un seul métabolite hydrophile a été identifié. La fonction d’apport au cerveau du (–)-[18F]FEOBV a pu être établie après correction pour la présence du métabolite détecté. Conclusion. Dans l’ensemble, le (–)-[18F]FEOBV semble très prometteur en tant que marqueur biologique du système cholinergique pré-synaptique.

Increased expression of "peripheral-type" benzodiazepine receptors in human temporal lobe epilepsy: implications for PET imaging of hippocampal sclerosis.

Increased binding sites for "peripheral-type" benzodiazepine receptor (PTBR) ligands have been described in a wide range of neurological disorders including both human and experimental epilepsy. This study was undertaken to assess PTBR expression in relation to the presence of hippocampal sclerosis in human temporal lobe epilepsy (TLE). For this purpose, hippocampal CA1 subfields were dissected from surgical samples from patients with therapy-refractive TLE with (n = 5) or without (n = 2) hippocampal sclerosis and from age-matched nonepileptic postmortem controls (n = 5). PTBR expression was assessed by immunohistochemistry and reverse-transcription polymerase chain reaction. Receptor sites were evaluated using an in vitro binding assay and the selective PTBR ligand [3H]PK11195. Epileptic patients with hippocampal sclerosis showed increases in PTBR binding sites, immunoreactivity, and mRNA expression compared to both nonsclerotic TLE patients and postmortem nonepileptic controls. Induction of PTBR expression and binding sites were directly correlated with the presence of hippocampal sclerosis and the accompanying reactive gliosis.

Estudo comparativo entre traçados cefalométricos predictivo e pós operatório imediato de pacientes que foram submetidos à cirurgia ortognática para correção da síndrome da face longa

The aim of this research was to verify the accuracy of the prediction trace. Records in 15 patients admitted for orthognathic surgical treatment were analysed. Predictive and postoperative positíons of maxilla were compared with linear measurements. Statistically significant difference between predicted and postoperative position were demonstrated, but the prediction trace revealed to be very useful to help in decision of direction of movements, easy to do at low cost

La demanda de reconocimiento : un problema para el análisis de las corrientes éticas materiales

En las sociedades modernas existen diversas posturas posibles de asumir frente a los múltiples y complejos problemas culturales, sociales, económicos y políticos. En este trabajo abordamos el problema de la demanda de reconocimiento igualitario por parte de minorías étnicas, como el caso de las comunidades indígenas en Formosa, Argentina. Para su elucidación proponemos un análisis comparado de los aportes de dos filósofos: Charles Taylor (éticas comunitaristas) y Enrique Dussel (ética de la liberación).

Análise elastoplástica bidimensional de meios reforçados com fibras

De modo a satisfazer aspectos de resistência, custo ou conforto, o aperfeiçoamento do desempenho das estruturas é uma meta sempre almejada na Engenharia. Melhorias têm sido alcançadas dado ao crescente uso de materiais compósitos, pois estes apresentam propriedades físicas diferenciadas capazes de atender as necessidades de projeto. Associado ao emprego de compósitos, o estudo da plasticidade demonstra uma interessante alternativa para aumentar o desempenho estrutural ao conferir uma capacidade resistente adicional ao conjunto. Entretanto, alguns problemas podem ser encontrados na análise elastoplástica de compósitos, além das próprias dificuldades inerentes à incorporação de fibras na matriz, no caso de compósitos reforçados. A forma na qual um compósito reforçado por fibras e suas fases têm sua representação e simulação é de extrema importância para garantir que os resultados obtidos sejam compatíveis com a realidade. À medida que se desenvolvem modelos mais refinados, surgem problemas referentes ao custo computacional, além da necessidade de compatibilização dos graus de liberdade entre os nós das malhas de elementos finitos da matriz e do reforço, muitas vezes exigindo a coincidência das referidas malhas. O presente trabalho utiliza formulações que permitem a representação de compósitos reforçados com fibras sem que haja a necessidade de coincidência entre malhas. Além disso, este permite a simulação do meio e do reforço em regime elastoplástico com o objetivo de melhor estudar o real comportamento. O modelo constitutivo adotado para a plasticidade é o de von Mises 2D associativo com encruamento linear positivo e a solução deste modelo foi obtida através de um processo iterativo. A formulação de elementos finitos posicional é adotada com descrição Lagrangeana Total e apresenta as posições do corpo no espaço como parâmetros nodais. Com o intuito de averiguar a correta implementação das formulações consideradas, exemplos para validação e apresentação das funcionalidades do código computacional desenvolvido foram analisados.

Energy loss and range of electrons and positrons. Supplement.

Mode of access: Internet.

Cycles of passive versus active diapirism recorded along an exposed salt wall

Acknowledgements GIA is grateful for funding from the Carnegie Trust for the Universities of Scotland that enabled fieldwork for this project. RW was supported by the Israel Science Foundation (ISF grant No. 1245/11). SM was supported by the Israel Science Foundation (ISF grant No. 1436/14). We would like to thank Chris Talbot and Yohann Poprawski for careful and constructive reviews. The authors appreciate the help of Nicolas Waldmann in precisely locating the positons of dated unconformities.