6 resultados para Pnmt


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The crystal structure of human phenylethanolamine N-methyltransferase (hPNMT) reveals a disulfide- linked dimer, despite the presence of reducing agent in the crystallisation conditions. By removing the reducing agent, hPNMT crystals grow more rapidly and at lower protein concentrations. However, it was unclear whether the disulfide bonds are only present in the crystal form or whether these affect enzyme activity. The solution oligomeric state of hPNMT was investigated using biochemical techniques and activity assays. We found that in the absence of reducing agent, hPNMT forms dimers in solution. Furthermore, the solution dimer of hPNMT incorporates disulfide bonds, since this form is sensitive to reducing agent. The C48A and C139A mutants of hPNMT, which are incapable of forming the disulfide bond observed in the crystal structure, have a decreased propensity to form dimer in solution. Those dimers that do form are also sensitive to reducing agent. Further, the C48A/C139A double mutant shows only monomeric behaviour. Both dimeric and monomeric hPNMT, as well as mutants have wildtype enzyme activity. These results show that a variety of disulfides, including those observed in the crystal structure, can form in solution. In addition, disulfide-linked dimers are as active as the monomeric enzyme indicating that the crystal structure of the protein is a valid target for inhibitor design. Crown Copyright (c) 2005 Published by Elsevier B.V. All rights reserved.

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O Circuito Turístico Terras Altas da Mantiqueira (CTTAM) foi o primeiro a se consolidar no país de forma organizada. Compreende nove municípios: Alagoa, Delfim Moreira, Itamonte, Itanhandu, Marmelópolis, Passa Quatro, Pouso Alto, São Sebastião do Rio Verde e Virgínia, que estão localizados no sul do estado de Minas Gerais, na divisa com o estado de São Paulo e próximo aos estados de São Paulo e Rio de Janeiro. A partir de 1998, tiveram início as atividades da associação que seria responsável por coordenar as atividades deste circuito, assim como fomentar e promover o turismo na região. A experiência deste circuito é um exemplo significativo de uma experiência que demonstra um certo grau de empreendedorismo dos seus idealizadores e também permite identificar as dificuldades e impedimentos encontrados, de forma a oferecer subsídios para avaliar a validade deste tipo de projeto. O contexto em que esteve inserida, torna a experiência das Terras Altas da Mantiqueira (TAM) mais interessante. Trata-se do final dos anos 1990, quando o PNMT já estava sendo amplamente implementado no país, buscando fomentar iniciativas semelhantes à da própria TAM. Embora existisse um cenário para a formação e organização de associação com objetivo de desenvolver o turismo, o CTTAM não conseguiu ir de encontro ao fomento oferecido pelo governo federal e foi desativado dois anos depois. O objetivo desta pesquisa é, portanto, analisar o contexto institucional em que se desenvolveu esta iniciativa, assim como analisar a sua interface com os programas de governo estadual e federal. Como objetivo final, buscou-se extrair contribuições que fossem válidas para a implementação de outras experiências válidas no país. A primeira etapa da pesquisa consistiu na revisão da literatura pertinente à questões de regionalização e formação de clusters. Para a caracterização do contexto brasileiro, foi realizado levantamento bibliográfico da legislação específica de turismo, assim como dos programas de governo já realizados e em andamento. Em seguida, foi realizada pesquisa de campo na região, com a aplicação de entrevistas semi-estruturadas com os principais atores do processo. Atualmente, em virtude de novos incentivos governamentais, existem esforços para a reativação do CTTAM, que têm obtido avanços, que são também abordados pela pesquisa.

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O presente trabalho analisa no contexto da regionalização e gestão no espaço turístico, dois processos inerentes ao Programa de Regionalização do Turismo (PRT), a roteirização e a gestão participativa, tendo como lócus de pesquisa o pólo Marajó. O texto procura evidenciar os fundamentos teóricos do espaço turístico, a partir do pensamento de BOULLÓN (1985), associando esta abordagem com as formulações contidas na teoria dos pólos de crescimento (PERROUX, 1967), no aménagement du territoire (ANDRADE, 1971, 1987), na teoria da inovação (PORTER, 1998) e na desenvolvimento local (Almeida, 2002, Barqueiro, 2001, Buarque, 2002, Rodrigues, 1977). Analisa-se as políticas públicas nacionais recentes, o Programa Nacional de Municipalização do Turismo (PNMT), o PRT, além do Plano de Desenvolvimento Turístico do Estado do Pará, identificando a orientação desses documentos técnicos quanto ao processo de desenvolvimento do turismo. Para que fossem alcançados os objetivos propostos foram formuladas questões orientadoras da análise do objeto de estudo, quanto a Roteirização e Gestão Participativa. Na seqüência, cumpriu-se uma etapa de pesquisa, de caráter bibliográfico e documental, que permitiu a construção do referencial teórico. Complementarmente, realizou-se o trabalho de campo com entrevistas, observações, levantamentos de informações na área em estudo. O resultado desse processo foi sistematizado, a partir da interpretação das informações obtidas no trabalho de gabinete e de campo. Consolidadas estas informações, as mesmas foram organizadas em forma de texto analítico, com o suporte de mapas, fotos, quadro e tabelas. Considerando os dois principais objetivos propostos (análise da roteirização e da gestão participativa no pólo Marajó), observou-se que o trabalho de roteirização na vila do Pesqueiro concentrou-se, basicamente, em dois dos quatro componentes do espaço turístico: a matéria prima e a superestrutura. Os demais componentes (planta turística e infra-estrutura) não receberam atenção adequada. Tais fatos, conjugados a fatores externos ao universo composto pela comunidade local, como a questão do transporte para o Marajó, e a atuação dos agentes de receptivo de Belém - que têm grande influência na comercialização dos roteiros - dificultaram o processo de venda do produto. Quanto a Gestão Participativa , observou-se que foram instituídos dois comitês gestores, um em Soure e outro em Salvaterra, dissociados do processo de constituição do Fórum Regional de Turismo do Pólo Marajó. Além disso, a estrutura do Fórum não obedeceu ao princípio da equidade, em termos de representação dos atores, e a concepção da governança regional do turismo ocorreu após o processo de roteirização do Amazônia do Marajó. Esses elementos indicam que ainda não se pratica, concretamente, uma gestão participativa no pólo Marajó.

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The crystal structures of human phenylethanolamine N-methyltransferase in complex with S-adenosyl-L-homocysteine (7, AdoHcy) and either 7-iodo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (2) or 8,9-dichloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine (3, LY134046) were determined and compared with the structure of the enzyme complex with 7 and 7-aminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (1, SK&F 29661). The enzyme is able to accommodate a variety of chemically disparate functional groups on the aromatic ring of the inhibitors through adaptation of the binding pocket for this substituent and by subtle adjustments of the orientation of the inhibitors within the relatively planar binding site. In addition, the interactions formed by the amine nitrogen of all three inhibitors reinforce the hypothesis that this functional group mimics the beta-hydroxyl of norepinephrine rather than the amine. These studies provide further clues for the development of improved inhibitors for use as pharmacological probes.

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3-Fluoromethyl-7-(N-substituted aminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines (14, 16, and 18-22) are highly potent and selective inhibitors of phenylethanolamine N-methyltransferase (PNMT). Molecular modeling studies with 3-fluoromethyl-7-(N-alkyl aminosulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines, such as 16, suggested that the sulfonamide -NH-could form a hydrogen bond with the side chain of Lys57. However, SAR studies and analysis of the crystal structure of human PNMT (hPNMT) in complex with 7 indicated that the sulfonamide oxygens, and not the sulfonamide -NH-, formed favorable interactions with the enzyme. Thus, we hypothesized that replacement of the sulfonamide -NH-with a methylene group could result in compounds that would retain potency at PNMT and that would have increased lipophilicity, thus increasing the likelihood they will cross the blood brain barrier. A series of 3-fluoromethyl-7-sulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines (23-30) were synthesized and evaluated for their PNMT inhibitory potency and affinity for the R2-adrenoceptor. A comparison of these compounds with their isosteric sulfonamides (14, 16, and 18-22) showed that the sulfones were more lipophilic but less potent than their corresponding sulfonamides. Sulfone 24 (hPNMT K-i = 1.3 mu M) is the most potent compound in this series and is quite selective for PNMT versus the R2-adrenoceptor, but 24 is less potent than the corresponding sulfonamide, 16 (hPNMT K-i = 0.13 mu M). We also report the crystal structure of hPNMT in complex with sulfonamide 15, from which a potential hydrogen bond acceptor within the hPNMT active site has been identified, the main chain carbonyl oxygen of Asn39. The interaction of this residue with the sulfonamide -NH-is likely responsible for much of the enhanced inhibitory potency of the sulfonamides versus the sulfones.

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Tourism is configured as an activity that presents constant movement could boost local development in the economic, sociocultural and human in locations with potential for structuring and such. Because it is a dynamic activity, tourism allows changes in its flow, extending the periods of seasonality. To this end, in view of the aforementioned dynamics, it becomes relevant to the presence of tourism planning, initially starting from the government so that it create laws and standards and develop projects for the management of activities in an orderly way, seeking citizen participation, making essential the presence of actors and agents in local tourism, expanding democracy and knowledge of their place of origin. In this scenario, the Ministry of Tourism is emerging with the National Tourism Plan which incorporates among its actions, the Regionalization Program Guide, adopting a model of regional local management, a participatory manner, through the bodies of governance imposed at the poles, and the shares of public policy in their various departments most responsible for promoting tourism in pole Seridó. This scientific work aims to analyze the pole Seridó, under the theory of tourism area life cycle (TALC) proposed by BUTLER (1980), locating actions for tourism and chronology of the locality applied the proposed process activity. For both the methodology is descriptive and exploratory, qualitative approach, historical, descriptive and narrative level, non-probability sampling, using secondary sources, through documents and other records occurred during the planning processes in the region, in order to have access to information related to the planning process of tourism in Seridó, using as a way to research the data collected the technique of content analysis. As a conclusion of this study it is observed that from the survey in relation to the history of tourism in the region, economic activities of livestock, cotton industry, mining and ceramics industry were responsible for the initiation of tourism in the locality through the flow directed to the same, the insertion of the first hotels and performing traditional events, giving rise to the demand for public policies that aided in directing the activity being, therefore, inserted into the engagement phase, the second phase proposed by BUTLER (1980) model, and the study was terminated with suggestions for the continuation of tourism in the region.