Validation des modèles de pharmacologie de sécurité et évaluation de la valeur thérapeutique de l'oxytocine dans le traitement de l'infarctus du myocarde

En février, 2009 un rapport de PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmait que plus de 300 médicaments pour le traitement des maladies cardiaques étaient en phase d’essais cliniques ou en révision par les agences règlementaires. Malgré cette abondance de nouvelles thérapies cardiovasculaires, le nombre de nouveaux médicaments approuvés chaque année (toutes indications confondues) est en déclin avec seulement 17 et 24 nouveaux médicaments approuvés en 2007 et 2008, respectivement. Seulement 1 médicament sur 5000 sera approuvé après 10 à 15 ans de développement au coût moyen de 800 millions $. De nombreuses initiatives ont été lancées par les agences règlementaires afin d’augmenter le taux de succès lors du développement des nouveaux médicaments mais les résultats tardent. Cette stagnation est attribuée au manque d’efficacité du nouveau médicament dans bien des cas mais les évaluations d’innocuité remportent la palme des causes d’arrêt de développement. Primum non nocere, la maxime d’Hippocrate, père de la médecine, demeure d’actualité en développement préclinique et clinique des médicaments. Environ 3% des médicaments approuvés au cours des 20 dernières années ont, par la suite, été retirés du marché suite à l’identification d’effets adverses. Les effets adverses cardiovasculaires représentent la plus fréquente cause d’arrêt de développement ou de retrait de médicament (27%) suivi par les effets sur le système nerveux. Après avoir défini le contexte des évaluations de pharmacologie de sécurité et l’utilisation des bio-marqueurs, nous avons validé des modèles d’évaluation de l’innocuité des nouveaux médicaments sur les systèmes cardiovasculaires, respiratoires et nerveux. Évoluant parmi les contraintes et les défis des programmes de développements des médicaments, nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’oxytocine (OT), un peptide endogène à des fins thérapeutiques. L’OT, une hormone historiquement associée à la reproduction, a démontré la capacité d’induire la différentiation in vitro de lignées cellulaires (P19) mais aussi de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes battants. Ces observations nous ont amené à considérer l’utilisation de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Afin d’arriver à cet objectif ultime, nous avons d’abord évalué la pharmacocinétique de l’OT dans un modèle de rat anesthésié. Ces études ont mis en évidence des caractéristiques uniques de l’OT dont une courte demi-vie et un profil pharmacocinétique non-linéaire en relation avec la dose administrée. Ensuite, nous avons évalué les effets cardiovasculaires de l’OT sur des animaux sains de différentes espèces. En recherche préclinique, l’utilisation de plusieurs espèces ainsi que de différents états (conscients et anesthésiés) est reconnue comme étant une des meilleures approches afin d’accroître la valeur prédictive des résultats obtenus chez les animaux à la réponse chez l’humain. Des modèles de rats anesthésiés et éveillés, de chiens anesthésiés et éveillés et de singes éveillés avec suivi cardiovasculaire par télémétrie ont été utilisés. L’OT s’est avéré être un agent ayant d’importants effets hémodynamiques présentant une réponse variable selon l’état (anesthésié ou éveillé), la dose, le mode d’administration (bolus ou infusion) et l’espèce utilisée. Ces études nous ont permis d’établir les doses et régimes de traitement n’ayant pas d’effets cardiovasculaires adverses et pouvant être utilisées dans le cadre des études d’efficacité subséquentes. Un modèle porcin d’infarctus du myocarde avec reperfusion a été utilisé afin d’évaluer les effets de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Dans le cadre d’un projet pilote, l’infusion continue d’OT initiée immédiatement au moment de la reperfusion coronarienne a induit des effets cardiovasculaires adverses chez tous les animaux traités incluant une réduction de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et une aggravation de la cardiomyopathie dilatée suite à l’infarctus. Considérant ces observations, l’approche thérapeutique fût révisée afin d’éviter le traitement pendant la période d’inflammation aigüe considérée maximale autour du 3ième jour suite à l’ischémie. Lorsqu’initié 8 jours après l’ischémie myocardique, l’infusion d’OT a engendré des effets adverses chez les animaux ayant des niveaux endogènes d’OT élevés. Par ailleurs, aucun effet adverse (amélioration non-significative) ne fût observé chez les animaux ayant un faible niveau endogène d’OT. Chez les animaux du groupe placebo, une tendance à observer une meilleure récupération chez ceux ayant des niveaux endogènes initiaux élevés fût notée. Bien que la taille de la zone ischémique à risque soit comparable à celle rencontrée chez les patients atteints d’infarctus, l’utilisation d’animaux juvéniles et l’absence de maladies coronariennes sont des limitations importantes du modèle porcin utilisé. Le potentiel de l’OT pour le traitement de l’infarctus du myocarde demeure mais nos résultats suggèrent qu’une administration systémique à titre de thérapie de remplacement de l’OT devrait être considérée en fonction du niveau endogène. De plus amples évaluations de la sécurité du traitement avec l’OT dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde seront nécessaires avant de considérer l’utilisation d’OT dans une population de patients atteint d’un infarctus du myocarde. En contre partie, les niveaux endogènes d’OT pourraient posséder une valeur pronostique et des études cliniques à cet égard pourraient être d’intérêt.

Comparative safety respiratory pharmacology : validation of a head-out plethysmograph – pneumotachometer testing device in male Sprague–Dawley rats, Beagle dogs and Cynomolgus monkeys

Le but de cette étude était d’évaluer les qualifications de performance du système FlexiWare® chez le rat male Sprague Dawley et le singe Cynomolgus éveillés, ainsi que chez le chien Beagle éveillé et anesthésié, suite à l’administration de produits ayant une activité pharmacologique connue. Les produits utilisés incluaient l’albutérol administré par inhalation, la méthacholine, et le rémifentanil administrés par voie intraveineuse. Une solution saline administré par voie intraveneuse, a été utilisée comme substance témoin. Différentes variables ont servi à évaluer la réponse des animaux (rats, chien, singe). Ces dernières comprenaient la fréquence respiratoire (RR), le volume courant (TV), la ventilation minute (MV). Des paramètres additionnels ont été évalués chez le rat, soit les temps d’inspiration (IT) et d’expiration (ET), le temps du pic de débit expiratoire, les pics de débits inspiratoire et expiratoire, le ratio inspiratoire:expiratoire (I:E), le ratio inspiratoire sur respiration totale (I:TB), et l’écoulement expiratoire moyen (EF50). Les résultats obtenus ont démontré que le système FlexiWare® était suffisamment sensible et spécifique pour dépister, chez les espèces animales utilisées, les effets bronchodilateur, bronchoconstricteur et dépresseur central des substances testées. Il pourrait faire partie des méthodes (ICH 2000) utilisées en pharmacologie de sécurité lors de l’évaluation de substances pharmacologiques sur le système respiratoire des animaux de laboratoire. Les espèces animales utilisées ont semblé s’adapter aisément aux procédures de contention. Les paramètres évalués, RR, TV et MV ont permis de caractériser la réponse des animaux suite à l’administration de produits pharmacologiques à effets connus, judicieusement complétés par les variables de débit. L’ajout de paramètres du temps n’était pas primordiale pour détecter les effets des drogues, mais offre des outils complémentaires d’interpréter les changements physiologiques. Cependant, chez le rat conscient, la période d’évaluation ne devrait pas s’étendre au-delà d’une période de deux heures post traitement. Ces études constituent une évaluation des qualifications de performance de cet appareil et ont démontré de manière originale, la validation concurrentielle, en terme de précision (sensibilité et spécificité) et fiabilité pour différentes variables et sur différentes espèces.

La qualification et le traitement légal des ressources phytogénétiques au bénéfice de la sécurité alimentaire mondiale durable - Regard critique sur leur gestion

L’agrobiodiversité est le résultat de la domestication, de l’amélioration des caractères génétiques, de la conservation et de l’échange des semences par les agriculteurs depuis la première révolution agricole, il y a près de 10 000 ans. Toutefois, cette diversification agricole s’amenuise, s’érode. Cette érosion touche désormais les espèces végétales majeures. Plusieurs variétés de plantes cultivées sont abandonnées au profit de variétés artificialisées et uniformisées. Suivant une logique plus économique, les ressources génétiques végétales ou phytogénétiques, d’abord qualifiées de patrimoine commun de l’humanité, deviennent rapidement des biens prisés par l’industrie biotechnologique confortant les pays riches en biodiversité, mais économiquement faibles, à subordonner cette richesse au principe de la souveraineté permanente sur les ressources naturelles. Ce principe à la base du droit international a permis aux États hôtes de contrôler l’accès aux ressources biologiques sur leur territoire, mettant ainsi fin au pillage de celles-ci, mais également au libre accès pour tous à la ressource. À l’évidence, la nature hybride des ressources phytogénétiques enclenche un processus complexe d’exclusivismes et de prérogatives. D’une part, ces ressources composent la base de notre alimentation et à ce titre elles intéressent l’humanité entière, d’autre part, elles sont la matière première utilisée par les oligopoles semenciers, une double vocation qui suscite un partage antagonique à plusieurs égards. Cette thèse analyse les perspectives offertes par le droit international public afin de réconcilier ces positions au bénéfice de la sécurité alimentaire mondiale durable, et s’interroge sur le meilleur cadre juridique que le droit international puisse attribuer aux ressources phytogénétiques afin d’améliorer la circulation et la disponibilité des denrées agricoles et alimentaires. À cet effet, l’entrée en vigueur du Traité international sur les ressources phytogénétiques pour l’alimentation et l’agriculture va créer une sorte de système compromissoire conciliant dans un même souffle, l’intérêt général et l’appropriation privative au profit de la sécurité alimentaire mondiale durable : le Système multilatéral d’accès et de partage des avantages. Un dispositif ad hoc exceptionnel qui facilite l’accès à une partie négociée de ces ressources ainsi que le partage juste et équitable des avantages qui découlent de leur utilisation entre tous les usagers. Le Système multilatéral est la clé de voûte du Traité. Par le truchement de ce système, le Traité matérialise un ordre juridique raffiné et complexe qui opère une récursivité des ressources phytogénétiques vers le domaine public international, et par incidence, invite à considérer ces ressources comme des biens communs libres d’accès pour la recherche, l’amélioration et le réensemencement. Outre cette requalification, ce système ouvrira la voie à une nouvelle forme de gestion fiduciaire octroyant des droits et impliquant des responsabilités à l’égard d’un groupe d’usagers particuliers.

Convention collective de travail des employés de maison du département de la Seine. [Ed. mise à jour au... Arrêté du Secrétariat d'Etat au travail et à la sécurité sociale du 13 septembre 1957.]. 15 février 1962

[Convention collective. Employés de maison. Seine. 1960-]

Convention collective de travail des employés de maison du département de la Seine. [Ed. mise à jour au... Arrêté du Secrétariat d'Etat au travail et à la sécurité sociale du 13 septembre 1957.]. 1er septembre 1964

[Convention collective. Employés de maison. Seine. 1960-]

Convention collective de travail des employés de maison du département de la Seine. [Ed. mise à jour au... Arrêté du Secrétariat d'Etat au travail et à la sécurité sociale du 13 septembre 1957.]. 1er septembre 1967

[Convention collective. Employés de maison. Seine. 1960-]

Convention collective nationale de l'édition. [Arrêté du Ministère du travail et de la sécurité sociale du 4 février 1955. Éd. mise à jour au...]. 31 octobre 1960

[Convention collective. Édition. France. 1960-]

Convention collective nationale de l'édition. [Arrêté du Ministère du travail et de la sécurité sociale du 4 février 1955. Éd. mise à jour au...]. 1er juin 1965

[Convention collective. Édition. France. 1960-]

Convention collective nationale de l'édition. [Arrêté du Ministère du travail et de la sécurité sociale du 4 février 1955. Éd. mise à jour au...]. 15 mars 1966

[Convention collective. Édition. France. 1960-]

Convention collective nationale de l'édition. [Arrêté du Ministère du travail et de la sécurité sociale du 4 février 1955. Éd. mise à jour au...]. 15 septembre 1967

[Convention collective. Édition. France. 1960-]

Convention collective nationale de l'édition. [Arrêté du Ministère du travail et de la sécurité sociale du 4 février 1955. Éd. mise à jour au...]. 1er mai 1968

[Convention collective. Édition. France. 1960-]

Convention collective nationale des entreprises de la publicité et assimilées. [Arrêté du Ministère du travail et de la sécurité sociale du 29 juillet 1955. Éd. mise à jour au...]. 1er juillet 1959

[Convention collective. Publicité. France. 1959-]

Convention collective nationale des entreprises de la publicité et assimilées. [Arrêté du Ministère du travail et de la sécurité sociale du 29 juillet 1955. Éd. mise à jour au...]. 15 décembre 1963

[Convention collective. Publicité. France. 1959-]

Convention collective nationale des entreprises de la publicité et assimilées. [Arrêté du Ministère du travail et de la sécurité sociale du 29 juillet 1955. Éd. mise à jour au...]. 1er juin 1965

[Convention collective. Publicité. France. 1959-]