6 resultados para PASK


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Le diabète de type 2 (DT2) se caractérise par une production insuffisante d'insuline par le pancréas ainsi qu'une résistance des tissus périphériques à l'action de l'insuline. Dans les cellules bêta pancréatiques, le glucose stimule la production de l'insuline en induisant la transcription de son gène et la traduction ainsi que la sécrétion de sa protéine. Paradoxalement, une exposition prolongée et simultanée de ces cellules à de hautes concentrations de glucose en présence d'acides gras conduit à la détérioration de la fonction bêta pancréatique et au développement du DT2. Toutefois, les mécanismes moléculaires responsables de ces effets du glucose ne sont que partiellement connus. L'objectif du travail décrit dans cette thèse est d'identifier les mécanismes responsables de la régulation de la transcription du gène de l'insuline. PDX-1 (de l’anglais pour pancreatic and duodenal homeobox 1) est un facteur de transcription majeur et essentiel tant pour le développement du pancréas que pour le maintien de sa fonction à l'état adulte. En réponse au glucose, PDX-1 se lie au promoteur du gène de l'insuline et induit sa transcription. Ceci est inhibé par l'acide gras palmitate. Dans la première partie des travaux effectués dans le cadre de cette thèse, nous avons identifié deux mécanismes de régulation de la transcription du gène de l'insuline: le premier via ERK1/2 (de l'anglais pour extracellular-signal-regulated protein kinases 1 and 2) et le second par l’enzyme PASK (pour per-arnt-sim kinase). Nous avons également mis en évidence l'existence d'un troisième mécanisme impliquant l'inhibition de l'expression du facteur de transcription MafA par le palmitate. Nos travaux indiquent que la contribution de la signalisation via PASK est majeure. L'expression de PASK est augmentée par le glucose et inhibée par le palmitate. Sa surexpression dans les cellules MIN6 et les îlots isolés de rats, mime les effets du glucose sur l'expression du gène de l'insuline ainsi que sur l'expression de PDX-1 et prévient les effets délétères du palmitate. Dans la deuxième partie de la thèse, nous avons identifié un nouveau mécanisme par lequel PASK augmente la stabilité protéique de PDX-1, soit via la phosphorylation et l'inactivation de la protéine kinase GSK3 bêta (de l'anglais pour glycogen synthase kinase 3 beta). Le glucose induit la translocation de PDX-1 du cytoplasme vers le noyau, ce qui est essentiel à sa liaison au promoteur de ses gènes cibles. L'exclusion nucléaire de PDX-1 a été observée dans plusieurs modèles ex vivo et in vivo de dysfonction de la cellule bêta pancréatique. Dans le dernier volet de cette thèse, nous avons démontré l'importance de l'utilisation de cellules primaires (îlots isolés et dispersés) pour étudier la translocation nucléaire de PDX-1 endogène étant donné que ce mode de régulation est absent dans les lignées insulino-sécrétrices MIN6 et HIT-T15. Ces études nous ont permis d'identifier et de mieux comprendre les mécanismes régulant la transcription du gène de l'insuline via le facteur de transcription PDX-1. Les cibles moléculaires ainsi identifiées pourraient contribuer au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement du diabète de type 2. Mots-clés : Diabète, îlots de Langerhans, cellule bêta pancréatique, gène de l'insuline, PDX-1, PASK, GSK3 bêta, ERK1/2, PKB, glucose, palmitate.

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A Nd:YLF/KGW Raman laser has been investigated in this work. We have demonstrated CW output powers at six different wavelengths, 1147 nm (0.70 W), 1163 nm (0.95 W), 549 nm (0.65 W), 552 nm (1.90 W), 573 nm (0.60 W) and 581 nm (1.10 W), with higher peak powers achieved under quasi-CW operation. Raman conversion of the 1053 nm fundamental emission is reported for the first time, enabling two new wavelengths in crystalline Raman lasers, 549 nm and 552 nm. The weak thermal lensing associated with Nd:YLF has enabled to achieve good beam quality, M-2 <= 2.0, and stable operation in relatively long cavities. (C) 2012 Optical Society of America

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This paper investigates the use of explicit structures of information in architectural design. Particularly, it approaches the use of diagrams related to cybernetics and information theory in experimental practices in the 1960’s and 1970’s. It analyses the diagram of cybernetic control proposed by the cybernetician Gordon Pask for the Fun Palace, the diagrams produced by the utopian architect Yona Friedman in the conceptual description of the Flatwriter program and Christopher Alexander’s diagrams and his theories of Synthesis of Form and Pattern Language. Finally it establishes a brief parallel between current domestication and use of dataflow programming with the cybernetic diagrams, highlighting differences in their complexity approach.

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Si existe un denominador común en la contemporaneidad este tiene que ver con el cambio y la transitoriedad. Surfeamos en las olas de una sociedad siempre cambiante incierta y cada vez más imprevisible. La postmodernidad ha devenido en un tiempo sin certezas, el habitante de la sociedad de la transitoriedad desconoce la previsión de futuro. Ante la ausencia de certidumbres, los individuos están obligados a concatenar proyectos episódicos a corto plazo. Este modo de vida fragmentada requiere una gran capacidad de adaptación y flexibilidad para poder sobrevivir en condiciones de incertidumbre endémicas. Por esa razón, la construcción de cualquier situación en términos intelectuales y metodológicos a cualquier escala, requiere una nueva visión, no sólo en términos de espacio, sino fundamentalmente, de tiempo. La presente tesis no pretende plantear el problema desde el punto de vista filosófico, aunque inevitablemente tendrá que referirse a pensadores y científicos utilizados desde la arquitectura. En esta línea, se hace necesario preguntarse como el arquitecto puede operar con esta incertidumbre, en otras palabras: ¿Existe un potencial para el arquitecto en la inestabilidad y el cambio constante del contexto urbano, social y económico? ¿Y si es así, cómo se opera con esta incertidumbre? La inestabilidad de todo el contexto social, político, cultural y económico en el que la arquitectura tiene lugar hoy, hace imprescindible analizar las herramientas y protocolos de proyecto. La tesis tratará, como su título indica, sobre algunas de las estrategias que frente a los postulados del Movimiento Moderno, aparecen entre 1961 y 1978, y reformuladas bajo el prisma de la contemporaneidad, pueden constituir herramientas que hoy resulta pertinente analizar, desde un punto de vista crítico pero también pragmático, en el marco de inestabilidad en el que se desarrolla la disciplina arquitectónica, a estas metodologías las denominaremos Estrategias de Incertidumbre. Por definición, la arquitectura ha operado históricamente, entre el presente conocido y el futuro incierto. Y aunque en la segunda mitad del siglo XX, se produce un cambio significativo en la manera de aproximarse a los cambios futuros de programa o de uso, en la vida útil de los edificios, operando con el cambio y la indeterminación como herramientas de proyecto, lo que es probablemente nuevo hoy, es la inestabilidad de todo el contexto social, político, cultural y económico en el que se genera la arquitectura. La presente tesis analiza una serie de estrategias que han incorporado la incertidumbre como ingrediente activo en la elaboración del proyecto arquitectónico, hasta el punto de redefinir completamente la disciplina. La primera hipótesis plantea el diseño de la anticipación como respuesta a la incertidumbre, a través de la introducción de la flexibilidad programática en el proyecto, para generar estructuras capaces de asimilar los futuros cambios. En ese sentido se buscará la indeterminación del proyecto para dejar abierto su uso. A la vez, la introducción activa del factor tiempo transforma el rol del arquitecto, que pasa a ser un gestor interdisciplinar en la generación del proyecto abierto. La segunda hipótesis plantea el papel productivo de la incertidumbre dentro del proceso creativo, buscando deliberadamente la generación de oportunidades dentro del proceso de proyecto, fomentando la observación y descubrimiento frente al diseño y la definición, manejando tiempo, crecimiento y azar como variables proyectuales, entendiendo la obra como proceso de tal manera que lo inesperado pueda aparecer. Para acometer la investigación, en relación al modelo canónico del Movimiento Moderno, se analizan nuevos modelos surgidos en los 60 en distintos contextos, alineados entre otros, con los protocolos de John Cage y sus secuencias randomizadas o la cibernética, fundamentalmente a partir de 1961, año en el que se publican dos textos, Theory and Design in the First Machine Age de Reyner Banham y An approach to Cybernetics de Gordon Pask. El pensamiento sistémico de Gordon Pask – colaborador de Price en el Fun Palace - tendrá gran influencia en la formulación del concepto de Incertidumbre Calculada, enunciado y planteado como estrategia por Cedric Price, que incorpora, a partir de ese momento, protocolos de diseño propios de la cibernética, en proyectos como el Fun Palace y Potteries Thinkbelt a principios de los años 60. En ellos, el arquitecto, desde la toma de conciencia de la caducidad de los paradigmas clásicos heredados de los principales teóricos de la modernidad, entiende que el proyecto de arquitectura debe incorporar cierto grado de indeterminación para dar cabida a las incertidumbres del programa, introducir la obsolescencia programada o verificar el potencial de la incertidumbre en la sociedad postindustrial. Estos planteamientos tienen continuidad en la figura de un joven profesor llegado en 1970 a la Architectural Association de Londres, el arquitecto suizo Bernard Tschumi. Los programas académicos desarrollados por Tschumi en Londres de 1970 a 1975 - en los que combina el activismo político, las acciones urbanas inspiradas en Lefebvre y Debord y las técnicas del performance juegan un rol crucial en la formalización del discurso y la práctica arquitectónica a partir de los años 70 y suponen el paso de un modelo directo, transitivo, a un modelo operativo, donde la conducta y los objetivos no se establecen a priori, sino que se instalan en el interior de los procesos, ampliando un campo disciplinar, que a partir de ese momento se centrará en lo performativo. Tras estos proyectos, analizaremos su llegada a Nueva York en 1978, año en que presenta los Manhattan Transcripts y se publica Delirious New York, obras que sustituirán la cultura del espacio y la forma, por la capacidad de acción del programa a partir de su modificación dimensional y relacional. Este capítulo tendrá su epílogo en el Concurso Internacional de La Villette en 1982, en las propuetas de Tschumi, Koolhaas y Price, donde la indeterminación estará presente mediante la generación de paisajes perceptivos y programáticos cambiantes. Tras los dos capítulos centrales, el capítulo final Estrategias de Incertidumbre, que da título a la Tesis, recapitulará las estrategias analizadas a través de tres proyectos contemporáneos, proyectando otras tantas ventanas para futuras investigaciones.

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La premisa inicial de la tesis examina cómo las secuelas de Segunda Guerra mundial motivaron una revisión general de la Ciencia y procuraron una nueva relación entre el hombre y su entorno. Matemáticas, Física y Biología gestaron las Ciencias de la Computación como disciplina de convergencia. En un momento de re-definición del objeto científico, una serie de arquitectos vislumbraron la oportunidad para transformar ciertas convenciones disciplinares. Mediante la incorporación de ontologías y procedimientos de cibernética y computación, trazaron un nuevo espacio arquitectónico. Legitimados por un despegue tecnológico incuestionable, desafían los límites de la profesión explorando campos abiertos a nuevos programas y acciones; amplían el dominio natural de la Arquitectura más allá del objeto(terminado) hacia el proceso(abierto). Se da inicio a la tesis describiendo los antecedentes que conducen a ese escenario de cambio. Se anotan aspectos de Teoría de Sistemas, Computación, Biología y de ciertos referentes de Arquitectura con relevancia para esa nuevo planteamiento. En esos antecedentes residen los argumentos para orientar la disciplina hacia el trabajo con procesos. La linea argumental central del texto aborda la obra de Christopher Alexander, Nicholas Negroponte y Cedric Price a través de una producción teórica y práctica transformada por la computación, y examina la contribución conceptual de cada autor. El análisis comparado de sus modelos se dispone mediante la disección de tres conceptos convergentes: Sistema, Código y Proceso. La discusión crítica se articula por una triangulación entre los autores, donde se identifican comparando por pares las coincidencias y controversias entre ellos. Sirve este procedimiento al propósito de tender un puente conceptual con el escenario arquitectónico actual estimando el impacto de sus propuestas. Se valora su contribución en la deriva del programa cerrado a la especulación , de lo formal a lo informal, de lo único a lo múltiple; del estudio de arquitectura al laboratorio de investigación. Para guiar ese recorrido por la significación de cada autor en el desarrollo digital de la disciplina, se incorporan a la escena dos predicados esenciales; expertos en computación que trabajaron de enlace entre los autores, matizando el significado de sus modelos. El trabajo de Gordon Pask y John Frazer constituye el vehículo de transmisión de los hallazgos de aquellos años, prolonga los caminos iniciados entonces, en la arquitectura de hoy y la que ya se está diseñando para mañana. ABSTRACT The initial premise of the thesis examines how the aftermath of second world war motivated a general revision of science and procure the basis of a new relation between mankind and its environment. Mathematics, Physics, and Biology gave birth to the Computer Sciences as a blend of different knowledge and procedures. In a time when the object of major sciences was being redefined, a few architects saw a promising opportunity for transforming the Architectural convention. By implementing the concepts, ontology and procedures of Cybernetics, Artificial Intelligence and Information Technology, they envisioned a new space for their discipline. In the verge of transgression three prescient architects proposed complete architectural systems through their writings and projects; New systems that challenged the profession exploring open fields through program and action, questioning the culture of conservatism; They shifted architectural endeavor from object to process. The thesis starts describing the scientific and architectural background that lead to that opportunity, annotating aspects of Systems Theory, Computing, Biology and previous Architecture form the process perspective. It then focuses on the Works of Christopher Alexander, Nicholas Negroponte and Cedric Price through their work, and examines each authors conceptual contribution. It proceeds to a critical analysis of their proposals on three key converging aspects: system, architectural encoding and process. Finally, the thesis provides a comparative discussion between the three authors, and unfolds the impact of their work in todays architectural scenario. Their contribution to shift from service to speculation, from formal to informal , from unitary to multiple; from orthodox architecture studio to open laboratories of praxis through research. In order to conclude that triangle of concepts, other contributions come into scene to provide relevant predicates and complete those models. A reference to Gordon Pask and John Frazer is then provided with particular interest in their role as link between those pioneers and todays perspective, pushing the boundaries of both what architecture was and what it could become.

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Mutations in the ATRX gene on the human X chromosome cause X-linked α-thalassemia and mental retardation. XY patients with deletions or mutations in this gene display varying degrees of sex reversal, implicating ATRX in the development of the human testis. To explore further the role of ATRX in mammalian sex differentiation, the homologous gene was cloned and characterized in a marsupial. Surprisingly, active homologues of ATRX were detected on the marsupial Y as well as the X chromosome. The Y-borne copy (ATRY) displays testis-specific expression. This, as well as the sex reversal of ATRX patients, suggests that ATRY is involved in testis development in marsupials and may represent an ancestral testis-determining mechanism that predated the evolution of SRY as the primary mammalian male sex-determining gene. There is no evidence for a Y-borne ATRX homologue in mouse or human, implying that this gene has been lost in eutherians and its role supplanted by the evolution of SRY from SOX3 as the dominant determiner of male differentiation.