Attenuation of nicotine-induced antinociception, rewarding effects, and dependence in mu-opioid receptor knock-out mice

The involvement of μ-opioid receptors in different behavioral responses elicited by nicotine was explored by using μ-opioid receptor knock-out mice. The acute antinociceptive responses induced by nicotine in the tail-immersion and hot-plate tests were reduced in the mutant mice, whereas no difference between genotypes was observed in the locomotor responses. The rewarding effects induced by nicotine were then investigated using the conditioning place-preference paradigm. Nicotine produced rewarding responses in wild-type mice but failed to produce place preference in knock-out mice, indicating the inability of this drug to induce rewarding effects in the absence of μ-opioid receptors. Finally, the somatic expression of the nicotine withdrawal syndrome, precipitated in dependent mice by the injection of mecamylamine, was evaluated. Nicotine withdrawal was significantly attenuated in knock-out mutants when compared with wild-type mice. In summary, the present results show that μ-opioid receptors are involved in the rewarding responses induced by nicotine and participate in its antinociceptive responses and the expression of nicotine physical dependence.

Hypocretins regulate the anxiogenic-like effects of nicotine and induce reinstatement of nicotine-seeking behavior

Emerging evidence suggests that the hypocretinergic system is involved in addictive behavior. In this study, we investigated the role of these hypothalamic neuropeptides in anxiety-like responses of nicotine and stress-induced reinstatement of nicotine-seeking behavior. Acute nicotine (0.8 mg/kg, s.c.) induced anxiogenic-like effects in the elevated plus-maze and activated the paraventricular nucleus of thehypothalamus (PVN) as revealed by c-Fos expression. Pretreatment with the hypocretin receptor 1 (Hcrtr-1) antagonist SB334867 orpreprohypocretin gene deletion blocked both nicotine effects. In the PVN, SB334867 also prevented the activation of corticotrophinreleasing factor (CRF) and arginine-vasopressin (AVP) neurons, which expressed Hcrtr-1. In addition, an increase of the percentage of c-Fos-positive hypocretin cells in the perifornical and dorsomedial hypothalamic (PFA/DMH) areas was found after nicotine (0.8 mg/kg,s.c.) administration. Intracerebroventricular infusion of hypocretin-1 (Hcrt-1) (0.75 nmol/1 l) or footshock stress reinstated a previouslyextinguished nicotine-seeking behavior. The effects of Hcrt-1 were blocked by SB334867, but not by the CRF1 receptor antagonistantalarmin. Moreover, SB334867 did not block CRF-dependent footshock-induced reinstatement of nicotine-seeking while antalarmin was effective in preventing this nicotine motivational response. Therefore, the Hcrt system interacts with CRF and AVP neurons in the PVN and modulates the anxiogenic-like effects of nicotine whereas Hcrt and CRF play a different role in the reinstatement of nicotineseeking.Indeed, Hcrt-1 reinstates nicotine-seeking through a mechanism independent of CRF activation whereas CRF mediates the reinstatement induced by stress.

Nicotine-induced antinociception, rewarding effects and physical dependence are decreased in mice lacking the preproenkephalin gene

It has been shown previously that the endogenous opioid system may be involved in the behavioral effects of nicotine. In the present study, the participation of endogenous enkephalins on nicotine responses has been investigated by using preproenkephalin knock-out mice. Acute nicotine-induced hypolocomotion remained unaffected in these mice. In contrast, antinociception elicited in the tail-immersion and hot-plate tests by acute nicotine administration was reduced in mutant animals. The rewarding properties of nicotine were then investigated using the place-conditioning paradigm. Nicotine induced a conditioned place preference in wild-type animals, but this effect was absent in knock-out mice. Accordingly, in vivo microdialysis studies revealed that the enhancement in dopamine extracellular levels in the nucleus accumbens induced by nicotine was also reduced in preproenkephalin-deficient mice. Finally, the somatic expression of the nicotine withdrawal syndrome precipitated in nicotine-dependent mice by mecamylamine was significantly attenuated in mutant animals. In summary, the present results indicate that endogenous opioid peptides derived from preproenkephalin are involved in the antinociceptive and rewarding properties of nicotine and participate in the expression of physical nicotine dependence.

Métodos para abandono do tabagismo e tratamento da dependência da nicotina

O tabagismo está relacionado a 30% das mortes por câncer. É fator de risco para desenvolver carcinomas do aparelho respiratório, esôfago, estômago, pâncreas, cérvix uterina, rim e bexiga. A nicotina induz tolerância e dependência pela ação nas vias dopaminérgicas centrais, levando às sensações de prazer e recompensa mediadas pelo sistema límbico. É estimulante do sistema nervoso central (SNC), aumenta o estado de alerta e reduz o apetite. A diminuição de 50% no consumo da nicotina pode desencadear sintomas de abstinência nos indivíduos dependentes: ansiedade, irritabilidade, distúrbios do sono, aumento do apetite, alterações cognitivas e fissura pelo cigarro. O aconselhamento médico é fundamental para o sucesso no abandono do fumo. A farmacoterapia da dependência de nicotina divide-se em: primeira linha (bupropiona e terapia de reposição da nicotina), e segunda linha (clonidina e nortriptilina). A bupropiona é um antidepressivo não-tricíclico que age inibindo a recaptação de dopamina, cujas contra-indicações são: epilepsia, distúrbios alimentares, hipertensão arterial não-controlada, abstinência recente do álcool e uso de inibidores da monoaminoxidase (MAO). A terapia de reposição de nicotina pode ser feita com adesivos e gomas de mascar. Os efeitos da acupuntura no abandono do fumo ainda não estão completamente esclarecidos. As estratégias de interrupção abrupta ou redução gradual do fumo têm a mesma probabilidade de sucesso.

Associação entre polimorfismo SLC6A3 3’UTR VNTR e a resposta ao tratamento da dependência de nicotina

Objetivo: Avaliar a associação entre a resposta ao tratamento da dependência de nicotina com bupropiona e a presença do polimorfismo SLC6A3 3’UTR VNTR, localizado no gene que codifica o transportador dopaminérgico. Método: Foram acompanhados no Ambulatório de Tabagismo do Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da USP 100 pacientes do sexo masculino com diagnóstico de dependência de nicotina, sem outras patologias. Todos receberam bupropiona até 300 mg ao dia por 12 semanas, associada à terapia cognitivo-comportamental em grupo. A Escala de Fagerström foi aplicada no início e no final do tratamento, e avaliou-se a parada do uso de cigarros na última semana de tratamento e um mês após. Os pacientes tiveram 10 ml de sangue colhidos e genotipados para a existência do polimorfismo SLC6A3 3’UTR VNTR. Resultados: Não foi encontrada associação entre cessação do uso de cigarro e presença do polimorfismo. Conclusão: São necessários mais estudos para avaliar se a presença do polimorfismo SLC6A3 3’UTR VNTR estaria relacionada à melhor resposta ao tratamento da dependência de nicotina.

Validació i adaptació de l'EuropASI a la població penitenciària catalana (Índex europeu de la severitat de l'addicció)

Aquest treball d'investigació fa una anàlisi de les possibilitats de l’escala EuropASI. Aquest instrument, adaptació europea de l'Addiction Severity Index (ASI), ha demostrat la seva utilitat com a instrument que permet avaluar diferents àrees, assignar als usuaris un tractament i avaluar els canvis produïts per un tractament. També s'han administrat altres proves, com ara la CMR-versió presó i la TECVASP, i s'han recollit diferents variables penitenciàries. En aquesta investigació s'ha fet una revisió dels principals treballs relacionats amb aquest instrument i s'ha utilitzat una mostra de 49 interns dels DAE del Centre Penitenciari Quatre Camins i del Centre Penitenciari Brians 2. Després d'analitzar les dades obtingudes, s'han observat algunes diferències significatives entre els interns del dos DAE que l'EuropASI és capaç de detectar. Les correlacions entre les escales de l'EuropASI indiquen una coherència interna en relació amb les mostres observades. Algunes escales, com ara les d'estat psiquiàtric, relacions familiars i socials i consum d'alcohol i drogues són les que aporten major informació en el global de l'escala. La inclusió de l'escala de l'ASI Criminalitat aporta informació especifica que complementa la resta de les escales. Al treball també s'emfatitzen alguns aspectes relacionats amb l'aplicació i amb la recomanació que les persones que utilitzin aquest instrument tinguin algun tipus de formació, així com algunes propostes relacionades amb l'escala.

Efeitos da nicotina na cicatrização intestinal em ratos

É grande o número de pessoas que inalam nicotina diariamente através do hábito de fumar e eventualmente têm que ser submetidos a intervenção cirúrgica no aparelho digestivo. Sendo a nicotina um agente que tem sido implicado no retardo da cicatrização das feridas, foi realizado estudo experimental em ratos com o objetivo de testar o seu efeito na evolução histológica da cicatrização de anastomoses intestinais. Foram utilizados 17 ratos Wistar com média de peso 275±14g, divididos aleatoriamente em grupo I (n=9) e grupo II (n=8), anestesiados com éter sulfúrico e operados com técnica asséptica. A nicotina foi administrada por via subcutânea na dose de 5mg/kg em dias alternados, durante 17 dias nos ratos do grupo I e foi usado placebo no grupo II. Após sete dias de uso da nicotina e do placebo, foi feita secção transversal do jejuno a 5 cm do duodeno e anastomose com polipropileno 6-0. No décimo dia os ratos foram mortos com superdose de éter sulfúrico e foi feita biópsia da anastomose. Após processamento dos cortes histológicos e coloração pela hematoxilina-eosina, os dados foram quantificados por escores. A análise histológica revelou que o grupo I atingiu o escore 135 (média 15±4,41) e o grupo II, 218 (média 27,25±4,89). De acordo com o teste t, a diferença mostrou-se significativa (p<0,05). Os dados permitem concluir que a nicotina, quando administrada por via subcutânea em ratos, contribui para prejudicar a cicatrização de anastomoses intestinais.

A influência da nicotina na densidade de colágeno em cicatrizes cutâneas, em ratos

OBJETIVO: Estudar a reação inflamatória e a deposição de colágeno na cicatrização de feridas cutâneas sob a influência da nicotina. MÉTODOS: Analisaram-se as cicatrizes de feridas abdominais de ratos tratados com nicotina, 2 mg/kg/d, comparando-as às de ratos controle. O tratamento foi iniciado sete dias antes do ato operatório e mantido por sete ou 14 dias, no pós-operatório. Os cortes histológicos foram corados pela hematoxilina e eosina e neles por meio de escores estabelecidos, reconheceu-se a intensidade e o tipo da reação inflamatória. Cortes histológicos corados pelo Sirius Supra red F3BA permitiram reconhecer a densidade do colágeno. RESULTADOS: Não houve diferença quanto à intensidade da reação inflamatória na análise de sete dias (p=0,165) e nem na de 14 dias (p=0,684). Pôde-se verificar que não existiu diferença significante na densidade de colágeno tipo I, na avaliação feita com sete dias (p=0,912) e com 14 dias (p=0,211). O grupo controle mostrava mais colágeno tipo III com sete dias (p=0,004), mas aos 14 não havia diferença significante (p=0,720). A quantificação do colágeno total, embora fosse maior no grupo controle, não o foi de forma significante em nenhum dos tempos estudados (p=0,103 aos sete e p=0,549 aos 14 dias). CONCLUSÃO: Não houve, nas cicatrizes dos animais tratados com nicotina, em relação aos controles, diferença quanto à intensidade do processo inflamatório, nem quanto à densidade do colágeno.

Ação da l-arginina na evolução de retalhos cutâneos de ratos sob exposição à nicotina

OBJETIVO: Avaliar se o tratamento com L-arginina influencia a cicatrização de retalhos cutâneos em ratos expostos à nicotina. MÉTODOS: Foram utilizados 40 ratos Wistar pesando 142,4±10,1g separados em quatro grupos: GC- tratamento com solução tampão fosfatos pH 7,4, confecção de retalho cutâneo, observação por 10 dias; GN- exposição à nicotina por quatro semanas, confecção de retalho cutâneo, observação por dez dias; GA- tratamento com solução tampão fosfatos pH 7,4 por quatro semanas, confecção de retalho cutâneo, tratamento com arginina por dez dias; GAN- exposição à nicotina por quatro semanas, confecção de retalho cutâneo, tratamento com arginina por dez dias. Foram avaliadas as áreas de necrose, re-epitelização, reação inflamatória e formação de tecido de granulação, pela coloração HE, a área de deposição total e a diferenciação de colágenos I e III por histometria com a coloração de picrosirius, e, através da marcação imunoistoquímica com anticorpo monoclonal anti-CD34, a densidade vascular cicatricial. RESULTADOS: As porcentagens de áreas de necrose de GN e GNA foram maiores (p<0,001) do que GC e GA. Nos escores histológicos, a deposição de colágeno e a porcentagem de colágeno tipo I, no GC e GA foram similares (p>0,05) e maiores (p<0,001) do que em GA e em GNA e, nas densidades vasculares, GN e GAN foram menores (p<0,001) do que em GC e em GA. CONCLUSÃO: A exposição à nicotina inibiu os efeitos da arginina, e nos ratos não expostos, induziu melhora na angiogênese e na deposição de colágeno total nos retalhos cutâneos.

La escala breve de evaluaci??n del S??ndrome de Dependencia de la Nicotina (NDSS-S) en fumadores espa??oles

Resumen tomado de la publicaci??n

"Com fumo ou sem fumo" : não é a questão! : dependência da nicotina, que tratamento?

A dependência da nicotina tem efeitos muito perigosos para a saúde, especialmente se a sua via de entrada é a respiratória feita através do fumo do tabaco. A cessação do acto de fumar e a desintoxicação da nicotina são objectivos da Organização Mundial da Saúde (OMS) e da União Europeia. Há produtos derivados do tabaco que são usados de forma diferente de fumar, como por exemplo, a inspiração, mascar, e sugar. Efeitos nocivos destas formas de consumo são também evidentes, contudo em menor extensão do que os causados pelo fumo. Os países Nórdicos têm uma longa e antiga tradição do uso de uma pasta húmida de tabaco que é colocada debaixo do lábio superior aqui designada por “snus”. Apenas 12% dos homens entre os 16 e os 84 anos de idade são fumadores diários na Suécia, enquanto que a percentagem de mulheres é 21%. Decorre um debate nos países Nórdicos, desde o início dos anos 90 do século passado, sobre os possíveis benefícios ganhos com a substituição do acto de fumar pelo “snussar”, isto é, o uso do “snus” e a introdução de derivados do tabaco sem fumo como uma via para a cessação de fumar. Deixar de fumar e a desabituação da nicotina requerem estratégias definidas por várias organizações e entidades oficiais. Acções recomendadas incluem a farmacoterapia e as intervenções no comportamento, contudo, os resultados atingidos estão longe dos desejados e novas abordagens estão a ser investigadas.

Lesões pulmonares provocadas pela nicotina por via subcutânea em ratos.

RESUMO: Objetivo: Estudo com o objetivo de observar a influência da nicotina, aplicada pela via subcutânea, em pulmões de ratos. Métodos: Foram utilizados 20 ratos Wistar pesando 235±35g, separados aleatoriamente em 2 grupos iguais. O grupo I (n=10) recebeu nicotina na dose de 2 mg/ Kg/dia pela via subcutânea durante 20 dias e o grupo II (n=10) recebeu placebo pela mesma via de administração. Resultados: Os resultados mostraram que no grupo I ocorreu broncopneumonia em 3 (30%) ratos, leucocitose alveolar em 10 (100%) e leucocitose septal em 7 (70%). Atelectasia foi encontrada em 2 (20%). Transformados em escores, os dados totalizaram 52 pontos. Os escores das alterações observadas nos pulmões do grupo II atingiram 11 pontos (p<0,05). Conclusão: Os dados permitiram concluir que o uso da nicotina por via subcutânea contribuiu para o aparecimento de lesões pulmonares em ratos, em número e intensidade significativamente maiores do que nos animais considerados controles.

A nicotina atua como fator deletério na reparação da parede abdominal

Objetivo: Avaliar o efeito da nicotina na cicatrização da camada musculoaponeurótica da parede abdominal. Métodos: Estudo experimental em que foram usados 16 ratos da raça Wistar pesando em média 210±8g, separados aleatoriamente em 2 grupos de 8. Nos animais do grupo A foi implantado disco de nicotina (Nicotinel Ò) na dose de 5mg/Kg de peso/dia no subcutâneo da região dorsal, trocado a cada dois dias, a partir do 5º dia antes da operação em que foi feita laparotomia mediana de 5 cm, até o 10o dia de observação. No grupo B (controle) foram usados discos de celulose com o mesmo diâmetro. Tubo de silicone multiperfurado foi implantado no subcutâneo a 1cm da lesão da parede abdominal. A camada musculoaponeurótica e a pele foram suturadas com fio de nylon 5-0. No 10º dia pós-operatório foi colhido 1ml de líquido seroso do tubo de silicone por punção percutânea para dosagem de pO2 e os animais receberam dose letal de anestésico. Foi ressecado um segmento da camada musculoaponeurótica com 2cm de largura para tensiometria, em seguida processado e corado em HE e tricrômico de Masson para análise quantitativa dos dados histopatológicos em sistema digitalizado. A análise estatística foi feita pelo ANOVA e teste Newman-Keuls, com significância 0,05. Resultados: No grupo A a pO2 do líquido tecidual atingiu o valor 17,75±3,4 mmHg e no grupo B (controle) a pO2 = 40,75±6,4 mmHg (p<0,01). A resistência à tensão apresentou o valor de 728,5±161,75gf no grupo A e 1241,6±232gf no grupo de controle (p<0,01), coincidindo com os achados da pO2. A densidade média dos elementos histopatológicos estudados foi de 105±17,1 nos animais do grupo A e 146,2±8,8 no grupo B (p<0,01). Conclusão: após avaliação da pO2 tecidual, tensiometria e histopatologia, concluiu-se que a nicotina por via subcutânea exerce efeito deletério sobre a cicatrização de lesões da parede abdominal de ratos