Chiral Mitsunobu reactions with (1S)-(+)-ketopinic acid: kinetic resolutions of secondary alcohols

Several secondary alcohols undergo the Mitsunobu reaction with triphenylphosphine, diethyl azodicarboxylate and (1S)-(+)-ketopinic acid (0.5 equiv. each relative to alcohol) in CH2Cl2 solution at -23degreesC, to furnish the chiral secondary alcohol and its ketopinate ester (d.e. >95%,). Chromatographic separation of these and subsequent hydrolysis of the ketopinate ester (KOH EtOH/0degreesC) provides the chiral secondary alcohol in overall yields of similar to75% and e.e. of similar to80%. When the above Mitsunobu reaction is performed with 1 equiv. of all the reactants. an effective dynamic kinetic resolution of the alcohol is observed in two cases, the ketopinate esters being isolated in 63 and 75% yields and >95% d.e. (C) 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

Synthèse de la triphénylphosphine liée au polystyrène non réticulé et son utilisation lors de la réaction de Mitsunobu. Cyclopropanation catalytique énantiosélective d'alcènes utilisant le diazométhane

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Enantiodivergent Formal Total Synthesis of Aspercyclide C from L-(+)-Tartaric Acid

The enantiodivergent formal syntheses of both enantiomers of aspercyclide C is accomplished. Starting from L-(+)-tartaric acid, the key protected allylic alcohol, (3R,4R)-4-(methoxy-methoxy) non-1-en-3-ol is prepared, and is then elaborated into both enantiomers of 3-(4-methoxybenzyl)oxy]non-1-en-4-ol via Mitsunobu inversion. Esterification with a known biaryl acid, followed by ring-closing metathesis and deprotection completes the syntheses.

Chemoenzymatic synthesis of trans-dihydrodiol derivatives of monosubstituted benzenes from the corresponding cis-dihydrodiol isomers

Enantiopure trans-dihydrodiols have been obtained by a chemoenzymatic synthesis from the corresponding cis-dihydrodiol metabolites, obtained by dioxygenase-catalysed arene cis-dihydroxylation at the 2,3-bond of monosubstituted benzene substrates. This generally applicable, seven-step synthetic route to trans-dihydrodiols involves a regioselective hydrogenation and a Mitsunobu inversion of configuration at C-2, followed by benzylic bromination and dehydrobromination steps. The method has also been extended to the synthesis of both enantiomers of the trans-dihydrodiol derivatives of toluene, through substitution of a vinyl bromine atom of the corresponding trans-dihydrodiol enantiomers derived from bromobenzene. Through incorporation of hydrogenolysis and diMTPA ester diastereoisomer resolution steps into the synthetic route, both trans-dihydrodiol enantiomers of monohalobenzenes were obtained from the cis-dihydrodiols of 4-haloiodobenzenes.

Enzymatic and chemoenzymatic synthesis of arene trans-dihydrodiols

Several potential approaches to the enzyme-catalysed synthesis of arene trans-diols have been examined including epoxidation/hydrolysis, bis-benzylic hydroxylation, cis-dihydroxylation/alcohol dehydrogenation/ketone reduction, cisdihydroxylation/cis-trans isomerisation. and multi-enzyme synthesis of trans-dihydrodiol secondary metabolites from primary metabolites. The lack of general applicability of these enzymatic methods has led to the development of several chemoenzymatic routes for the synthesis of a series of trans-dihydrodiols from the readily available cis-dihydrodiol precursors. Partial hydrogenation of cis-dihydrodiol metabolites to yield the corresponding cis-tetrahydrodiols followed by a regioselective Mitsunobu inversion process gave trans-tetrahydrodiols that were in turn converted to trans-dihydrodiols. The formation of anti-benzene dioxides or iron tricarbonyl complexes from the corresponding cis-dihydrodiol precursors provided shorter and more convenient chemoenzymatic routes to trans-dihydrodiols. The application of cis-dihydrodiol metabolites of polycyclic azaarenes in the synthesis of the corresponding arene oxides followed by chemical hydrolysis provides a convenient route to trans-dihydrodiols. (C) 2002 Elsevier Science B.V. All rights reserved.

Rearranjos 3-aza-Cope : efeito dramático dos substituintes na velocidade da reacção

Dissertação apresentada para a obtenção do Grau de Doutor em Química Especialidade de Química Orgânica pela Universidade Nova de Lisboa,Faculdade de Ciências e Tecnologia

Enantiodivergent chemoenzymatic synthesis of codeine

The present thesis describes our latest results in the chemistry of morphine alkaloids. An enantiodivergent synthesis of codeine utilizing a cis-cyclohexadiene diol derived from microbial whole cell oxidation of ~-bromoethylbenzene,as starting material is discussed. The total synthesis of (+)-codeine in 14 steps featuring a Mitsunobu inversion and two intramolecular Heck cyclizations is presented. Investigation of a regioselective nucleophilic opening of a homochiral vinyl oxirane, which led to a total synthesis of the natural isomer of codeine, is detailed. Furthermore, described herein are novel methodologies designed for the transformation of naturally occurring opiates into medicinally relevant derivatives. Two studies on the conversion of thebaine into the commercially available analgesic hydrocodone, two novel ·transition metal catalyzed N-demethylation procedures for opioids, and the development of a catalytic protocol for N-demethylation and Nacylation of morphine and tropane alkaloids are presented. In addition, reactions of a menthol-based version of the Burgess reagent with epoxides are discussed. The synthetic utility of this novel chiral derivative of the Burgess reagent was demonstrated by an enantiodivergent formal total synthesis of balanol. ii

Enantiodivergent chemoenzymatic synthesis of Balanol and approaches to the synthesis of (+)-Codine

The present thesis reviews the development of a formal enantiodivergent synthesis of the (+)- and (-)-isomers of balanol. This approach commences from a cis-dihydrodiol derived from the enzymatic dihydroxylation of bromobenzene. The stereochemistry of the diol is used to direct the synthesis of two different aziridines, each used in the formal synthesis of one enantiomer of balanol. Also described are several enantioselective approaches to (+ )-codeine. Each strategy begins with the enzymatic dihydroxylation of p-bromoethylbenzene and involves a Mitsunobu inversion and intramolecular Heck reaction as key steps.

Chemoenzymatic Total Synthesis of Morphine alkaloids: Synthesis of Dihydrocodeine and Hydrocodone via a Double Claisen Strategy and ent-Hydromorphone via an Oxidative Dearomatization/intramolecular [4+2] Cycloaddition

This thesis describes the chemoenzymatic synthesis of three morphine alkaloids. The total synthesis of dihydrocodeine and hydrocodone was accomplished starting from bromobenzene in 16 and 17 steps, respectively. The key steps included a microbial oxidation of bromobenzene by E. coli JM109 (pDTG601A), a Kazmaier-Claisen rearrangement of glycinate ester to generate C-9 and C-14 stereo centers, a Johnson-Claisen rearrangement to set the C-13 quaternary center, and a C-10/C-11 ring closure via a Friedel-Crafts reaction. In addition, the total synthesis of ent-hydromorphone starting from β-bromoethylbenzene in 12 steps is also described. The key reactions included the enzymatic dihydroxylation of β-bromoethylbenzene to the corresponding cis-cyclohexadienediol, a Mitsunobu reaction, and an oxidative dearomatization followed by an intramolecular [4+2] cycloaddition.

Activation chimiosélective et dérivatisation d’amides et d'alcools : synthèse de plusieurs groupements fonctionnels et hétérocycles

Un objectif majeur en chimie organique est le développement de méthodes de synthèses générales, simples et peu coûteuses permettant la modification efficace des ressources naturelles en différents produits d’intérêt public. En particulier, la recherche de méthodes chimiosélectives et de méthodes dites « vertes » représente un intérêt croissant pour le secteur industriel (dont le domaine pharmaceutique). En fait, l’application en synthèse sur grande échelle de procédés catalytiques, sélectifs et utilisant des conditions douces permet de réduire le volume de déchets et la demande énergétique, minimisant ainsi les coûts de production et les effets néfastes sur l’environnement. Dans ce contexte, le groupe de recherche du Professeur André B. Charette de l’Université de Montréal s’intéresse au développement de méthodes générales et chimiosélectives permettant la transformation de fonctionnalités aisément accessibles tels que les amides et les alcools. La fonction amide, aussi appelée liaison peptidique dans les protéines, est présente dans diverses familles de molécules naturelles et est couramment employée comme intermédiaire synthétique dans la synthèse de produits d’intérêt pharmaceutique. Le groupement alcool est, quant à lui, l’une des fonctionnalités les plus abondantes dans la nature, intrinsèquement et largement utilisé en chimie de synthèse. Dans le cadre de cette thèse, des transformations simples, générales et chimiosélectives ont été réalisées sur des amides secondaires et tertiaires, ainsi que sur des alcools primaires et secondaires. La première partie de ce manuscrit se penche sur l’activation de la fonction amide par l’anhydride triflique (Tf2O), suivie de l’addition nucléophile de différents réactifs permettant ainsi la formation de plusieurs groupements fonctionnels versatiles, parfois indispensables, couramment employés en chimie organique tels que les aldimines, les aldéhydes, les amines, les cétones, les cétimines et des dérivés de la fonction amidrazone. Cette dernière fonctionnalité a également été utilisée dans des réactions successives vers la formation d’hétérocycles. De ce fait, des 1,2,4-triazoles ont été formés suite à une cyclodéshydratation initiée en conditions thermiques et faiblement acides. D’autre part, des 3-aminoindazoles ont été synthétisés par une fonctionnalisation C–H catalysée par un sel de palladium (II). La deuxième partie de la thèse est consacrée à la réaction de Mitsunobu en conditions acides, permettant ainsi la substitution nucléophile d’alcools en présence de carbamines (ou amines ne possédant pas de groupement électro-attracteurs). Ce type de nucléophile, basique lorsqu’utilisé comme base libre (avec un pKa se situant au-dessus de 13 dans le DMSO), n’est intrinsèquement pas compatible dans les conditions standards de la réaction de Mitsunobu. Contrairement aux conditions usuelles multi-étapes employant la réaction de Mitsunobu, la méthode développée au cours de cette étude permet la formation d’amines substituées en une seule étape et ne requiert pas l’emploi de groupements protecteurs.

Zur Herstellung von chiralen α-Aminosäuren mit α-quartären Zentren und deren Verwendung als Synthone in der organischen Synthese

Ziel dieser Arbeit war, ausgehend von alpha-Aminoaldehyden eine kurze und effiziente Synthese zur Darstellung von Aminosäuren mit alpha-quartären Zentren in enantiomerenreiner Form und davon ableitbare wichtige Synthone in der organischen Synthese zu entwickeln. Der enantiomerenreine 2-tert-Butyl-4-methyl-1,3-oxazolidin-4-carbaldehyd ist via kupfer-katalysierter Aziridinierung des enantiomerenangereicherten 2-tert-Butyl-5-methyl-4H-1,3-dioxins mit der Nitrenquelle (N-Tosylimino)phenyliodinan zugänglich. Eine anschließende Oxidation mit Natriumhyperchlorid und Wasserstoffperoxid führt zur korrespondierenden Carbonsäure, die via sauer katalysierter Acetalspaltung und nachfolgender Abspaltung der Tosyl-Schutzgruppe in enantiomerenreines alpha-Methylserin in sehr guten Ausbeuten umgewandelt werden kann. Mit dem Einsatz von in C5-Position Ethyl-substituiertem 2-tert-Butyl-4H-1,3-dioxin ist analog das N-Tosyl geschützte alpha-Ethylserin darstellbar. Um die bestehende Lösungsmittelabhängigkeit in weniger polaren Losungsmitteln wie Dichlormethan oder Diethylether der Aziridinierung in Bezug auf ihre Diastereoselektivität und Reaktivität zu minimieren, wurden unterschiedliche Nitrenquellen untersucht. [N-(p-Methoxybenzolsulfonyl)imino]methoxyphenyliodinan stellte sich als die potenteste Nitrenquelle heraus und die Ausbeute konnte auf bis zu 70% gesteigert werden. Die Anwendbarkeit des N-Tosyl geschützten alpha-Methylserins konnte mit der Synthese des β-Lactons und 2-Carboxylethylether-2-aziridin unter Mitsunobu-Bedingungen gezeigt werden. Dabei ist die Reaktion durch einfache Variation des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur zu beiden Produkten in sehr guten Ausbeuten hin steuerbar. Das β-Lacton konnte anschließend erfolgreich in das N-Tosyl- und S-Acetyl- geschützte alpha-Methylcystein überführt werden.

Síntesi en dissolució i fase sòlida de nous derivats primidínics amb una alta diversitat molecular

En aquest treball s'ha desenvolupat una metodologia eficaç envers la síntesi de diferents derivats pirimidínics amb un alt grau de diversitat molecular. Aquesta metodologia es basa en la S-alquilació selectiva dels 2-tiouracils (2) utilitzats com a material de partida. Aquesta reacció es realitza amb bromur de benzil quan es treballa en dissolució, o bé amb la reïna de Merrifield quan la química és sobre suport sòlid. Seguidament, s'alquila selectivament l'àtom d'oxigen de les benzilsulfanilpirimidinones (3) mitjançant la reacció de Mitsunobu, o bé utilitzant diferents halurs d'alquil en presència d'una base. Amb les 4-alcoxipirimidines (4) es realitzen diverses transformacions químiques, per exemple, addicions de Grignard, reducció i posterior metilació del grup carbonil (quan R2 = CH2COPh), etc. Posteriorment, s'oxida el grup sulfanil a sulfona utilitzant m-CPBA. Finalment es desplaça la funció sulfona amb diversos nucleòfils. Gràcies a aquesta metodologia s'han preparat diferents 2-amino-4-alcoxipirimidines (7, Nu = RR'N) en dissolució i sobre suport sòlid. Mitjançant algunes variacions s'han pogut obtenir altres derivats pirimidínics: - 4(3H)-pirimidinones 2,6-disubstituïdes (8, Nu = RR'N, ArO, RR'R''C), preparades a partir de la hidròlisi del grup alcòxid (OR5) dels compostos (7) en medi àcid. - imidazo[1,2-a]pirimidinones (9 o 10, n = 1) i pirimido[1,2-a]pirimidinones (9 o 10, n = 2). Els compostos (9) s'han obtingut selectivament a través d'una ciclació intramolecular de les pirimidines (7, Nu = aminoalcohols) utilitzant àcid sulfúric. Quan s'han ciclat els compostos (8, Nu = aminoalcohols) mitjançant una reacció de Mitsunobu intramolecular, s'han obtingut els regioisòmers (9) i (10) en diferents proporcions en funció dels grups presents en l'anell. - pirimidines funcionalitzades amb restes d'-arilglina (11). La funció arilglicina s'ha preparat mitjançant la condensació d'amines (4, R2 = CH2CHR3NHR4) amb àcid glioxàlic i àcids arilborònics (reacció de Petasis). L'oxidació del grup sulfanil dels compostos (11) a sulfona utilitzant m-CPBA ha provocat també l'oxidació de l'àtom de nitrogen de l'arilglicina. Alguns d'aquests derivats pirimidínics han mostrat ser inhibidors del Mycobacterium tuberculosis.

Untersuchungen zur stereokontrollierten Synthese von 3-Mercaptolysinderivaten und Untersuchungen zur Synthese von Ansa-Seco-Steroiden

Untersuchungen zur stereokontrollierten Synthese von 3-Mercaptolysinderivaten: 3-Mercaptolysin und Peptide mit einer 3-Mercaptolysin-Einheit sind als Liganden für Nukleardiagnostika in der Kontrastmittelforschung von großem Interesse. Für das Screening Gewebe-selektiver Diagnostika sollten Mercaptolysinderivate, die sich für den Einbau in Peptide eignen, stereokontrolliert aufgebaut werden. Als Grundlage wurde im Rahmen dieser Arbeit eine sehr effiziente Synthese von Methoxymethyl-(4-oxo-butyl)-carbaminsäure-tert-butylester aus Pent-4-en-1-ol entwickelt. Nach Olefinierung des Aldehyds konnten Auxiliar-substituierte 6-Amino-hexensäure-derivate in guten Ausbeuten erhalten werden. Diese bildeten die Startmaterialien für auxiliargesteuerte Aziridinierungen mit anschließender Ringöffnung durch Schwefel-Nukleophile. Zudem wurden Azidierungen an Auxiliar-bewehrten Substraten, Michael-Additionen von Schwefel-Nukleophilen an Dehydroaminosäuren und viele weitere Reaktionen untersucht. Es galt dabei auf patentrechtlich geschützte Reaktionen zu verzichten, weil die Produkte ggf. in großem Maßstab kommerziell genutzt werden sollen. Dabei konnten alle vier stereoisomeren 2-Acetylamino-6-(tert-butoxycarbonyl-methoxymethyl-amino)-3-(4-methoxy-benzylsulfanyl)-hexansäurementhylester in guter Ausbeute synthetisiert werden. Nach Herstellung größerer Mengen der entsprechenden am Schwefelatom ungeschützten N-Fmoc-Aminosäurederivate sollen alle vier Stereoisomere in Peptide eingebaut und auf ihre Eignung als Liganden in Nukleardiagnostika untersucht werden. Untersuchungen zur Synthese neuartiger Ansa-Steroide: Über die Synthese von Ansa-Seco-Steroiden mittels eine Kaskade von intermolekularer Diels-Alder-Reaktion und anschließender Retro-Diels-Alder-Reaktion an 5,6,7,8-Tetradehydrosteroiden wurde erstmals 1986 von E. Winterfeldt et al. berichtet. Die damit eröffnete Möglichkeit eines völlig neuen Zugangs zu pharmakologisch interessanten Makrolid-Substraten konnte aber bislang nicht effektiv genutzt werden, weil insbesondere im Zusammenhang mit der Diels-Alder-Reaktion erhebliche präparative Probleme auftraten: Brauchbare Reaktivität nur bei sehr wenigen Dienophilen, Regioselektivitätsprobleme, etc. Hier galt es zu untersuchen, inwiefern sich diese Probleme durch die intramolekulare Reaktionsführung der Cycloaddition unterdrücken lassen können. Für die intramolekulare Diels-Alder-Reaktion zwischen der 5,7-Dien-Einheit des Steroids und einer an das Substrat gebundenen Dienophil-Einheit ist die Möglichkeit einer günstigen Anordnung der beiden Reaktanden-Gruppen entscheidend. Dafür wurden umfangreiche Untersuchungen zur alpha-konfigurierten Anbindung eines Dienophils in die 3-Position an 3-Hydroxy-5,6,7,8-Tetradehydrosteroiden durchgeführt: Mitsunobu-Reaktionen, Oxidations-Reduktions-Sequenzen, Oxidations-Ketalisierungs-Sequenzen, etc. Hierbei wurden zahlreiche neue Steroide synthetisiert. Es gelang jedoch nicht, 5,6,7,8-Tetradehydrosteroide mit axial in Position 3 eingebundenen Dienophilen in präparativ nutzbaren Mengen zu synthetisieren. Bei der Untersuchung intermolekularer Diels-Alder-Reaktionen zwischen Ergosterol und Brommaleinsäureanhydrid wurde vorzugsweise die Bildung der Addukte des 7,8,14,15-Tetradehydroisomers des Ergosterols beobachtet.

Fluorinated olefinic peptide nucleic acid: synthesis and pairing properties with complementary DNA

The fluorinated olefinic peptide nucleic acid (F-OPA) system was designed as a peptide nucleic acid (PNA) analogue in which the base carrying amide moiety was replaced by an isostructural and isoelectrostatic fluorinated C-C double bond, locking the nucleobases in one of the two possible rotameric forms. By comparison of the base-pairing properties of this analogue with its nonfluorinated analogue OPA and PNA, we aimed at a closer understanding of the role of this amide function in complementary DNA recognition. Here we present the synthesis of the F-OPA monomer building blocks containing the nucleobases A, T, and G according to the MMTr/Acyl protecting group scheme. Key steps are a selective desymmetrization of the double bond in the monomer precursor via lactonization as well as a highly regioselective Mitsunobu reaction for the introduction of the bases. PNA decamers containing single F-OPA mutations and fully modified F-OPA decamers and pentadecamers containing the bases A and T were synthesized by solid-phase peptide chemistry, and their hybridization properties with complementary parallel and antiparallel DNA were assessed by UV melting curves and CD spectroscopic methods. The stability of the duplexes formed by the decamers containing single (Z)-F-OPA modifications with parallel and antiparallel DNA was found to be strongly dependent on their position in the sequence with T(m) values ranging from +2.4 to -8.1 degrees C/modification as compared to PNA. Fully modified F-OPA decamers and pentadecamers were found to form parallel duplexes with complementary DNA with reduced stability compared to PNA or OPA. An asymmetric F-OPA pentadecamer was found to form a stable self-complex (T(m) approximately 65 degrees C) of unknown structure. The generally reduced affinity to DNA may therefore be due to an increased propensity for self-aggregation