Histoire de Beyrouth et des Bohtor émirs dʻal-Gharb,

Appendices includes a continuation from Ibn Asbāt's history of the Tanūkh emirs and a sketch of Beirut from the Ottoman period.

The emerging world of small ORFs

Small open reading frames (sORFs) are an often overlooked feature of plant genomes. Initially found in plant viral RNAs and considered an interesting curiosity, an increasing number of these sORFs have been shown to encode functional peptides or play a regulatory role. The recent discovery that many of these sORFs initiate with start codons other than AUG, together with the identification of functional small peptides encoded in supposedly noncoding primary miRNA transcripts (pri-miRs), has drastically increased the number of potentially functional sORFs within the genome. Here we review how advances in technology, notably ribosome profiling (RP) assays, are complementing bioinformatics and proteogenomic methods to provide powerful ways to identify these elusive features of plant genomes, and highlight the regulatory roles sORFs can play.

Poéticas da visualidade em João Cabral de Melo Neto e Joan Miró: a poesia como crítica de arte

A tese focaliza alguns dos principais poemas de João Cabral de Melo Neto desenvolvidos como crítica poética. O mote da investigação é a construção de uma lírica crítico-discursiva, uma produção artística que avalia a arte com os termos, os instrumentos da própria arte. Esta perspectiva analítica é deflagrada pelos primeiros românticos (Schlegel e Novalis) e expande-se em duas direções: tanto o poema escrito a partir de uma reflexão sobre a arte ou a natureza (crítico em sua gênese), quanto a crítica, transmutada em poesia. A abordagem comparativa de estâncias do poeta com obras picturais nelas referenciadas evidencia o constante diálogo do poeta com as poéticas da visualidade e com as concepções estéticas da modernidade, mormente com a poética de Joan Miró. Através da abordagem comparativa, materializam-se dois caminhos privilegiados de experimentação estética: o percurso do poético ao plástico, em João Cabral; o caminho inverso, na obra do pintor catalão do plástico ao poético. Para ambos os artistas, os processos de exploração das linguagens artísticas ocasionam, como consequência extrema, a dissolução do plástico e do poético, rumo ao inefável na pintura e na poesia. Para Miró, os signos plásticos são poéticos, porque guardam em si um universo de possibilidades significativas que transcendem a ordem da própria coisa em si. E o alcance das transformações que a sua poética empreende afetará a poesia de modo análogo: os signos poéticos mostram-se plenamente poéticos, ao transcenderem a forma e o sentido, no âmbito da plasticidade da palavra. Se a palavra pode se tornar matéria (passar da abstração para a concreção), a matéria pintada pode ser poesia. Integram a constelação teórica desta investigação os principais filósofos que discutem o caráter crítico da poesia, desde os filósofos do primeiro romantismo (Schlegel e Novalis), até aqueles cujo pensamento está relacionado à modernidade ou à pós-modernidade (Benjamin, Adorno, Lyotard, Blumenberg e Agamben)

Evolutionary implications of multiple SINE insertions in an intronic region from diverse mammals

An analysis of the nuclear beta-fibrinogen intron 7 locus from 30 taxa representing 12 placental orders of mammals reveals the enriched occurrences of short interspersed clement (SINE) insertion events. Mammalian-wide interspersed repeats (MIRs) are present at orthologous sites of all examined species except those in the order Rodentia. The higher substitution rate in mouse and a rare MIR deletion from rat account for the absence of MIR in the rodents. A minimum of five lineage-specific SINE sequences are also found to have independently inserted into this intron in Carnivora, Artiodactyla and Lagomorpha. In the case of Carnivora, the unique amplification pattern of order-specific CAN SINE provides important evidence for the "pan-carnivore" hypothesis of this repeat element and reveals that the CAN SINE family may still be active today. Particularly interesting is the finding that all identified lineage-specific SINE elements show a strong tendency to insert within or in very close proximity to the preexisting MIRs for their efficient integrations, suggesting that the MIR clement is a hot spot for successive insertions of other SINEs. The unexpected MIR excision as a result of a random deletion in the rat intron locus and the non-random site targeting detected by this study indicate that SINEs actually have a greater insertional flexibility and regional specificity than had previously been recognized. Implications for SINE sequence evolution upon and following integration, as well as the fascinating interactions between retroposons and the host genomes are discussed.

食肉目哺乳动物（Carnivora）的分子进化研究

追溯生物界不同生物类型的起源及进化关系，即重建生物类群的系统发育树是进化生物学领域中一个十分重要的内容，并日益受到广泛的关注。美国和一些欧洲国家已率先启动了类似人类基因组计划的"生命之树，，计划（TreeofLife，TOL），将对生物学研究的发展产生深远影响。本研究瞄准了"生命之树"这一国际关注的焦点问题，选择具有重要进化理论意义和保护生物学价值的食肉目进行研究，除采用流行的多个线粒体基因外，还筛选多个有效的核基因标记，通过多基因序列数据的整合分析，构建可靠的食肉目分子系统树。此外，我们在食肉目部分物种的一个内含子区域发现了SINE家族的插入，考虑到这个内含子区域可能是SINE家族序列的一个插入热点，我们还增加了一些胎盘类哺乳动物目对这个内含子区域发生的多次SINE家族插入进行了详尽的进化研究。世界现生食肉目动物共计有11科280种，一般将它们归为两大超科，犬型超科（熊科，犬科，洗熊科，锄科，海狮科，海象科和海豹科）和猫型超科（灵猫科、猫科、鼠狗科和獴科）。犬型超科由于包含的物种种类繁多而且形态差异极"大，因此物种之间的系统发育关系方面争论颇多，难以解决。我们选用四个核基因序列片段和一个线粒体蛋白编码基因（共4417个碱基）对16个大型超科食肉目代表物种进行研究，探讨这一超科中科间的系统发育关系以及两个熊猫（大，小熊猫）的位置。结果表明不同基因在各分枝上表现出不同的解决能力，核基因和线粒体基因不含有冲突的，而是含有互补的系统发育信号，因而当把它们合并在一起进行系统发育分析时得到了一个大部分分枝都有很高支持程度的系统树拓扑结构。系统发育重建支持犬科是犬型超科中最早分歧的谱系，洗熊科和勃科的关系最近。小熊猫是洗熊科和触科的姐妹群，大熊猫是熊科中最早分歧的成员。鳍脚类（海狮科，海象科和海豹科）和熊科依次是由洗熊科，融科和小熊猫组成的进化枝最近的姐妹群。其中，鳍脚类和熊科的系统发育学位置在合并所有基因片段进行的ML和贝叶斯分析方法中都有较高的支持率和后验概率，但是在孵分析中的支持率却很低。因此，鳍脚类，熊科和由洗熊科，融科，小熊猫组成的进化枝三者之间的系统发育关系的解决将是以后食肉目犬型超科科水平系统发育学研究的趋势和重点。食肉目中不仅各科之间的进化关系扑朔迷离，科内的系统发育关系也很不清楚，尤其是熊科和猫科。因为这两个科都是在非常近期才发生物种分化的类群，代表了快速的进化辐射和间隔时间非常短的物种形成事件，因而重建科内各物种之间的系统发育关系对于系统学家来说是一项艰巨，极富挑战性的任务，也是造成熊科和猫科物种系统发育关系一直无法得到完全解决的重要原因。我们首次从两个核基因的角度，并与以前发表的五个线粒体基因数据进行单独和合并分析来探讨所有熊科物种（8个）的系统发育关系（约4kb）。结果不仅证实了目前普遍接受的观点，包括眼镜熊是除大熊猫以外最早分歧的熊科物种，以及棕熊和北极熊的姐妹群关系，而且进一步支持了亚洲黑熊和美洲黑熊之间的紧密关系，但是就在大多数以前的线粒体基因研究暗示懒熊极有可能是Ursus属中分歧最早的熊科物种时，我们的核基因分析提出新的假说，强烈支持懒熊和马来熊之间的姐妹群关系，使得懒熊和马来熊的系统发育位置又要成为将来熊科系统发育学研究中讨论的热点。另外，我们也探讨了核基因和线粒体基因表现出不一致系统发育信号的可能原因。猫科物种一般分成三大谱系：家猫谱系，豹谱系和虎猫谱系。其中由Panthera属和一些中等体型大小的猫类组成的豹谱系分化时间最近而且包含的物种最多，因此围绕它的系统发育学未解决的问题也最多。我们首次使用三个核基因对猫科中豹谱系部分物种系统发育关系进行探讨，同时还测定了两个完整线粒体编码基因，并结合以前发表的其它四个线粒体基因片段进行单独和结合分析，了解猫科豹谱系物种的进化历史。另外，我们还比较了这9个基因序列片段在进化特征和猫科系统发育关系应用价值方面的异同点。通过对14个猫科部分物种，主要为豹谱系物种的多个线粒体和核基因序列片段的综合分析，得到了一些非常有价值的重要结论，包括Panthera属的单源性以及Panthera属内部物种之间新的系统发育关系，云豹与Panthera属关系最近，美洲狮和猎豹是姐妹群，兔孙仍然属于家猫谱系等等。本研究中的核基因DNA在追溯如此近期才分化的猫科类群过程中积累的序列差异较少，因而贡献非常有限，它们可能会更适合用来解决食肉目中更高水平的物种之间系统发育关系。此外，当我们使用FGB基因第七内含子进行食肉目犬型超科各科和猫科部分物种的系统发育关系研究时，发现犬科代表物种和两个猫科物种中的不同位置上都发现了SINE片段的插入。我们又增加了除食肉目以外的部分哺乳动物目代表物种（共30个分类群）来进一步分析FGB基因第七内含子发生的多次SINEs家族插入事件。我们的结果表明：在所有哺乳动物内含子中的直源位置都发现了起源于tRNA的M琅元件，除了啮齿目。研究发现啮齿目小鼠中较高的序列变异速率以及大鼠中随着寄主DNA的大段丢失而发生了罕有的遗失是造成啮齿目中MIR缺失的原因。此外，在我们分析的12个哺乳动物目中，食肉目，偶蹄目和兔形目的FGB基因第七内含子不同位置还发现了至少五次谱系特异性SINE家族的独立插入事件。在食肉目中，三个独立的CANSINEs插入支持了这个SINE家族在食肉目所有类群中都有分布的假说（即"pan-camivores"假说）。研究中最重要的发现就是那些谱系特异的sINE家族有插入到己存在的MIRs内部或MIRs附近的强烈倾向，表明MIR很有可能是其它SINEs连续插入的"热点"区域，因而使这个内含子区域有如此多的逆转座子插入。我们认为SINEs要比以前所意识到的具有更大的插入"灵活性"和区域"特异性"。另外，本论文还重点介绍了现代系统发育学中常用的系统发育重建方法和策．略以及随着基因组时代的到来，"系统发育基因组学（P坤logenomics））'这门崭新的交叉学科在"重建生命之树"方面所具有的巨大优势和潜力。

Identification of genes regulated by mir-363*, a regulator of bone marrow endothelial cell properties

As células estaminais hematopoiéticas residem na medula óssea e possuem capacidade para se auto-renovar e dar origem a todos os tipos de células sanguíneas. O endotélio da medula óssea é constituído por células endoteliais de medula óssea (BMEC) e compreende dois nichos com funções distintas: o nicho osteoblástico e o nicho vascular. O nicho osteoblásctico proporciona condições para a quiescência de células estaminais hematopoiéticas, enquanto no nicho vascular ocorre proliferação e diferenciação das mesmas. Quando ocorre um desequilíbrio na expressão de genes que codificam para proteínas envolvidas na mobilização de células do nicho osteoblástico para o nicho vascular – factores angiócrinos – ocorre uma desestabilização do microambiente medular, que se pode traduzir num processo tumoral. Os microRNAs (miRNAs) são uma classe de RNAs não codificantes, de cadeia simples, que regula a expressão génica. Os miRNAs são sequências endógenas de RNA que possuem entre 19 e 25 nucleótidos de tamanho. Os miRNAs são reguladores da expressão genica, induzindo o silenciamento a nível da pós-transcrição, através da sua ligação com uma sequência específica para a qual possuem afinidade, na região 3’ não traduzida (3’ UTR) dos seus mRNA alvo, conduzindo à inibição da tradução ou à sua degradação. Os miRNAs estão envolvidos na regulação de genes de diversas vias afectando processos fundamentais como hematopoiese, apoptose, proliferação celular e tumorigénese. Os níveis de expressão dos miRNAs estão alterados no cancro, podendo actuar directamente como supressores de tumor ou como oncogenes, sendo neste caso denominados de oncomirs. Os perfis dos níveis de expressão de vários miRNAs foram estudados, tendo-se verificado que se alteram durante o processo de carcinogénese, podendo actuar directamente como supressores de tumor ou como oncogenes, sendo neste caso denominados de oncomirs. Apesar do miR-363* estar envolvido na regulação da expressão de genes que regulam propriedades das células endoteliais e medula óssea, os genes sobre os quais exerce a sua função ainda não foram identificados.O objectivo do presente estudo é a identificação dos genes directamente regulados pelo miR-363* (genes alvo) e a sua relevância para a disfunção medular e a sua caracterização nos síndromes mielodisplásicos. A estratégia usada baseou-se na redução ou aumento forçados dos níveis de miR-363* em células endoteliais e subsequente análise da expressão génica através de microarrays de cDNA do genoma humano. A redução do miR-363* vai implicar o aumento da expressão dos seus genes alvo, assim como o aumento dos níveis do miR-363* vai induzir a degradação e consequente redução dos seus genes alvos. A intersecção dos dados gerados através do estudo da expressão com bases de dados que possuem algoritmos para previsão de genes alvo directos dos miRNAs (miRBase e MicroCosm Targets) permitiu restringir os genes a analisar a sete genes, nomeadamente BST1, ESAM, FCER1G, IKBKG, SELE, THBS3 e TIMP1. A interacção directa destes candidatos a alvos directos do miR-363* foi posteriormente validada. Para tal, as 3’UTR dos genes foram clonadas num vector que contém o gene da luciferase. Uma vez as clonagens realizadas, efectuaram-se ensaios funcionais em células endoteliais, nomeadamente HUVEC, nas quais se co-transfectaram os vectores gerados, anti-miRs ou pre-miRs (para diminuir ou aumentar o nível de miRNA) e o plasmídeo controlo da Renilla para normalização dos ensaios de luciferase. A variação da luminescência obtida em presença do aumento ou redução do miR-363* deu uma forte indicação da regulação directa do miR-363* nesses alvos. No entanto, a confirmação desta interacção directa foi efectuada através de ensaios de mutagénese, nos quais de induziram mutações na 3’UTR nos locais de ligação do miRNA, seguidos dos ensaios funcionais como acima descritos. Esta estratégia sugere que o TIMP1, inibidor da metaloprotease-9 (MMP-9), é regulado directamente pelo miR-363*. Adicionalmente, os níveis de expressão dos alvos directos do miR-363* foram estudados em 17 amostras de aspirados de medula óssea de doentes com síndromes mielodisplásicos. Os síndromes mielodisplásicos são caracterizados como um grupo heterogéneo de condições, que apresentam citopenias (produção deficiente de eritrócitos, leucócitos e/ou megacariócitos) e medula óssea displástica e hipercelular. A escalonagem dos doentes foi feita de acordo com o sistema de prognóstico IPSS elaborado pela Organização Mundial de Saúde, e que consiste numa tabela de risco de progressão de síndromes mielodisplásicos para leucemia mielóide aguda (LMA) e que agrupa os doentes em baixo risco – que compreende os níveis baixo e intermédio 1 – e em alto risco – que compreende os níveis intermédio 2 e alto. Dos genes regulados pelo miR-363*, o destacam-se o TIMP1, estando aumentando em doentes com mau prognóstico, e o THBS3 que apresenta um aumento nos doentes com prognóstico intermédio. Em suma, os estudos realizados permitiram a identificação de genes regulados pelo miR-363* e contribuiram para o conhecimento de como o miR-363* contribui para a disfunção medular, particularmente em síndromes mielodisplásicos, pela desregulação das propriedades endoteliais.

Human factors required for mycobacterium tuberculosis macrophage infection

Tese de doutoramento, Farmácia (Biologia Celular e Molecular), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014

Prédiction de boucles de régulation associant microARN et gènes régulés par le récepteur de l'acide rétinoïque dans le cancer du sein

Le récepteur de l'acide rétinoïque RAR est une protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires liant le ligand acide rétinoïque (AR). En présence de son ligand, RAR induit la transcription de ses gènes cibles alors qu'en son absence la transcription est inhibée. Le mécanisme de régulation de RAR est altéré dans les lignées cellulaires humaines de carcinome mammaire dû à une baisse de capacité de synthèse de l'AR. Aussi, l'expression des microARN (miR) est perturbée dans le cancer du sein et un grand nombre de gènes ont été identifiés, après une analyse in-silico, comme des cibles prédites des miRs. Ces derniers peuvent être régulés pas des facteurs de transcription et ils sont capables d'inhiber la prolifération cellulaire et d'induire l'apoptose via la régulation de leurs cibles. Ainsi, les miRs peuvent jouer un rôle dans le mécanisme de régulation de RAR et être impliqués dans des boucles de régulation avec ce récepteur. Dans le cadre de ce travail, nous décrivons une approche développée pour prédire et caractériser des circuits de régulation au niveau transcriptionnel et post-transcriptionnel dans le cancer du sein. Nous nous sommes intéressés aux boucles de régulation de type feed-forward où RAR régule un miR et en commun ils régulent un ensemble de gènes codants pour des protéines dans les cellules tumorales mammaires MCF7 et SKBR3. Ces circuits ont été construits en combinant des données de ChIP-chip de RAR et des données de micro-puces d'ADN tout en utilisant des outils in-silico de prédiction des gènes cibles de miRs. Afin de proposer le modèle approprié de régulation, une analyse in-silico des éléments de réponse de l'AR (RARE) dans les promoteurs des miRs est réalisée. Cette étape permet de prédire si la régulation par RAR est directe ou indirecte. Les boucles ainsi prédites sont filtrées en se basant sur des données d'expression de miR existantes dans des bases de données et dans différentes lignées cellulaires, en vue d'éliminer les faux positifs. De plus, seuls les circuits pertinents sur le plan biologique et trouvés enrichis dans Gene Ontology sont retenus. Nous proposons également d'inférer l'activité des miRs afin d'orienter leur régulation par RAR. L'approche a réussi à identifier des boucles validées expérimentalement. Plusieurs circuits de régulation prédits semblent être impliqués dans divers aspects du développement de l'organisme, de la prolifération et de la différenciation cellulaire. De plus, nous avons pu valider que let-7a peut être induit par l'AR dans les MCF7.

­Todos para uno y uno para todos!

Muestra una experiencia desarrollada por profesores de educación física, integrantes de un grupo de investigación-acción, enfocada a aplicar estrategias que fomenten la integración, el respeto y la confianza entre todos los compañeros. Para ello se hacen agrupamientos de alumnos que habitualmente no están juntos en el aula de educación física. Se explica el procedimiento llevado a cabo para implicar al alumnado en temas relacionados con la educación en valores.

Systematic and random errors between collocated satellite ice water path observations

There remains large disagreement between ice-water path (IWP) in observational data sets, largely because the sensors observe different parts of the ice particle size distribution. A detailed comparison of retrieved IWP from satellite observations in the Tropics (!30 " latitude) in 2007 was made using collocated measurements. The radio detection and ranging(radar)/light detection and ranging (lidar) (DARDAR) IWP data set, based on combined radar/lidar measurements, is used as a reference because it provides arguably the best estimate of the total column IWP. For each data set, usable IWP dynamic ranges are inferred from this comparison. IWP retrievals based on solar reflectance measurements, in the moderate resolution imaging spectroradiometer (MODIS), advanced very high resolution radiometer–based Climate Monitoring Satellite Applications Facility (CMSAF), and Pathfinder Atmospheres-Extended (PATMOS-x) datasets, were found to be correlated with DARDAR over a large IWP range (~20–7000 g m -2 ). The random errors of the collocated data sets have a close to lognormal distribution, and the combined random error of MODIS and DARDAR is less than a factor of 2, which also sets the upper limit for MODIS alone. In the same way, the upper limit for the random error of all considered data sets is determined. Data sets based on passive microwave measurements, microwave surface and precipitation products system (MSPPS), microwave integrated retrieval system (MiRS), and collocated microwave only (CMO), are largely correlated with DARDAR for IWP values larger than approximately 700 g m -2 . The combined uncertainty between these data sets and DARDAR in this range is slightly less MODIS-DARDAR, but the systematic bias is nearly an order of magnitude.