Effects of a dual inhibitor of angiotensin converting enzyme and neutral endopeptidase, MDL 100,240, on endocrine and renal functions in healthy volunteers.

OBJECTIVE: To investigate the endocrine and renal effects of the dual inhibitor of angiotensin converting enzyme and neutral endopeptidase, MDL 100,240. DESIGN: A randomized, placebo-controlled, crossover study was performed in 12 healthy volunteers. METHODS: MDL 100,240 was administered intravenously over 20 min at single doses of 6.25 and 25 mg in subjects with a sodium intake of 280 (n = 6) or 80 (n = 6) mmol/day. Measurements were taken of supine and standing blood pressure, plasma angiotensin converting enzyme activity, angiotensin II, atrial natriuretic peptide, urinary atrial natriuretic peptide and cyclic GMP excretion, effective renal plasma flow and the glomerular filtration rate as p-aminohippurate and inulin clearances, electrolytes and segmental tubular function by endogenous lithium clearance. RESULTS: Supine systolic blood pressure was consistently decreased by MDL 100,240, particularly after the high dose and during the low-salt intake. Diastolic blood pressure and heart rate did not change. Plasma angiotensin converting enzyme activity decreased rapidly and dose-dependently. In both the high- and the low-salt treatment groups, plasma angiotensin II levels fell and renin activity rose accordingly, while plasma atrial natriuretic peptide levels remained unchanged. In contrast, urinary atrial natriuretic peptide excretion increased dose-dependently under both diets, as did urinary cyclic GMP excretion. Effective renal plasma flow and the glomerular filtration rate did not change. The urinary flow rate increased markedly during the first 2 h following administration of either dose of MDL 100,240 (P < 0.001) and, similarly, sodium excretion tended to increase from 0 to 4 h after the dose (P = 0.07). Potassium excretion remained stable. Proximal and distal fractional sodium reabsorption were not significantly altered by the treatment. Uric acid excretion was increased. The safety and clinical tolerance of MDL 100,240 were good. CONCLUSIONS: The increased fall in blood pressure in normal volunteers together with the preservation of renal hemodynamics and the increased urinary volume, atrial natriuretic peptide and cyclic GMP excretion distinguish MDL 100,240 as a double-enzyme inhibitor from inhibitors of the angiotensin converting enzyme alone. The differences appear to be due, at least in part, to increased renal exposure to atrial natriuretic peptide following neutral endopeptidase blockade.

Effects of MDL 100,240, a dual inhibitor of angiotensin-converting enzyme and neutral endopeptidase on the vasopressor response to exogenous angiotensin I and angiotensin II challenges in healthy volunteers.

MDL 100,240, a dual inhibitor of angiotensin-converting enzyme (ACE) and neutral endopeptidase (NEP), was administered intravenously to two panels of four healthy males in a four-period, dose-increasing (0, 1.56, 6.25, and 25 mg, and 0, 3.13, 12.5, and 50 mg, respectively) double-blind, placebo-controlled study. Plasma ACE activity and blood-pressure response to exogenous angiotensin I and angiotensin II i.v. challenges and safety and tolerance were assessed over a 24-h period. MDL 100,240 induced a rapid, dose-related, and sustained inhibition of ACE (>70% over 24 h at doses > or =12.5 mg). The time integral of ACE inhibition was related to the dose but with near-maximal values already attained at doses > or =12.5 mg. Systolic and diastolic blood-pressure responses to exogenous angiotensin I challenges were inhibited in a dose-dependent fashion, whereas the effects of angiotensin II remained unaffected. Mean supine blood pressure decreased transiently (3 h) at doses > or =3.125 mg and < or =24 h with the 25- and 50-mg doses, but not significantly. MDL 100,240 was well tolerated. In healthy subjects, MDL 100,240 exerts a dose-dependent and long-lasting ACE-blocking activity, also expressed by the inhibition of the pressor responses to exogenous angiotensin I challenges. The baroreceptor reflex, assessed by the response to exogenous angiotensin II challenge, remains unaltered.

Bioavailability of repeated oral administration of MDL 100,240, a dual inhibitor of angiotensin-converting enzyme and neutral endopeptidase in healthy volunteers.

BACKGROUND: MDL 100,240 (pyrido[2,1-a] [2]benzazepine-4-carboxylic acid,7-[[2-(acetylthio)-1-oxo-3-phenylpropyl]amino]-1,2,3,4,6,7,8, 12b-octahydro-6-oxo, [4S-[4alpha,7alpha(R(*)),12bbeta]]-) is a molecule possessing an inhibiting ability on both angiotensin converting enzyme (ACE) and neutral endopeptidase, the enzyme responsible for atrial natriuretic peptide (ANP) degradation. Such a dual mechanism of action presents a potential clinical interest for the treatment of hypertension and congestive heart failure. OBJECTIVES: To evaluate the bioavailability of MDL 100,240 and its accumulation over repeated oral administration, using ACE inhibition as a surrogate for plasma drug level and determining its profile after oral and i.v. administration. METHODS: First, in an open, one-period, single-dose study, the ACE inhibition profile was characterised following a 12.5 mg MDL 100,240 i.v. infusion. Second, in a three-group, parallel, randomised, double-blind study, each group of four subjects received q.d., over 8 days, 2.5, 10 or 20 mg of MDL 100,240 orally. The ACE inhibition profile was determined on day 1 and day 8. Trough plasma ACE was measured on days 2, 3 and 4. The recovery of ACE activity was monitored up to 72 h after the last dose of MDL 100,240. RESULTS: ACE inhibition profile was similar on day 1 and day 8, and trough inhibition remained unchanged after the 8 days of treatment with 10 mg or 20 mg. Following repeated 2.5-mg ingestion, trough inhibition increased from 33% to 44% after the eighth dose. The oral bioavailability of MDL 100,240 was estimated at 85%, not statistically different from 100%. The accumulation ratio at steady state was estimated at 112%. Expressing the accumulation ratio in terms of half-life, a t(1/2) of 0.31 days or 7. 5 h was estimated. CONCLUSION: MDL 100,240 (oral solution) has a good bioavailability, as estimated by ACE inhibition, and no drug accumulation seems to occur over 8 days with the 10-mg and 20-mg doses, but a slight rise in the trough level is observed with the 2. 5-mg dose.

La participación del Estado colombiano en la implementación del Protocolo de Kyoto. Iniciativas propuestas frente al Mecanismo de Desarollo Limpio (MDL)

A partir de la firma del Protocolo de Kyoto el Estado colombiano ha elaborando herramientas político-jurídicas a nivel local, para implementar y sacar provecho de las oportunidades que genera el Mecanismo de Desarrollo Limpio en el país. El resultado son 161 proyectos a la fecha.

Análisis de los limites de la institucionalidad internacional establecida bajo el protocolo de Kioto para enfrentar la problematica del cambio climático a partir del estudio del funcionamiento del mecanismo de desarrollo limpio (MDL), desde su entrada en vigor en los países no anexo I

Las negociaciones del cambio climático no han arrojado resultados contundentes para afrontar la problemática que trata. El estudio de la institucionalidad establecida en el régimen, específicamente en el Protocolo de Kioto, para efectos de las negociaciones y de la lucha directa contra la problemática del cambio climático muestra señales de inoperancia. El GTE-PK no ha logrado concluir satisfactoriamente con su mandato y las negociaciones parecen estancadas por la falta de voluntad para negociar por parte de los grupos de negociación tanto de los Países Parte del Anexo I como de los No Anexo I. Lo anterior, no permite dar claridad sobre el futuro del Mecanismo de Desarrollo Limpio. Sin embargo, su institucionalidad no ha sido del todo un fracaso ya que la Junta Ejecutiva del Mecanismo de Desarrollo Limpio (JE) ha logrado registrar una gran cantidad de proyectos MDL y ha permitido lograr importantes avances en transferencia de tecnología verde entre los países Parte. En este trabajo se analizarán las dinámicas de las negociaciones en el régimen del cambio climático y su injerencia en la institucionalidad establecida bajo el Protocolo de Kioto.

Como esta aprovechando el Ecuador las oportunidades del MDL dentro del marco del EU ETS

El presente estudio tiene dos vocaciones de fondo: por un lado, ofrecer una descripción del mercado de carbono, de sus características, logros y potencial para reducir las emisiones de gases de efecto invernadero -responsables del cambio climático- y para generar recursos; por otro lado, brindar un análisis de las posibilidades de aprovechamiento del Ecuador con respecto al Mecanismo de Desarrollo Limpio (MDL/CDM), una de las novedosas herramientas ideadas en el contexto del Protocolo de Kyoto para impulsar la lucha al cambio climático a través de incentivos económicos y e instrumentos que “cuesten” lo menos posible a las economías; Con respecto al primer bloque del estudio, el análisis se centra en el EU ETS, el esquema europeo de compraventa de certificados de carbono, que actualmente lidera el 70% de las transacciones mundiales del CO2. Después de un previo análisis del mismo, el presente trabajo pretende realizar un rápido diagnóstico de los retos y oportunidades que se presentan para el país andino con respecto a este ingenioso mercado, más concretamente, con respecto al Mecanismo de Desarrollo Limpio, ideado justamente para involucrar a los países en desarrollo. La idea de fondo es que, a través de los recursos liberados por los certificados de carbono asociados a la realización exitosa de los proyectos MDL, los PED emprendan su desarrollo económico y social, realizando al mismo tiempo una gradual transición hacia una economía pos petrolera, que apueste a tecnologías limpias y que margine las prácticas contaminantes según el escenario de Business as Usual. Así, el objetivo para una provechosa participación del Ecuador es crear un ambiente prospero que atraiga proyectos del tipo MDL; propagar el conocimiento de las reglas del juego en este novedoso contexto internacional, y finalmente, aprovechar las dinámicas y sinergias que se generen para su desarrollo económico y social.

Procesos de cambio institucional y la formulación, gestión y efectivización de los proyectos MDL en Ecuador y Chile

La siguiente investigación fue realizada para la obtención del título de Magíster en Estudios Latinoamericanos, mención en Relaciones Internacionales de la Universidad Andina Simón Bolívar, sede Ecuador. El estudio consiste en analizar la influencia de los procesos de cambio institucional en la formulación, gestión y efectivización de los proyectos de MDLs en Ecuador y Chile. Por ello, en un primer momento, se presenta una introducción de la problemática de la institucionalidad relacionada al tema del cambio climático tratada en éste trabajo y situándola en la actualidad académica. En el segundo capítulo, se realiza un planteamiento teórico de los procesos institucionales y de la gestión y funcionamiento de MDLs desde la perspectiva de los nuevos enfoques institucionalistas, exponiendo la necesidad teórica de generar un modelo empírico multidimensional para captar mejor los desafíos de las características de los nuevos bienes comunes. Este modelo será utilizado para el tratamiento de las experiencias de los procesos de cambio institucional frente al cambio climático y los MDL en Ecuador y Chile. En el tercer capítulo se presenta, analiza y ubica la situación, el potencial y las experiencias empíricas chilenas y ecuatorianas, para determinar la dinámica de gestión, formulación y eficiencia de los proyectos de MDL, en el tiempo y en el lugar. En el último capítulo se discute lecciones, recomendaciones y su alcance empírico y teórico, antes de presentar las conclusiones finales.

Critérios de sustentabilidade para projetos de MDL no Brasil

O documento propõe critérios, bem como um grupo de questões agregadas a cada critério na forma de um "checklist", a serem levados em consideração por aqueles que irão implementar os projetos. Além disso, são feitas recomendações sobre políticas a serem adotadas pela Autoridade Nacional Designada no Brasil (AND).

Instrumentos jurídicos do MDL - mecanismo de desenvolvimento limpo na implementação de reserva legal para fins energéticos no Brasil

Pós-graduação em Agronomia (Energia na Agricultura) - FCA

CLEC5A (MDL-1) is a novel PU.1 transcriptional target during myeloid differentiation

C-type lectin domain family 5, member A (CLEC5A), also known as myeloid DNAX activation protein 12 (DAP12)-associating lectin-1 (MDL-1), is a cell surface receptor strongly associated with the activation and differentiation of myeloid cells. CLEC5A associates with its adaptor protein DAP12 to activate a signaling cascade resulting in activation of downstream kinases in inflammatory responses. Currently, little is known about the transcriptional regulation of CLEC5A. We identified CLEC5A as one of the most highly induced genes in a microarray gene profiling experiment of PU.1 restored myeloid PU.1-null cells. We further report that CLEC5A expression is significantly reduced in several myeloid differentiation models upon PU.1 inhibition during monocyte/macrophage or granulocyte differentiation. In addition, CLEC5A mRNA expression was significantly lower in primary acute myeloid leukemia (AML) patient samples than in macrophages and granulocytes from healthy donors. Moreover, we found activation of a CLEC5A promoter reporter by PU.1 as well as in vivo binding of PU.1 to the CLEC5A promoter. Our findings indicate that CLEC5A expression in monocyte/macrophage and granulocytes is regulated by PU.1.