Avastin-Lucentis: un médicament à tout prix ?

Début 2008, deux médicaments placent sous le feu des projecteurs médiatiques le système suisse de remboursement des médicaments. L'affaire du Lucentis et de l'Avastin retentit sur la télévision alémanique, rebondit dans les quotidiens, pour finalement atterrir devant le Parlement. Le prix très élevé du Lucentis (par rapport à son possible substitut, l'Avastin) suscite les critiques. Une année plus tard, les questions fondamentales que cette affaire soulève ne sont toujours pas résolues. Ce mini-scandale fournit l'occasion idéale pour présenter les dispositions légales et la jurisprudence sur le remboursement des médicaments par les caisses-maladie suisses. Les explications suivent la chronologie des événements pour conclure par diverses recommandations.

Analyse des glissements juridiques de la politique canadienne en matière de brevets quant à son objectif d'équilibre entre la promotion des intérêts de l'industrie pharmaceutique novatrice et ceux de l'industrie du médicament générique

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de maîtrise en droit". Ce mémoire a été accepté à l'unanimité et classé parmi les 10% des mémoires de la discipline.

Optimisation du processus de développement du médicament grâce à la modélisation PK et les simulations d’études cliniques

Le développement d’un médicament est non seulement complexe mais les retours sur investissment ne sont pas toujours ceux voulus ou anticipés. Plusieurs médicaments échouent encore en Phase III même avec les progrès technologiques réalisés au niveau de plusieurs aspects du développement du médicament. Ceci se traduit en un nombre décroissant de médicaments qui sont commercialisés. Il faut donc améliorer le processus traditionnel de développement des médicaments afin de faciliter la disponibilité de nouveaux produits aux patients qui en ont besoin. Le but de cette recherche était d’explorer et de proposer des changements au processus de développement du médicament en utilisant les principes de la modélisation avancée et des simulations d’essais cliniques. Dans le premier volet de cette recherche, de nouveaux algorithmes disponibles dans le logiciel ADAPT 5® ont été comparés avec d’autres algorithmes déjà disponibles afin de déterminer leurs avantages et leurs faiblesses. Les deux nouveaux algorithmes vérifiés sont l’itératif à deux étapes (ITS) et le maximum de vraisemblance avec maximisation de l’espérance (MLEM). Les résultats de nos recherche ont démontré que MLEM était supérieur à ITS. La méthode MLEM était comparable à l’algorithme d’estimation conditionnelle de premier ordre (FOCE) disponible dans le logiciel NONMEM® avec moins de problèmes de rétrécissement pour les estimés de variances. Donc, ces nouveaux algorithmes ont été utilisés pour la recherche présentée dans cette thèse. Durant le processus de développement d’un médicament, afin que les paramètres pharmacocinétiques calculés de façon noncompartimentale soient adéquats, il faut que la demi-vie terminale soit bien établie. Des études pharmacocinétiques bien conçues et bien analysées sont essentielles durant le développement des médicaments surtout pour les soumissions de produits génériques et supergénériques (une formulation dont l'ingrédient actif est le même que celui du médicament de marque, mais dont le profil de libération du médicament est différent de celui-ci) car elles sont souvent les seules études essentielles nécessaires afin de décider si un produit peut être commercialisé ou non. Donc, le deuxième volet de la recherche visait à évaluer si les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte pour un individu pouvaient avoir une incidence sur les conclusions d’une étude de bioéquivalence et s’ils devaient être soustraits d’analyses statistiques. Les résultats ont démontré que les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte influençaient de façon négative les résultats si ceux-ci étaient maintenus dans l’analyse de variance. Donc, le paramètre de surface sous la courbe à l’infini pour ces sujets devrait être enlevé de l’analyse statistique et des directives à cet effet sont nécessaires a priori. Les études finales de pharmacocinétique nécessaires dans le cadre du développement d’un médicament devraient donc suivre cette recommandation afin que les bonnes décisions soient prises sur un produit. Ces informations ont été utilisées dans le cadre des simulations d’essais cliniques qui ont été réalisées durant la recherche présentée dans cette thèse afin de s’assurer d’obtenir les conclusions les plus probables. Dans le dernier volet de cette thèse, des simulations d’essais cliniques ont amélioré le processus du développement clinique d’un médicament. Les résultats d’une étude clinique pilote pour un supergénérique en voie de développement semblaient très encourageants. Cependant, certaines questions ont été soulevées par rapport aux résultats et il fallait déterminer si le produit test et référence seraient équivalents lors des études finales entreprises à jeun et en mangeant, et ce, après une dose unique et des doses répétées. Des simulations d’essais cliniques ont été entreprises pour résoudre certaines questions soulevées par l’étude pilote et ces simulations suggéraient que la nouvelle formulation ne rencontrerait pas les critères d’équivalence lors des études finales. Ces simulations ont aussi aidé à déterminer quelles modifications à la nouvelle formulation étaient nécessaires afin d’améliorer les chances de rencontrer les critères d’équivalence. Cette recherche a apporté des solutions afin d’améliorer différents aspects du processus du développement d’un médicament. Particulièrement, les simulations d’essais cliniques ont réduit le nombre d’études nécessaires pour le développement du supergénérique, le nombre de sujets exposés inutilement au médicament, et les coûts de développement. Enfin, elles nous ont permis d’établir de nouveaux critères d’exclusion pour des analyses statistiques de bioéquivalence. La recherche présentée dans cette thèse est de suggérer des améliorations au processus du développement d’un médicament en évaluant de nouveaux algorithmes pour des analyses compartimentales, en établissant des critères d’exclusion de paramètres pharmacocinétiques (PK) pour certaines analyses et en démontrant comment les simulations d’essais cliniques sont utiles.

Optimisation de l'utilisation des techniques de modélisation dans le passage de l'étape pré-clinique à clinique du développement d'un médicament

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Logiques de la prise irrégulière du médicament antihypertenseur et inobservance

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Contribution à la mise au point d'un système mucoadhésif thermoréversible pour une libération topique contrôlée d'un médicament modèle

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Modélisation et détermination de la pharmacocinétique du médicament expériemental elvucitabine chez les humains VIH-1 positifs

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.