Implication du récepteur aux cannabinoïdes CB2 dans le développement de la voie rétinothalamique

Durant le développement du système visuel, les cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs) envoient des axones qui seront influencés par divers signaux guidant leur cône de croissance, permettant ainsi la navigation des axones vers leurs cibles terminales. Les endocannabinoïdes, des dérivés lipidiques activant les récepteurs aux cannabinoides (CB1 et CB2), sont présents de manière importante au cours du développement. Nous avons démontré que le récepteur CB2 est exprimé à différents points du tractus visuel durant le développement du hamster. L’injection d’agonistes et d’agonistes inverses pour le récepteur CB2 a modifié l’aire du cône de croissance et le nombre de filopodes présents à sa surface. De plus, l’injection d’un gradient d’agoniste du récepteur CB2 produit la répulsion du cône de croissance tandis qu’un analogue de l’AMPc (db-AMPc) produit son attraction. Les effets du récepteur CB2 sur le cône de croissance sont produits en modulant l’activité de la protéine kinase A(PKA), influençant la présence à la membrane cellulaire d’un récepteur à la nétrine-1 nommé Deleted in Colorectal Cancer (DCC). Notamment, pour que le récepteur CB2 puisse moduler le guidage du cône de croissance, la présence fonctionnelle du récepteur DCC est essentielle.. Suite à une injection intra-occulaire d’un agoniste inverse du récepteur CB2, nous avons remarqué une augmentation de la longueur des branches collatérales des axones rétiniens au niveau du LTN (noyau lateral terminal). Nous avons également remarqué une diminution de la ségrégation des projections ganglionnaires au niveau du dLGN, le noyau genouillé lateral dorsal, chez les animaux transgéniques cnr2-/-, ayant le gène codant pour le récepteur CB2 inactif. Nos données suggèrent l’implication des endocannabinoïdes et de leur récepteur CB2 dans la modulation des processus de navigation axonale et de ségrégation lors du développement du système visuel.

Étude de l’implication de la force du signal transmis par le récepteur des cellules T dans le développement et la survie des lymphocytes T mémoires

Suite à la rencontre d’un antigène (Ag) présenté à la surface des cellules présentatrice de l’Ag (CPA), les lymphocytes T naïfs, ayant un récepteur des cellules T (RCT) spécifique de l’Ag, vont proliférer et se différencier en LT effecteurs (1). Suite à l’élimination de l’Ag la majorité des LTe vont mourir par apoptose alors que les restants vont se différencier en LT mémoire (LTm) protégeant l’organisme à long terme. Les mécanismes qui permettent la différenciation des LTe en LTm sont encore inconnus. Pour comprendre comment les LTm CD8+ sont générés à partir des LTe, nous avons émis l’hypothèse que la densité de l’Ag présenté par les CPA peut avoir un impact sur la sélection des LT CD8+ répondant l’Ag à se différencier en LTm. De manière intéressante, nos résultats montrent qu’une immunisation avec des cellules dendritiques (DCs) exprimant un haut niveau de complexe CMH/peptide à sa surface permet le développement de LTm. À l’inverse, le développement des LTm est fortement réduit (10-20X) lorsque les souris sont immunisées avec des DCs exprimant un niveau faible de complexes CMH/peptide à leur surface. De plus, la quantité d’Ag n’a aucune influence ni sur l’expansion des LT CD8+ ni sur l’acquisition de leurs fonctions effectrices, mais affecte de manière critique la génération des LTm. Nos résultats suggèrent que le nombre de RCT engagé lors de la reconnaissance de l’Ag est important pour la formation des LTm. Pour cela nous avons observé par vidéo-microscopie le temps d’interaction entre des LTn et des DCs. Nos résultats montrent que le temps et la qualité de l’interaction sont dépendants de la densité d’Ag présenté par les DCs. Effectivement, nous observons une diminution dans le pourcentage de LT faisant une interaction prolongée avec les DCs quand le niveau d’Ag est faible. De plus, nous observons des variations de l’expression des facteurs de transcription clefs impliqués dans la différenciation des LTm tels qu’Eomes, Bcl-6 et Blimp-1. Par ailleurs, la densité d’Ag fait varier l’expression du Neuron-derived orphan nuclear receptor 1 (Nor-1). Nor-1 est impliqué dans la conversion de Bcl-2 en molécule pro-apoptotique et contribue à la mort par apoptose des LTe pendant la phase de contraction. Notre modèle propose que la densité de l’épitope contrôle la génération des CD8+ LTm. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la génération des LTm permettra le développement de meilleures stratégies pour la génération de vaccin. Dans un second temps, nous avons évalué le rôle du signal RCT dans l’homéostasie des LTm. Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle de souris transgénique pour le RCT dont son expression peut être modulée par un traitement à la tétracycline. Ce système nous a permis d’abolir l’expression du RCT à la surface des LTm. De manière intéressante, en absence de RCT exprimé, les LTm CD8+ peuvent survivre à long terme dans l’organisme et rester fonctionnels. De plus, une sous population des LTm CD4+ a la capacité de survivre sans RCT exprimé dans un hôte lymphopénique alors que l’autre sous population nécessite l’expression du RCT.

Étude de la différenciation des lymphocytes T CD8+ effecteurs et mémoires : rôle de la cellule présentatrice d’antigène et de la voie de signalisation Notch

Lors d’une infection par un pathogène, des lymphocytes T CD8+ naïfs (LTn) spécifiques de l’antigène sont activés, prolifèrent et se différencient en LT effecteurs (LTe). Les LTe produisent différentes cytokines et acquièrent une activité cytotoxique menant à l’élimination du pathogène. Seulement 5 à 10 % des LTe survivront et se différencieront en LT mémoires (LTm), qui sont capables de répondre plus rapidement lors d’une seconde infection par le même pathogène, contribuant au succès de la vaccination. Toutefois, la compréhension de l’ensemble des mécanismes régulant le développement des LTe et des LTm demeure incomplète. Afin de mieux comprendre les signaux requis pour la différenciation des LT CD8+ lors de la réponse immune, nous avons posé deux hypothèses. Nous avons d’abord proposé que différentes cellules présentatrices d’antigène (CPA) fournissent différents signaux au moment de la reconnaissance antigénique influençant ainsi le devenir des LT CD8+. Vu leur potentiel d’utilisation en immunothérapie, nous avons comparé la capacité d’activation des LT CD8+ par les lymphocytes B activés via le CD40 (CD40-B) et les cellules dendritiques (CD). Nous avons montré que l’immunisation avec des CD40-B induit une réponse effectrice mais, contrairement à l’immunisation avec des CD, pratiquement aucun LTm n’est généré. Les LTe générés sont fonctionnels puisqu’ils sécrètent des cytokines, ont une activité cytotoxique et contrôlent une infection avec Listeria monocytogenes (Lm). Nous proposons qu’une sécrétion plus faible de cytokines par les CD40 B ainsi qu’une interaction plus courte et moins intime avec les LT CD8+ comparativement aux CD contribuent au défaut de différenciation des LTm observé lors de la vaccination avec les CD40-B. Ensuite, nous posé l’hypothèse que, parmi les signaux fournis par les CPA au moment de la reconnaissance antigénique, la voie de signalisation Notch influence le développement des LTe, mais aussi des LTm CD8+ en instaurant un programme génétique particulier. D’abord, grâce à un système in vitro, le rôle de la signalisation Notch dans les moments précoces suivant l’activation du LT CD8+ a été étudié. Ce système nous a permis de démontrer que la voie de signalisation Notch régule directement l’expression de la molécule PD-1. Ensuite, grâce à des souris où il y a délétion des récepteurs Notch1 et Notch2 seulement chez les LT CD8+ matures, un rôle de la voie de signalisation Notch dans la réponse immune des LT CD8+ a été démontré. Nos résultats démontrent que suite à une infection avec Lm ou à une immunisation avec des CD, la signalisation Notch favorise le développement de LTe, exprimant fortement KLRG1 et faiblement CD127, destinés à mourir par apoptose. Toutefois, la signalisation Notch n’a pas influencé la génération de LTm. De façon très intéressante, l’expression des récepteurs Notch influence la production d’IFN- en fonction du contexte d’activation. En effet, suite à une infection avec Lm, l’absence des récepteurs Notch n’affecte pas la production d’IFN- par les LTe, alors qu’elle est diminuée suite à une immunisation avec des CD suggérant un rôle dépendant du contexte pour la voie de signalisation Notch. Nos résultats permettent une meilleure compréhension des signaux fournis par les différentes CPA et de la voie de signalisation Notch, donc des mécanismes moléculaires régulant la différenciation des LT CD8+ lors de la réponse immunitaire, ce qui pourrait ultimement permettre d’améliorer les stratégies de vaccination.

Imunizacao de carteiras de renda fixa via um modelo paramétrico exponencial

Litterman e Scheinkman (1991) mostram que mesmo uma carteira de renda xa duration imunizada (neutra) pode sofrer grandes perdas e, portanto, propõem fazer hedge de carteiras utilizando a análise de componentes principais. O problema é que tal abordagem só é possível quando as taxas de juros são observáveis. Assim, quando as taxas de juros não são observáveis, como é o caso da maior parte dos mercados de dívida externa e interna de diversos países emergentes, o método não é diretamente aplicável. O presente trabalho propõe uma abordagem alternativa: hedge baseado nos fatores de um modelo paramétrico de estrutura a termo. A imunização feita utilizando esta abordagem não só se mostra simples e e ciente, mas também, equivalente ao procedimento de imunização proposto por Litterman e Scheinkman quando as taxas são observáveis. Exemplos do método para operações de hedge e alavancagem no mercado de títulos da dívida pública brasileira indexada a in ação são apresentados. O trabalho ainda discute como montar e apreçar carteiras que replicam fatores de risco, o que permite extrair alguma informação sobre a expectativa dos agentes acerca do comportamento futuro da curva de juros. Por m, faz uma comparação da expectativa de in ação futura implícita nos preços dos títulos públicos da dívida interna brasileira (LTN/NTN-F e NT

A composição da dívida pública mobiliária federal interna e os fundos de investimento no Brasil: análise dos fatores de influência

This work intends to study the relationship between Brazilian Internal Public Debt mix and Mutual Funds. In the theoretical framework, the discussion about liquidity preference theories implies considering risk averse investors. Portfolio selection is also discussed, particularly Markowitz efficient frontier. Historical data from November of 1999 to December of 2004 of Brazilian Internal Public Debt mix and Mutual Funds portfolio are analyzed. Official goals concerning Public Debt's mix and its actual composition are presented, as well as Mutual Fund preferences as buyers of public debt securities. Time series of three securities (LFT, LTN and NTN-C) in Public Debt mix and Mutual Funds portfolio are compared and a similar behavior is identified. Relevant facts of the macroeconomic context which may have affected Public Debt or Mutual Funds are discussed. Some indications of a possible influence of Mutual Funds upon Public Debt Mix are obtained and hypothesis to be tested in future studies are proposed.

Mercado secundário de títulos públicos: microestrutura, liquidez e spread de compra e venda para o mercado de LTNs no Brasil

Este trabalho está dividido em dois ensaios. O primeiro ensaio examina aspectos da liquidez do mercado secundário de títulos públicos no Brasil no período 2003 a 2006 e os determinantes do spread de compra e venda no mercado secundário de LTN - Letra do Tesouro Nacional no período 2005 a 2006. Os spreads foram calculados com base em dados diários de alta freqüência, para períodos de 30 minutos e de um dia. Em linhas gerais, a liquidez é um determinante importante no cálculo do spread. Especificamente os spreads diminuem quando os volumes ofertados aumentam. No caso dos prazos de vencimento, os spreads aumentam quando os prazos se ampliam. LTNs com prazos de vencimentos até 30 dias apresentaram spreads de 1 centavo de reais (1.89 bp) enquanto que LTNs com prazos acima de dois anos apresentaram spreads médios em torno de 54 centavos de reais (3.84 bp) para intervalos de 30 minutos e 81 centavos de reais (5.72 bp) para intervalos de um dia. Os testes econométricos foram realizados com base em um modelo apresentado por Chakravarty e Sarkar (1999) e aplicado ao mercado americano de bonds no período de 1995 e 1997. Os testes foram feitos utilizando-se a técnica do Método dos Momentos Generalizados (GMM). Os resultados confirmam o spread de compra e venda como medida importante no acompanhamento da liquidez. O segundo ensaio compara aspectos da liquidez e da microestrutura do mercado de títulos públicos em alguns paises como Brasil, Chile, México, Coréia, Singapura, Polônia e Estados Unidos. A análise utiliza algumas dimensões da microestrutura como a liquidez do mercado secundário (spread de compra e venda, giro do estoque de títulos e vencimentos mais negociados), os custos de eficiência, a estrutura e transparência do mercado primário e secundário e, por último, a segurança do mercado. O objetivo é comparar as características e o funcionamento dos mercados secundários desses paises e, confrontar com a realidade do mercado brasileiro face ao desenvolvimento da microestrutura. Apesar da falta de alongamento dos prazos dos títulos públicos, o mercado secundário no Brasil apresenta aspectos da microestrutura semelhantes aos paises em consideração o que sugere a existência de outros fatores fora a microestrutura que limitam o aumento dos prazos. Os resultados do primeiro ensaio ajudam nas comparações dos demais paises. Como resultado, encontramos que embora a liquidez do mercado secundário de títulos públicos no Brasil concentra-se em papéis de prazo menor, este fato provavelmente não se deve a questões de microestrutura do mercado.

Estudo da diferença entre as curvas de título público prefixada em reais interna e externa brasileira

O governo brasileiro desde setembro de 2005 emite dívida prefixada em reais no mercado externo (offshore). Desde então, este títulos são negociados em taxas significativamente abaixo das taxas dos títulos semelhantes no mercado interno. Estas diferenças permanecem grandes depois de levarmos em consideração as diferenças de custos de impostos entre os dois mercados. Em fevereiro de 2006 o governo brasileiro isentou o investidor estrangeiro do pagamento de imposto de renda no lucro obtido na compra de títulos públicos no mercado interno. Neste trabalho quantificamos, na visão de um investidor estrangeiro, a diferença líquida (descontados custos e impostos) entre as curvas de títulos públicos brasileiros prefixados em reais do mercado interno e externo. Mostramos que esta diferença pode ser largamente explicada por fatores como demanda pela moeda local (representada pela taxa de câmbio reais contra dólar) e nível de taxa de juros (representada pela curva interna). Utilizando o modelo proposto quantificamos em 0.15% o impacto na curva interna da medida que liberou o investidor estrangeiro do pagamento de imposto de renda. Aplicamos teste de causalidade de GRANGER (1969) e não conseguimos rejeitar a hipótese de que a curva prefixada externa em reais causa a curva interna.

Mercado aberto : um estudo da implantação e funcionamento no caso brasileiro

O OBJETIVO PRINCIPAL DO TRABALHO É DEMONSTRAR QUE A INTERFERÊNCIA GOVERNAMENTAL, VIA PROMULGAÇÃO DE LEIS (REGULAMENTAÇÃO DO MERCADO SECUNDÁRIO DE TÍTULOS, BENEFICIOU SOBEJAMENTE AS GRANDES EMPRESAS: BANCOS COMERCIAIS, EM DETRIMENTO DAS PEQUENAS: SOCIEDADES CORRETORAS E DISTRIBUIDORAS. PARA ATINGIR ESTE FIM, A OBRA INICIA-SE COM UM ESTUDO DE CRLVO MAIS LONGO: O FINANCIAMENTO DOS GASTOS DO GOVERNO, COM ESPECIAL LUSTRE NOS IMPOSTOS, PROCURANDO LEVANTAR OS MOTIVOS DA UTILIZAÇÃO DE OUTRAS FONTES DE CARREAMENTO DE RECURSOS PARA O FINANCIAMENTO DOS GASTOS DO SETOR GOVERNO E COMO ISSO SE PROCESSOU: O SANEAMENTO DA DÍVIDA PÓBLICA FEDERAL INTERNA, POSSIBILITANDO O LANÇAMENTO DE NOVOS PAPÉIS (ORTN E LTN). AS FORMAS CLÁSSICAS DE CONTROLE DA QUANTIDADE DE MOEDA EXISTENTE NO SISTEMA ECONÔMICO: O REDESCONTO E O COMPULSÓRIO. O MERCADO ABERTO. O QUE É MERCADO ABERTO (" OPEN MARKET"). O QUE SÃO OPERAÇOES DE MERCADO ABERTO - SUA IMPORTÂNCIA PARA O CONTROLE DA LIQUIDEZ. OS TÍTULOS CIRCULANTES NO MERCADO. O FUNCIONAMENTO DO MERCADO PRIMÁRIO (COLOCAÇÃO PELO MECANISMO DE LEILÃO. A PARTICIPAÇÃO DOS "DEALERS". AS OPERAÇOES DO MERCADO SECUNDÁRIO DE TÍTULOS: A FINAL, A PREÇO DE MERCADO, A PREÇO FIXO. A RESOLUÇÃO NG 366, DE 09.04.76 E A INSTITUIÇÃO DAS CARTAS DE RECOMPRA PARA AS OPERAÇÕES A PREÇO FIXO. O QUE SÃO E QUAIS OS TIPOS DE COMPROMISSO. A SEGMENTAÇÃO LEGAL DO MERCADO. A NECESSIDADE DE HABILITAÇÃO. POSSIBILIDADES DE ATUAÇÃO E TIPOS POSSÍVEIS DE COMPROMISSO. LIMITES. O TRATAMENTO DIFERENCIADO DE ACORDO COM O CAPITAL. A PROIBIÇÃO DE ATUAÇÃO EM OPERAÇÕES DE GRANDE RISCO. A CRIAÇÃO DE MERCADOS CATIVOS PARA OS TÍTULOS DE EMISSÃO FEDERAL. A ADAPTAÇÃO GRADATIVA. A PARTE FINAL FICA POR CONTA DOS DADOS E GRÁFICOS QUE COMPROVAM A DIMINUIÇÃO PERCENTUAL DA PARTICIPAÇÃO DAS PEQUENAS EMPRESAS NO MERCADO SECUNDÁRIO DE PAPÉIS, COM INCLUSÃO DE APÊNDICE DE LEGISLAÇÃO CONSULTADA.

Três ensaios sobre liquidez do mercado secundário de títulos públicos no Brasil

A tese tem como objetivo discutir a liquidez do mercado secundário de títulos da dívida pública no Brasil. Em três ensaios, defende que problemas de organização do mercado prejudicam a ampliação da liquidez e que a formação de preços nesse mercado acompanha as taxas do mercado futuro de depósitos interfinanceiros – DI futuro, e não o contrário, como esperado, já que a presença de títulos de elevada liquidez no mercado à vista é que deveria desenvolver o mercado futuro. O primeiro ensaio mede e estima os determinantes do bid-ask spread cotado (indicador de liquidez) para cada vértice de taxa de juros, tendo como referência os vencimentos dos títulos pré-fixados em cabeça de semestre: LTNs (LTN-13 e LTN-11) e NTNFs- (NTNF-17, NTNF-14). Mercados com menores spreads são mais líquidos, mercados com spreads maiores são menos líquidos. Os modelos empíricos foram estimados por meio de análises de séries de tempo. O trabalho utiliza o cálculo do bid-ask cotado para medir a liquidez dos títulos em análise, medido pela diferença entre o ask price e o bid price de fechamento do mercado. A estimação dos determinantes da liquidez de mercado foi realizada com base no método dos mínimos quadrados ordinários (MQO). O modelo testa se maturidade e volume de negócio determinam o bid-ask spread dos títulos. Mercados com menores spreads são mais líquidos do que mercados com maiores spreads. Os resultados mostram que a mediana e a média do bid-ask spread cotado crescem com a maturidade dos títulos. Os sinais dos parâmetros das regressões confirmam para a maioria dos vértices dos vértices analisados neste trabalho a hipótese inicial de que o bid-ask spread aumenta com a elevação maturidade e diminui com maior volume negociado, confirmando a hipótese de baixa liquidez dos títulos públicos no mercado secundário brasileiro. O segundo ensaio analisa uma singularidade relevante do mercado brasileiro: a dependência da formação dos preços e da taxa de juros no mercado secundário de títulos públicos (LTN e NTNF) em relação ao DI futuro. As variáveis utilizadas foram o bid-ask spread cotado e o volume negociado no mercado de títulos públicos e de DI futuro. O ensaio utiliza tanto o método de Granger (1969), que tem como suposto que as informações relevantes para a previsão das variáveis estão contidas exclusivamente nos dados das séries temporais destas mesmas variáveis, quanto o modelo de Geweke (1982) para testar a causalidade, simultaneidade e dependência linear entre as duas séries no tempo. Os resultados confirmam a hipótese inicial de que bid-ask spread e volume de títulos públicos possuem forte dependência do bid-ask spread e do volume para contratos de DI futuro de mesmo vencimento, dependência devida à causalidade do mercado de DI futuro para o mercado de títulos públicos para a maioria dos vértices analisados nesse trabalho, indicando que a taxa CDI é benchmark para a precificação dos títulos públicos. Uma possível explicação está nos fatores de microestrutura, que fazem com que esse mercado seja o mais conveniente para negociar risco de liquidez e de mercado. O terceiro ensaio discute as implicações do desenho institucional sobre a liquidez do mercado secundário de títulos públicos - mecanismos e regras de negociação, desenho dos títulos e base de investidores. Essas regras afetam a formação dos preços no mercado, definem as trocas, a dimensão da assimetria de informação e os custos de transação e do processo de negociação. Pela sua relevância, a organização do mercado de títulos públicos tem sido objeto de reformas em diversos países. O terceiro ensaio é finalizado com a análise das medidas adotadas no Brasil e de seus resultados.