Tractament amb EPOCH a dosi ajustada i Rituximab en pacients no tractats amb LNH-B de cèl.lula gran de mal pronòstic

Aquest estudi multicèntric, fase IV analitza l’eficàcia i la seguretat del tractament amb dosi ajustada d’EPOCH amb Rituximab en infusió continua, en pacients no tractats prèviament amb mal pronòstic diagnosticats de limfomes B de cèl.lula gran. Material i mètodes. S’inclogueren 81 pacients, 68 d’aquests diagnosticats de Limfoma B difús de cèl.lula gran, 7 de Limfoma fol.licular grau III i 6 de Limfoma B primari de mediastí. Eren pacients de mal pronòstic segons IPI≥2 o IPIae≥1, ECOG/PS 0-4, estadi II-IV (estadi I si malaltia voluminosa al diagnòstic). Resultats. La edat mitjana era de 52 anys (rang, 21-77 anys), 92,5% d’alt risc segons l’IPIae. Es va obtenir resposta completa (RC i RCi) en el 79% dels pacients, la supervivència global i la supervivència lliure d’esdeveniment, a la mediana del temps de seguiment (34,3 mesos) va ser de 68% i 63,2%, respectivament. La supervivència lliure de malaltia als 5 anys va ser de 72,2% pels pacients que van assolir RC/RCi. Cap dels factors de risc de l’IPI o IPIae, ni els índexs per ells mateixos van resultar amb associació estadísticament significativa a la OS o PFS. Només es va obtenir associació entre els nivells de ß2 microglobulina (&3,5mg/l) i la PFS i OS (p=0,075 i p=0,015, respectivament). Es van reportar 54 episodis de neutropènia febril (11,5% dels cicles); i es van morir 27 pacients, 15 (55,5%) degut a progressió de la malaltia i 9 (33,3%) degut a sepsi o infecció grau 4. Conclusions. Els resultats aconseguits amb la combinació de Rituximab i DA-EPOCH mostren uns resultats prometedors i amb nivells de toxicitat molt acceptables en els pacients d’alt risc diagnosticats de Limfomes B de cèl.lula gran no tractats prèviament.

Économie comportementale : retrouve-t-on un effet d’ancrage dans la LNH ?

De par leur nature scientifique, les sciences économiques visent, entre autre, à observer, qualifier, ainsi que quantifier des phénomènes économiques afin de pouvoir en dégager diverses prévisions. Ce mémoire se penche sur ces prévisions et, plus particulièrement, sur les facteurs pouvant biaiser les prévisionnistes au niveau comportemental en référant à l’effet d’ancrage, un biais propre à l’économie comportementale – une sous-discipline des sciences économiques. Il sera donc question de comprendre, par une analyse selon la discipline que représente l’économie comportementale, ce qui peut les affecter, avec un accent mis sur l’effet d’ancrage plus précisément. L’idée générale de ce dernier est qu’un agent peut être biaisé inconsciemment par la simple connaissance d’une valeur précédente lorsqu’il est demandé de faire une estimation ultérieure. De cette façon, une analyse des salaires des joueurs de la Ligne Nationale de Hockey (NHL) selon leurs performances passées et leurs caractéristiques personnelles, de 2007 à 2016, a été réalisée dans ce travail afin d’en dégager de possibles effets d’ancrage. Il est alors possible de constater que les directeurs généraux des équipes de la ligue agissent généralement de façon sensible et rationnelle lorsque vient le temps d’octroyer des contrats à des joueurs mais, néanmoins, une anomalie persiste lorsqu’on porte attention au rang auquel un joueur a été repêché. Dans un tel contexte, il semble pertinent de se référer à l’économie comportementale afin d’expliquer pourquoi le rang au repêchage reste une variable significative huit ans après l’entrée d’un joueur dans la NHL et qu’elle se comporte à l’inverse de ce que prévoit la théorie à ce sujet.

Économie comportementale : retrouve-t-on un effet d’ancrage dans la LNH ?

De par leur nature scientifique, les sciences économiques visent, entre autre, à observer, qualifier, ainsi que quantifier des phénomènes économiques afin de pouvoir en dégager diverses prévisions. Ce mémoire se penche sur ces prévisions et, plus particulièrement, sur les facteurs pouvant biaiser les prévisionnistes au niveau comportemental en référant à l’effet d’ancrage, un biais propre à l’économie comportementale – une sous-discipline des sciences économiques. Il sera donc question de comprendre, par une analyse selon la discipline que représente l’économie comportementale, ce qui peut les affecter, avec un accent mis sur l’effet d’ancrage plus précisément. L’idée générale de ce dernier est qu’un agent peut être biaisé inconsciemment par la simple connaissance d’une valeur précédente lorsqu’il est demandé de faire une estimation ultérieure. De cette façon, une analyse des salaires des joueurs de la Ligne Nationale de Hockey (NHL) selon leurs performances passées et leurs caractéristiques personnelles, de 2007 à 2016, a été réalisée dans ce travail afin d’en dégager de possibles effets d’ancrage. Il est alors possible de constater que les directeurs généraux des équipes de la ligue agissent généralement de façon sensible et rationnelle lorsque vient le temps d’octroyer des contrats à des joueurs mais, néanmoins, une anomalie persiste lorsqu’on porte attention au rang auquel un joueur a été repêché. Dans un tel contexte, il semble pertinent de se référer à l’économie comportementale afin d’expliquer pourquoi le rang au repêchage reste une variable significative huit ans après l’entrée d’un joueur dans la NHL et qu’elle se comporte à l’inverse de ce que prévoit la théorie à ce sujet.

Análise da sensibilidade do gosto umami em crianças com câncer

O câncer pediátrico possui alta incidência, principalmente a leucemia linfoide aguda e o linfoma não Hodgkin. A quimioterapia, devido a seus efeitos colaterais, diminui a ingestão de alimentos, por causar alteração do paladar, ressecamento da boca, náuseas e ou vômitos. A sensação do gosto é responsável pela detecção e resposta ao estímulo doce, salgado, azedo, amargo e umami, este último proveniente do glutamato monossódico, o qual está relacionado ao aumento da palatabilidade de preparações, fato que pode colaborar para a melhoria da aceitação alimentar em pacientes pediátricos com câncer. O objetivo deste estudo foi identificar os limiares de detecção do gosto umami em crianças portadoras de câncer que seguem os protocolos quimioterápicos: GBTLI LLA 97, 99 e 2009 e LNH 2000. Foi aplicado o teste de sensibilidade de Threshold em duplicata para determinação do limiar do gosto umami, utilizando seis concentrações crescentes de água deionizada e glutamato monossódico. Os dados foram analisados com auxílio do programa Epinfo 6.0. Foram avaliados 69 pacientes, 63,8por cento do sexo masculino; 69,6 por cento portadores de leucemia linfoide aguda e o restante de linfoma não Hodgkin. Em relação à idade, cerca de 69por cento estavam na faixa etária de 6 a 10 anos. A maioria da população (mais de 70 por cento) detectou o gosto umami a partir da segunda concentração oferecida no teste, nas duas aplicações, sendo sensíveis a este gosto. As crianças com câncer em tratamento quimioterápico mostraram-se sensíveis ao gosto umami. A utilização de forma moderada desse componente nas preparações e orientação alimentar adequada pode colaborar para a melhora do estado nutricional das crianças em tratamento quimioterápico

Linfoma não-Hodgkin envolvendo tonsila palatina: relato de 3 casos

O objetivo deste trabalho consiste em relatar três casos de linfoma não-Hodgkin (LNH) com acometimento de tonsilas palatinas acompanhados no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), com pequena revisão de literatura. Os LNH acometem sítios extra-nodais em 25-30% dos casos. Dos casos extra-nodais, 10-30% acometem cabeça e pescoço. Destes casos de LNH em cabeça e pescoço, 60-70% estão presentes no anel de Waldeyer, e deste grupo, algumas séries relatam que 80% encontram-se na tonsila palatina. Concluímos, portanto, que o acometimento das tonsilas pelo LNH constitui uma apresentação incomum desta malignidade hematológica, que merece atenção e destaque para que seja feito diagnóstico precoce, seguido de tratamento e acompanhamento corretos.

Aspectos clínicos e histopatológicos do linfoma nasossinusal

Os linfomas do trato nasossinusal são neoplasias incomuns, que reconhecidamente causam importantes lesões destrutivas no nariz e terço médio da face. Sua raridade pode levar os profissionais da área médica a erros no diagnóstico clínico, além de representar um verdadeiro desafio aos patologistas, por sua natureza inflamatória. OBJETIVO: O objetivo deste estudo é determinar os aspectos clínicos e histopatológicos do linfoma não-Hodgkin (LNH) do trato nasossinusal, correlacionando sítio tumoral e comportamento biológico com os subtipos do LNH. FORMA DE ESTUDO: Estudo de série. MATERIAL E MÉTODO: Foi realizada uma análise retrospectiva que incluiu 7 pacientes atendidos no ambulatório do serviço de otorrinolaringologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, no período de 1985 a 2003. RESULTADOS: As linhagens de células B e T/NK têm comportamento biológico diferente, assim como o sítio e apresentação clínica, sendo o diagnóstico histopatológico de extrema importância. CONCLUSÃO: A biópsia realizada adequadamente favorecerá um diagnóstico mais precoce e preciso, instituindo rapidamente a terapêutica adequada e melhorando o prognóstico e a sobrevida destes pacientes.

Utilidade da PET/CT, (18F-FDG), no estudo do linfoma Hodgkin e linfoma não Hodgkin

Os linfomas são tumores estabelecidos a nível do sistema linfático. Devido à sua heterogeneidade classificam-se como Linfoma Hodgkin (LH) e Linfoma não Hodgkin (LNH), apresentando diferente prognóstico e seguimento quimioterapêutico. Actualmente, a Photon Emission Tomography/Computed Tomography (PET/CT, do acrónimo inglês) é considerada “imagem” de excelência no estudo desta patologia. Neste contexto, é objectivo deste artigo verificar a utilidade da técnica PET/CT e correlacionar o valor de Standard Uptake Value (SUV), obtido pela PET, com o estadio histológico do linfoma e com a resposta ao tratamento quimioterapêutico. Metodologia - Analisaram-se retrospectivamente 356 estudos respeitantes a 231 pacientes, aos quais se realizou uma PET/CT para estadiamento, estudo de massa ou avaliação da resposta ao tratamento. Após a administração de uma actividade média de 18F-FDG de 288,6 MBq, foram adquiridas imagens numa PET/CT GE Discovery ST. Os resultados obtidos foram comparados com os dados clínicos dos pacientes. Resultados - Foram encontradas diferenças significativas entre a idade Vs tipo de linfoma. Não foram encontradas diferenças significativas entre: valor de SUVmáx ganglionar, lesões extra-ganglionares e seu valor de SUV relativamente ao tipo de linfoma. Comprovou-se a influência da PET/CT na alteração do estadio do linfoma e atitude terapêutica. Em última análise, obtiveram-se respectivamente os seguintes valores de sensibilidade, especificidade e exactidão: 98%, 79% e 88%. Conclusões - Os resultados obtidos permitem verificar a importância da imagem PET/CT no estadiamento, monitorização e alteração da atitude terapêutica dos LH e LNH.

Avaliação do efeito da associação do Rituximab ao protocolo de quimioterapia ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona (CHOP) no tratamento de linfomas Não-Hodgkin

O protocolo de quimioterapia ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona (CHOP) e, posteriormente, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona (RCHOP) têm sido utilizados como terapêutica em Linfomas não-Hodgkin (LNH) como o Linfoma Difuso de Grandes Células B (LDGCB) e o Linfoma Folicular (LF). O LDGCB constitui o tipo de LNH mais frequente, com uma incidência de 40% e o LF representa cerca de 25% de todos os LNH-B. O anticorpo monoclonal rituximab foi associado ao protocolo de quimioterapia CHOP, pois este apresenta actividade sobre a maioria das células CD20+, sendo este um marcador expresso pela maioria das células B de linfomas. Actualmente, em oncologia, além dos ganhos clínicos que possam advir de novas opções terapêuticas, têm também vindo a ser analisadas as suas consequências a nível económico, devido ao aumento significativo das despesas com a Saúde. Assim, nos últimos anos, têm vindo a realizar-se estudos que avaliam parâmetros clínicos e de custo efectividade decorrentes da associação do rituximab ao CHOP, relativamente a este protocolo de quimioterapia isolado. Este trabalho teve como objectivo comparar os ganhos terapêuticos da associação do rituximab ao CHOP face a este protocolo de quimioterapia isolado, através da avaliação de indicadores clínicos (probabilidade de sobrevivência, probabilidade de sobrevivência sem sintomas, taxa de resposta, toxicidade, risco de infecção) e de custo efectividade descritos na literatura publicada nos últimos 5 anos.

Immune reconstitution after autologous hematopoietic stem cell transplantation

Abstract The investigation of the web of relationships between the different elements of the immune system has proven instrumental to better understand this complex biological system. This is particularly true in the case of the interactions between B and T lymphocytes, both during cellular development and at the stage of cellular effectors functions. The understanding of the B–T cells interdependency and the possibility to manipulate this relationship may be directly applicable to situations where immunity is deficient, as is the case of cancer or immune suppression after radio and chemotherapy. The work presented here started with the development of a novel and accurate tool to directly assess the diversity of the cellular repertoire (Chapter III). Contractions of T cell receptor diversity have been related with a deficient immune status. This method uses gene chips platforms where nucleic acids coding for lymphocyte receptors are hybridized and is based on the fact that the frequency of hybridization of nucleic acids to the oligonucleotides on a gene chip varies in direct proportion to diversity. Subsequently, and using this new method and other techniques of cell quantification I examined, in an animal model, the role that polyclonal B cells and immunoglobulin exert upon T cell development in the thymus, specifically on the acquisition of a broader repertoire diversity by the T cell receptors (Chapter IV and V). The hypothesis tested was if the presence of more diverse peptides in the thymus, namely polyclonal immunoglobulin, would induce the generation of more diverse T cells precursors. The results obtained demonstrated that the diversity of the T cell compartment is increased by the presence of polyclonal immunoglobulin. Polyclonal immunoglobulin, and particularly the Fab fragments of the molecule, represent the most diverse self-molecules in the body and its peptides are presented by antigen presenting cells to precursor T cells in the thymus during its development. This probably contributes significantly to the generation of receptor diversity. Furthermore, we also demonstrated that a more diverse repertoire of T lymphocytes is associated with a more effective and robust T cell immune function in vivo, as mice with a more diverse T cell receptors reject minor histocompatiblility discordant skin grafts faster than mice with a shrunken T cell receptor repertoire (Chapter V). We believe that a broader T cell receptor diversity allows a more efficient recognition and rejection of a higher range of external and internal aggressions. In this work it is demonstrated that a reduction of TCR diversity by thymectomy in wild type mice significantly increased survival of H-Y incompatible skin grafts, indicating decrease on T cell function. In addiction reconstitution of T-cell diversity in mice with a decreased T cell repertoire diversity with immunoglobulin Fab fragments, lead to a increase on TCR diversity and to a significantly decreased survival of the skin grafts (Chapter V). These results strongly suggest that increases on T cell repertoire diversity contribute to improvement of T cell function. Our results may have important implications on therapy and immune reconstitution in the context of AIDS, cancer, autoimmunity and post myeloablative treatments. Based on the previous results, we tested the clinical hypothesis that patients with haematological malignancies subjected to stem cell transplantation who recovered a robust immune system would have a better survival compared to patients who did not recover such a robust immune system. This study was undertaken by the examination of the progression and overall survival of 42 patients with mantle cell non-Hodgkin lymphoma receiving autologous hematopoietic stem cell transplantation (Chapter VI). The results obtained show that patients who recovered higher numbers of lymphocytes soon after autologous transplantation had a statistically significantly longer progression free and overall survivals. These results demonstrate the positive impact that a more robust immune system reconstitution after stem cell transplantation may have upon the survival of patients with haematological malignancies. In a similar clinical research framework, this dissertation also includes the study of the impact of recovering normal serum levels of polyclonal immunoglobulin on the survival of patients with another B cell haematological malignancy, multiple myeloma, after autologous stem cell transplantation (Chapter VII). The relapse free survival of the 110 patients with multiple myeloma analysed was associated with their ability to recover normal serum levels of the polyclonal compartment of immunoglobulin. These results suggest again the important effect of polyclonal immunoglobulin for the (re)generation of the immune competence. We also studied the impact of a robust immunity for the response to treatment with the antibody anti CD20, rituximab, in patients with non- Hodgkin’s lymphoma (NHL) (Chapter VIII). Patients with higher absolute counts of CD4+ T lymphocytes respond better (in terms of longer progression free survival) to rituximab compared to patients with lower number of CD4+ T lymphocytes. These observations highlight again the fact that a competent immune system is required for the clinical benefit of rituximab therapy in NHL patients. In conclusion, the work presented in this dissertation demonstrates, for the first time, that diverse B cells and polyclonal immunoglobulin promote T cell diversification in the thymus and improve T lymphocyte function. Also, it shows that in the setting of immune reconstitution, as after autologous stem cell transplantation for mantle cell lymphoma and in the setting of immune therapy for NHL, the absolute lymphocyte counts are an independent factor predicting progression free and overall survival. These results can have an important application in the clinical practice since the majority of the current treatments for cancer are immunosuppressive and implicate a subsequent immune recovery. Also, the effects of a number of antineoplastic treatments, including biological agents, depend on the immune system activity. In this way, studies similar to the ones presented here, where methods to improve the immune reconstitution are examined, may prove to be instrumental for a better understanding of the immune system and to guide more efficient treatment options and the design of future clinical trials. Resumo O estudo da rede de inter-relações entre os diversos elementos do sistema immune tem-se mostrado um instrumento essencial para uma melhor compreensão deste complexo sistema biológico. Tal é particularmente verdade no caso das interacções entre os linfócitos B e T, quer durante o desenvolvimento celular, quer ao nível das funções celulares efectoras. A compreensão da interdependência entre linfócitos B e T e a possibilidade de manipular esta relação pode ser directamente aplicável a situações em que a imunidade está deficiente, como é o caso das doenças neoplásicas ou da imunossupressão após radio ou quimioterapia. O trabalho apresentado nesta dissertação iniciou-se com o desenvolvimento de um novo método laboratorial para medir directamente a diversidade do reportório celular (Capítulo III). Reduções da diversidade do reportório dos receptores de células T têm sido relacionadas com um estado de imunodeficiência. O método desenvolvido utiliza “gene chips”, aos quais hibridizam os ácidos nucleicos codificantes das cadeias proteicas dos receptores linfocitários. A diversidade é calculada com base na frequência de hibridização do ácido nucleico da amostra aos oligonucleótidos presentes no “gene chip”. De seguida, e utilizando este novo método e outras técnicas de quantificação celular examinei, num modelo animal, o papel que as células policlonais B e a imunoglobulina exercem sobre o desenvolvimento linfocitário T no timo, especificamente na aquisição de um reportório diverso de receptores T (Capítulos IV e V). Testei, então, a hipótese de que a presença no timo de péptidos mais diversos, como a imunoglobulna policlonal, induzisse a génese de precursores T mais diversos. Demonstrámos que a diversidade do compartimento T é aumentado pela presença de imunoglobulina policlonal. A imunoglobulina policlonal, e particularmente os fragmentos Fab desta molécula, representam as moléculas autólogas mais diversas presentes nos organismos vertebrados. Estes péptidos são apresentados por células apresentadoras de antigénio às células precursoras T no timo, durante o desenvolvimento celular T. Tal, provavelmente, contribui para a génese da diversidade dos receptores. Também demonstrámos que a presença de um reportório mais diverso de linfócitos T se associa a um incremento da função imunológica T in vivo. Uma diversidade de receptores T mais extensa parece permitir um reconhecimento e rejeição mais eficientes de um maior número de agressores internos e externos. Demonstrámos que ratinhos com receptores de células T (RCT) com maior diversidade rejeitam transplantes cutâneos discordantes para antigénios minor de histocompatibilidade mais rapidamente do que ratinhos com um menor reportório T (Capítulo V). Por outro lado, uma redução da diversidade do RCT, causada por timectomia de ratinhos de estirpes selvagens, mostrou aumentar significativamente a sobrevivência de transplantes cutâneos incompatíveis para o antigénio H-Y (antigénio minor de histocompatibilidade), indicando uma diminuição da função linfocitária T. Além disso, a reconstituição da diversidade dos linfócitos T em ratinhos com uma diversidade de reportório T diminuída, induzida pela administração de fragmentos Fab de imunoglobulina, conduz a um aumento da diversidade dos RCT e a uma diminuição significativa da sobrevivência dos enxertos cutâneos (Capítulo V). Estes resultados sugerem que o aumento do reportório de células T contribui para uma melhoria das funções celulares T e poderão ter implicações importantes na terapêutica e reconstitutição imunológica em contexto de SIDA, neoplasias, autoimunidade e após tratamentos mieloablativos. Baseado nos resultados anteriores, decidimos testar a hipótese clínica de que doentes com neoplasias hematológicas sujeitos a transplantação de precursores hematopoiéticos e com recuperação imunológica precoce após transplante teriam uma sobrevivência mais longa do que doentes que não recuperassem tão bem a sua imunidade. Analisámos a sobrevivência global e sobrevivência sem doença de 42 doentes com linfoma não Hodgkin de células do manto sujeitos a transplante autólogo de precursores hematopoiéticos (Capítulo VI). Os resultados obtidos mostraram que os doentes que recuperaram contagens mais elevadas de linfócitos imediatamente após o transplante autólogo, apresentaram uma sobrevivência global e sem progressão mais longa do que doentes que não recuperaram contagens linfocitárias tão precocemente. Estes resultados demonstram o efeito positivo de uma reconstitutição imunológica robusta após transplante de presursores hematopoiéticos, sobre a sobrevivência de doentes com neoplasias hematológicas. Do mesmo modo, estudámos o efeito que a recuperação de níveis séricos normais de imunoglobulina policlonal tem na sobrevivência de doentes com outras neoplasias hematológicas de linfócitos B, como o mieloma múltiplo,após transplante autólogo de precursos hematopoiéticos (Capítulo VII). A sobrevivência livre de doença dos 110 doentes com mieloma múltiplo analizados está associada com a sua capacidade de recuperar níveis séricos normais do compartmento policlonal de imunoglobulina. Estes resultados pioneiros indicam a importância da imunoglobulina policlonal para a génese de competência imunológica. Também estudámos o impacto de um sistema imunitário eficiente sobre a resposta ao tratamento com o anticorpo anti CD20, ituximab, em doentes com linfoma não Hodgkin (LNH) (Capítulo VIII). Os resultados mostram que doentes com valores mais elevados de linfócitos T CD4+ respondem melhor (em termos de maior sobrevida livre de doença) ao rituximab, do que doentes com valores mais baixos. Estas observações ilustram a necessidade de um sistema imunitário competente para o benefício clínico da terapêutica com rituximab em doentes com LNH. Em conclusão, o trabalho apresentado nesta dissertação demonstra que as células B e a imunoglobulina policlonal promovem a diversidade das células T no timo e melhoram a função linfocitária T periférica. Concomitantemente, também demonstrámos que, no contexto de reconstituição imune, por exemplo, após transplante autólogo de precursores hematopoiéticos em doentes com linfomas de células do manto, o número absoluto de linfócitos é uma factor independente da sobrevivência. Os resultados demonstram, também, a importância dos valores de linfocitos T na resposta ao tratamento com rituximab no caso de doentes com LNH. O mesmo princípio se prova pelo facto de que doentes com mieloma múltiplo sujeitos a transplante autólogo de precursores hematopoiéticos que recuperam valores normais séricos de imunoglobulinas policlonais, terem melhores taxas de resposta em comparação com doentes que não recuperam valores normais de imunoglobulinas policlonais. Estes resultados podem ter importantes aplicações na prática clínica dado que a maioria dos tratamentos de doenças neoplásicas implica imunossupressão e, subsequente, recuperação imunológica. Estes estudos podem ser um instrumento fundamental para uma melhor compreensão do sistema imune e guiar uma escolha mais eficiente de opções terapêuticas bem como contribuir para a concepção de futuros estudos clínicos.

Linfoma Primário das Cavidades em Doente com Infecção VIH

O linfoma primário das cavidades é um subtipo de linfoma não-Hodgkin (LNH), de ocorrência rara, prognóstico muito reservado, mais frequentemente descrito em indivíduos imunodeprimidos, em particular no contexto de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), no qual as células malignas proliferam exclusivamente nas cavidades serosas e que está associado ao vírus herpes humano tipo 8 (VHH8). Os autores apresentam o caso de um doente com infecção VIH, internado por febre e queixas constitucionais e que desenvolveu, enquanto decorria estudo etiológico da síndrome febril, ascite volumosa e, ainda, derrame pleural direito e derrame pericárdico. O líquido ascítico mostrou a presença de células grandes linfóides com fenótipo não B e não T. Não foram evidenciadas massas tumorais, linfadenopatias ou envolvimento da medula óssea. O doente morreu 41 dias após o diagnóstico, sem ter iniciado quimioterapia. Ainda que não tenha sido possível a demonstração de infecção pelo VHH-8 nas células linfóides, os dados clínicos, citológicos e imunofenotípicos apontam para um diagnóstico altamente provável de linfoma primário das cavidades.

Linfoma de Burkitt Gastrintestinal da Criança

O Linfoma de Burkitt (LB) gastrintestinal é um subtipo de linfoma não Hodgkin (LNH) que surge com maior frequência no íleon e no cego, sobretudo na sua forma esporádica e na criança. O LB do estômago e do duodeno é particularmente raro e pode manifestar-se de diversas formas. Os autores apresentam dois casos clínicos de LB do estômago e do duodeno, em idade pediátrica.

Integrated Analysis of High-Resolution Gene Expression and Copy Number Profiling Identified Biallelic Deletion of CDKN2A/2B Tumor Suppressor Locus As the Most Frequent and Unique Genomic Abnormality in Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) with Strong Prognostic Value in Both GCB and ABC Subtypes and Not Overcome by a Dose-Intensive Immunochemotherapy Regimen Plus Rituximab. Results of a Prospective GELA Clinical Trial Program

Background and aim of the study: Genomic gains and losses play a crucial role in the development and progression of DLBCL and are closely related to gene expression profiles (GEP), including the germinal center B-cell like (GCB) and activated B-cell like (ABC) cell of origin (COO) molecular signatures. To identify new oncogenes or tumor suppressor genes (TSG) involved in DLBCL pathogenesis and to determine their prognostic values, an integrated analysis of high-resolution gene expression and copy number profiling was performed. Patients and methods: Two hundred and eight adult patients with de novo CD20+ DLBCL enrolled in the prospective multicentric randomized LNH-03 GELA trials (LNH03-1B, -2B, -3B, 39B, -5B, -6B, -7B) with available frozen tumour samples, centralized reviewing and adequate DNA/RNA quality were selected. 116 patients were treated by Rituximab(R)-CHOP/R-miniCHOP and 92 patients were treated by the high dose (R)-ACVBP regimen dedicated to patients younger than 60 years (y) in frontline. Tumour samples were simultaneously analysed by high resolution comparative genomic hybridization (CGH, Agilent, 144K) and gene expression arrays (Affymetrix, U133+2). Minimal common regions (MCR), as defined by segments that affect the same chromosomal region in different cases, were delineated. Gene expression and MCR data sets were merged using Gene expression and dosage integrator algorithm (GEDI, Lenz et al. PNAS 2008) to identify new potential driver genes. Results: A total of 1363 recurrent (defined by a penetrance > 5%) MCRs within the DLBCL data set, ranging in size from 386 bp, affecting a single gene, to more than 24 Mb were identified by CGH. Of these MCRs, 756 (55%) showed a significant association with gene expression: 396 (59%) gains, 354 (52%) single-copy deletions, and 6 (67%) homozygous deletions. By this integrated approach, in addition to previously reported genes (CDKN2A/2B, PTEN, DLEU2, TNFAIP3, B2M, CD58, TNFRSF14, FOXP1, REL...), several genes targeted by gene copy abnormalities with a dosage effect and potential physiopathological impact were identified, including genes with TSG activity involved in cell cycle (HACE1, CDKN2C) immune response (CD68, CD177, CD70, TNFSF9, IRAK2), DNA integrity (XRCC2, BRCA1, NCOR1, NF1, FHIT) or oncogenic functions (CD79b, PTPRT, MALT1, AUTS2, MCL1, PTTG1...) with distinct distribution according to COO signature. The CDKN2A/2B tumor suppressor locus (9p21) was deleted homozygously in 27% of cases and hemizygously in 9% of cases. Biallelic loss was observed in 49% of ABC DLBCL and in 10% of GCB DLBCL. This deletion was strongly correlated to age and associated to a limited number of additional genetic abnormalities including trisomy 3, 18 and short gains/losses of Chr. 1, 2, 19 regions (FDR < 0.01), allowing to identify genes that may have synergistic effects with CDKN2A/2B inactivation. With a median follow-up of 42.9 months, only CDKN2A/2B biallelic deletion strongly correlates (FDR p.value < 0.01) to a poor outcome in the entire cohort (4y PFS = 44% [32-61] respectively vs. 74% [66-82] for patients in germline configuration; 4y OS = 53% [39-72] vs 83% [76-90]). In a Cox proportional hazard prediction of the PFS, CDKN2A/2B deletion remains predictive (HR = 1.9 [1.1-3.2], p = 0.02) when combined with IPI (HR = 2.4 [1.4-4.1], p = 0.001) and GCB status (HR = 1.3 [0.8-2.3], p = 0.31). This difference remains predictive in the subgroup of patients treated by R-CHOP (4y PFS = 43% [29-63] vs. 66% [55-78], p=0.02), in patients treated by R-ACVBP (4y PFS = 49% [28-84] vs. 83% [74-92], p=0.003), and in GCB (4y PFS = 50% [27-93] vs. 81% [73-90], p=0.02), or ABC/unclassified (5y PFS = 42% [28-61] vs. 67% [55-82] p = 0.009) molecular subtypes (Figure 1). Conclusion: We report for the first time an integrated genetic analysis of a large cohort of DLBCL patients included in a prospective multicentric clinical trial program allowing identifying new potential driver genes with pathogenic impact. However CDKN2A/2B deletion constitutes the strongest and unique prognostic factor of chemoresistance to R-CHOP, regardless the COO signature, which is not overcome by a more intensified immunochemotherapy. Patients displaying this frequent genomic abnormality warrant new and dedicated therapeutic approaches.

Low-dose radiotherapy (2x2 Gy) in indolent lymphoma

Dans la prise en charge des maladies oncologiques, la priorité est évidemment d'assurer le contrôle de la maladie (soit le taux de récidive local et la survie globale), surtout lorsque celle-ci est diagnostiquée tôt, à un stade précoce. Cependant, lorsque la maladie est plus avancée et que ce contrôle ne peut être assuré de façon raisonnable, l'accent de la prise en charge est surtout axé sur le confort du patient. Le principe est de fournir à celui-ci, dans la mesure du possible, une qualité de vie acceptable, avec notamment des douleurs bien contrôlées.Dans le cadre de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la prise en charge palliative des lymphomes non hodgkiniens (LNH) de bas grade. La survie de ces patients peut être relativement longue (de 5 à 10 ans selon les séries), cependant, le traitement est rarement à visée curative, contrairement aux lymphomes de haut grade, dont la survie est bien moindre, mais avec une chance de guérison après un traitement intensif.Plusieurs études cliniques, à la fois prospectives et rétrospectives, ont démontré l'intérêt d'une irradiation à faible dose {2x2 Gy) lors d'atteintes tymphomateuses à l'origine de symptômes gênants (douleurs, compression par une masse, dyspnée, entre autres). Etant donné la facilité d'administration de ce traitement (seulement 2 séances de radiothérapie sont nécessaires), et sa quasi absence de survenue d'effets secondaires avec cette faible dose totale (4 Gy), nous avons voulu y apporter une contribution suisse.Notre étude rétrospective a permis d'inclure 43 patients entre le CHUV et les HUG. Les résultats que nous avons obtenus sont également dans la ligne des autres études parues, avec un excellent contrôle local, soit un soulagement rapide et durable des symptômes dans la majorité des cas.Nous espérons que ce travail de thèse, publié sous forme d'un article dans « International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics », permettra une prise en charge plus optimale des ces patients en leur apportant un traitement facile à administrer, efficace, sans effets secondaires dans la majorité des cas, et pouvant être répété un grand nombre de fois si nécessaire.

Expression of MYC, IgM, As Well As Non-Germinal Centre B-Cell Like Immunophenotype and Positive Immunofish Index Predict a Worse Progression Free Survival and Overall Survival in a Series of 670 De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphomas Included in Clinical Trials: A GELA Study of the 2003 Program

Introduction: Diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL) represent a heterogeneous disease with variable clinical outcome. Identifying phenotypic biomarkers of tumor cells on paraffin sections that predict different clinical outcome remain an important goal that may also help to better understand the biology of this lymphoma. Differentiating non-germinal centre B-cell-like (non-GCB) from Germinal Centre B-cell-like (GCB) DLBCL according to Hans algorithm has been considered as an important immunohistochemical biomarker with prognostic value among patients treated with R-CHOP although not reproducibly found by all groups. Gene expression studies have also shown that IgM expression might be used as a surrogate for the GCB and ABC subtypes with a strong preferential expression of IgM in ABC DLBCL subtype. ImmunoFISH index based on the differential expression of MUM-1, FOXP1 by immunohistochemistry and on the BCL6 rearrangement by FISH has been previously reported (C Copie-Bergman, J Clin Oncol. 2009;27:5573-9) as prognostic in an homogeneous series of DLBCL treated with R-CHOP. In addition, oncogenic MYC protein overexpression by immunohistochemistry may represent an easy tool to identify the consequences of MYC deregulation in DLBCL. Our aim was to analyse by immunohistochemistry the prognostic relevance of MYC, IgM, GCB/nonGCB subtype and ImmunoFISH index in a large series of de novo DLBCL treated with Rituximab (R)-chemotherapy (anthracyclin based) included in the 2003 program of the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA) trials. Methods: The 2003 program included patients with de novo CD20+ DLBCL enrolled in 6 different LNH-03 GELA trials (LNH-03-1B, -B, -3B, 39B, -6B, 7B) stratifying patients according to age and age-adjusted IPI. Tumor samples were analyzed by immunohistochemistry using CD10, BCL6, MUM1, FOXP1 (according to Barrans threshold), MYC, IgM antibodies on tissue microarrays and by FISH using BCL6 split signal DNA probes. Considering evaluable Hans score, 670 patients were included in the study with 237 (35.4%) receiving intensive R-ACVBP regimen and 433 (64.6%) R-CHOP/R-mini-CHOP. Results: 304 (45.4%) DLBCL were classified as GCB and 366 (54.6%) as non-GCB according to Hans algorithm. 337/567 cases (59.4%) were positive for the ImmunoFISH index (i.e. two out of the three markers positive: MUM1 protein positive, FOXP1 protein Variable or Strong, BCL6 rearrangement). Immunofish index was preferentially positive in the non-GCB subtype (81.3%) compared to the GCB subtype (31.2%), (p<0.001). IgM was recorded as positive in tumor cells in 351/637 (52.4%) DLBCL cases with a preferential expression in non-GCB 195 (53.3%) vs GCB subtype 100(32.9%), p<0.001). MYC was positive in 170/577 (29.5%) cases with a 40% cut-off and in 44/577 (14.2%) cases with a cut-off of 70%. There was no preferential expression of MYC among GCB or non-GCB subtype (p>0.4) for both cut-offs. Progression-free Survival (PFS) was significantly worse among patients with high IPI score (p<0.0001), IgM positive tumor (p<0.0001), MYC positive tumor with a 40% threshold (p<0.001), ImmunoFISH positive index (p<0.002), non-GCB DLBCL subtype (p<0.0001). Overall Survival (OS) was also significantly worse among patients with high IPI score (p<0.0001), IgM positive tumor (p=0.02), MYC positive tumor with a 40% threshold (p<0.01), ImmunoFISH positive index (p=0.02), non-GCB DLBCL subtype (p<0.0001). All significant parameters were included in a multivariate analysis using Cox Model and in addition to IPI, only the GCB/non-GCB subtype according to Hans algorithm predicted significantly a worse PFS among non-GCB subgroup (HR 1.9 [1.3-2.8] p=0.002) as well as a worse OS (HR 2.0 [1.3-3.2], p=0.003). This strong prognostic value of non-GCB subtyping was confirmed considering only patients treated with R- CHOP for PFS (HR 2.1 [1.4-3.3], p=0.001) and for OS (HR 2.3 [1.3-3.8], p=0.002). Conclusion: Our study on a large series of patients included in trials confirmed the relevance of immunohistochemistry as a useful tool to identify significant prognostic biomarkers for clinical use. We show here that IgM and MYC might be useful prognostic biomarkers. In addition, we confirmed in this series the prognostic value of the ImmunoFISH index. Above all, we fully validated the strong and independent prognostic value of the Hans algorithm, daily used by the pathologists to subtype DLBCL.

Étude de l'activité anti-cancéreuse du PCK3145, un peptide dérivé de PSP-94, sur les cancers hématologiques

Le PCK3145 est un peptide de 15 acides aminés inhibant la sécrétion de MMP-9 et démontrant une activité anti-tumorale contre le cancer de la prostate. Comme les cancers hématologiques sécrètent MMP-9, nous avons donc évalué l’effet du PCK3145 sur ces cancers. Nous avons démontré que les lignées humaines de lymphome non- Hodgkinien (LNH) SR et de myélome multiple RPMI-8226 ainsi que la lignée murine de mastocytome P815 ont une prolifération réduite suite à une exposition au PCK3145. Ce peptide diminue également la clonogénicité de ces cellules. In vivo, le PCK3145 diminue significativement la croissance des tumeurs sous-cutanées P815 comparativement au PBS (p<0.001) et aux peptides contrôles (« scrambled peptide » (p<0.05) et PCK5266 (p<0.01)). De plus, le traitement au PCK3145 diminue le nombre de métastases au niveau du foie par rapports aux contrôles (p<0.05). Les niveaux de MMP-9 dans le sang des souris traitées au PCK3145 sont similaires à ceux dans le sang des souris sans tumeur. Par contre, chez les souris recevant le PBS ou le « scrambled peptide », les niveaux de MMP-9 étaient significativement plus élevés que dans les souris sans tumeur et les souris traitées au PCK3145 (p<0.05). De surcroît, dans un modèle de xénogreffe, le PCK3145 diminue significativement la croissance des lymphomes SR par rapport au PBS (p<0.01) et au « scrambled peptide » (p<0.001). Ces résultats indiquent que le PCK3145 possède une activité anti-tumorale et pourrait représenter un agent intéressant pour le traitement de plusieurs cancers hématologiques.