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Mechanismen der Aktivierung und Detoxifizierung von Aflatoxin B 1 in verschiedenen Leberzelltypen von Ratten, Mäusen und Waldmurmeltieren

Zusammenfassung: Die Applikation des Mykotoxins Aflatoxin B1 (AFB1) führt in der Ratte zu Lebertumoren hepatozellulären Ursprungs, während bisher keine transformierende Wirkung dieses Mykotoxins auf Kupffer- und Endothelzellen (Nichtparenchymzellen, NPC) nachgewiesen werden konnte. Diese Resistenzmechanismen der NPC gegenüber AFB1 wurden im ersten Teil dieser Arbeit untersucht. AFB1 ist per se inaktiv, wird jedoch durch Verstoffwechselung in den chemisch reaktiven, an DNA bindenden Metaboliten AFB1-8,9-Epoxid überführt. Daneben stellt die enzymatische Hydroxylierung von AFB1 am Kohlenstoff-9a zum Aflatoxin M1 eine Detoxifizierung dar. Durch HPLC-Analyse der AFB1-Metabolite konnte gezeigt werden, daß in Nichtparenchymzellen (NPC) das Verhältnis von 9a-Hydroxylierung zu 8,9-Epoxidierung höher als in Parenchymzellen (PC) ist. Die AFB1-9a-hydroxylase fördert insbesondere in den NPC der Leber die Bildung des weniger gentoxischen Metaboliten AFM1 und konkurriert daher um die Aktivierung von AFB1 zum mutagenen und kanzerogenen 8,9-Epoxid. Dieser metabolische Unterschied scheint also einen Beitrag zur Resistenz der NPC der Leber gegenüber der hepatokanzerogenen Wirkung von AFB1 zu leisten. Da ein Synergismus zwischen der AFB1-Exposition und einer Infektion mit dem Hepatitis B-Virus (HBV) beim Menschen bezüglich des Auftretens von hepatozellulären Karzinomen zu bestehen scheint, wurde im zweiten Teil dieser Arbeit untersucht, ob die metabolische Aktivierung von AFB1 durch eine HBV-Infektion verstärkt wird. In einem Vergleich der Biotransformation von AFB1 mit mikrosomalen Leberfraktionen von transgenen HBV-Mäusen und Kontrollmäusen wurde keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Dagegen wurde bei Virus-infizierten Waldmurmeltieren eine deutlich reduzierte Bildung des AFB1-8,9-Epoxids beobachtet. Es konnte z.T. ein Zusammenhang zwischen den verschiedenen Stadien der Leberschädigung und den Metabolismusraten festgestellt werden, wobei die metabolische Aktivierung mit zunehmender Leberschädigung abzunehmen scheint. Auch hinsichtlich der Aktivitäten verschiedener Cytochrom P450 abhängiger Monooxygenasen wurde eine weitgehende Übereinstimmung mit den durch HPLC ermittelten Metabolitenprofilen des AFB1 beobachtet. Diese Studien mit subzellulären Leberfraktion der transgenen HBV-Mäusen und der Waldmurmeltieren zeigen, daß die Interaktion zwischen Hepatitis und AFB1 nicht mit der verstärkten metabolischer Aktivierung von AFB1 zu erklären ist. TGF-ß1, aus der Gruppe der Cytokine, wird als Mediator bei Entzündungsprozessen in der Leber so z.B. im Verlauf einer Virushepatitis freigesetzt. Aufgrund der besonderen Bedeutung des murinen CYP2A5 (ortholog zum humanen CYP2A6) bei der Aktivierung von AFB1 wurde der Einfluß von TGF-ß1 auf CYP2A5 in Primärkulturen von Maushepatozyten untersucht. Durch Messung der Aktivität der Cumarin-7-hydroxylase sowie durch Bestimmung der Proteinmenge von CYP2A5 mittels Western Blotting konnte zunächst die Induzierbarkeit des CYP2A5-Isoenzyms durch Phenobarbital in kultivierten Hepatozyten der Maus gezeigt werden. Nur bei einer niedrigen TGF-ß1-Konzentration wurde eine leicht erhöhte Expression von CYP2A5 festgestellt, ansonsten führte die Behandlung der kultivierten Maushepatozyten mit TGF-ß1 zu einer dosisabhängigen Verminderung der Expression von CYP2A5.

Michael Sachs : Festschrift zur Feier des 100. Geburtstages von Michael Sachs am 7. Sept. 1908

Vortrag von Josef Eschelbacher

Na 1 Nachlass Max Horkheimer, 634 - Aufsätze für die "Zeitschrift für Sozialforschung" und "Studies in Philosophy and Social Science" (p. IX 9.1-4-IX 10.1-7)

"Montaigne oder die Funktion der Skepsis" (GS 4, S.236-194), veröffentlicht in: Zeitschrift für Sozialforschung VII, 1938, S.1-54, englische Fassung des Aufsatzes, Typoskript, 69 Blatt; Exzerpte: Montaigne im Urteil der Nachwelt, Typoskripte, 29 Blatt; handschriftliche Stichworte zu Montaigne, 10 Blatt; 2 Zeitungsausschnitte; Leihscheine der Columbia University Library für Bücher über Montaigne; "Die Juden und Europa" (GS 4, S.308-331), veröffentlicht in: Studies in Philosophy and Social Science VIII, 1939, S. 115-137, a) Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 31 Blatt, b) Typoskript mit eigenhändigen und handschriftlichen Korrekturen, 32 Blatt, c) Typoskript mit handschriftlichen Korrekturen, 27 Blatt, d) Typoskript mit handschriftlichen Korrekturen, Teilstücke, 16 Blatt, e) Typoskript mit eigenhändigen und handschriftlichen Korrekturen, 20 Blatt, f) überholte Formulierungen, Typoskript mit handschriftlichen Korrekturen, 10 Blatt; Bemerkungen zum Verhältnis von Liberalismus und Antisemitismus, a) Typoskript, 4 Blatt, b) Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 9 Blatt (als Nachbemerkung zu: Ernst Engelberg: Exzerpt zu W. Frank und W. Grau), Typoskript, 1 Blatt; Exzerpte zu: Alvin Johnson, Honoré de Balzac, Guy de Maupassant, Paul Mahn, Marcel Proust, Anatole France, Marcel le Goff, Emile Zola, Typoskripte, 58 Blatt; Otto Kirchheimer: "Produktionswandel und Konzentrationstendenzen im Bankgewerbe", Typoskript, 2 Blatt; eigenhändige Adressennotiz, 1 Blatt; Otto Kirchheimer: "Reprivatisierungstendenzen des Faschismus", Typoskript mit eigenhändiger Ergänzung, 12 Blatt; Zeitungsausschnitte zur wirtschaftlichen Entwicklung, 1938, 8 Blatt;

Na 1 Nachlass Max Horkheimer, 636 - "The Relation between Philosophy and Sociology in the Work of Wilhelm Dilthey" und "Autoritärer Staat" (p. IX 12.1-7-IX 13.1-7)

"The Relation between Psychology and Sociology in the Work of Wilhelm Dilthey" (GS 4, S. 352-370), veröffentlicht in Studies in Philosophy and Social Science VIII, 1939/40, S. 430-443, Vortragstext englische Fassung, Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 18 Blatt, deutsche Fassung, Typoskript mit eigenhändigen Korrekturen, 20 Blatt; Vorlage zur Eröffnung der Vortragsveranstaltung, Typoskript, 1 Blatt; Über das Verhältnis Diltheys zu Max Weber; über die Widersprüche bei Dilthey; zur Logik geisteswissenschaftlichen Verstehens (= Vorarbeiten zum Vortrag? Vorbereitungen zu Diskussionsbeiträgen?), a) englische Fassung, Typoskript, 5 Blatt, b) deutsche Fassung, Typoskript, 6 Blatt; N.N.: handschriftliche Notiz für die Diskussion, 1 Blatt; Exzerpte zum Werk Wilhelm Diltheys, Typoskripte, 12 Blatt; Zitate aus Schriften Wilhelm Diltheys, Typoskripte, 12 Blatt; Deutsche Übersetzung des Aufsatzes von Kurt Jürgen Huch und Alfred Schmidt, mit dem Titel: "Der Zusammenhang zwischen Psychologie und Soziologie im Werk Wilhelm Diltheys", veröffentlicht in: Max Horkheimer, "Kritische Theorie", Bd. II, 1968, S.273-291, Typoskript mit handschriftlichen Korrekturen, 29 Blatt; "Autoritärer Staat" (GS 5, S. 293-319), Aufsatz, datiert: Frühjahr 1940, veröffentlicht als vervielfältigtes Typoskript in "Walter Benjamin zum Gedächtnis", herausgegeben vom Institut für Sozialforschung, Los Angeles 1942, S. 123-161;

Na 1 Nachlass Max Horkheimer, 686 - Rosenzweig-Test, "Art Project on Fascist Agitator" (p. IX 148.1-2 - IX 149.1-7)

Zum Rosenzweig-Test, 1945; Brown, J.F.: "Memorandum on the Modification of the Rosenzweig Picture Frustration Test". Typoskript, 3 Blatt; Rosenzweig, Saul. "The Picture-Association Method and Its Application in a Study of Reactions to Frustration.", Sonderdruck aus: Journal of Personality, September 1945, S. 3-23; Materialien zum "Art Project on Fascist Agitator" (1945):; 1. "What is a Fascist Agitator?", a) Typoskript, 1 Blatt, b) Typoskript mit handschriftlichen Korrekturen, 2 Blatt; 2. "Some Traits of the Fascist Agitator". Typoskript, 5 Blatt; 3. "Pamphlet", a) Typoskript, 1 Blatt, b) Typoskript, 1 Blatt, c) Typoskript mit dem Titel 'Devices of the Agitator', 1 Blatt; 4. Max Horkheimer: eigenhändige Notizen über den Agitator, 1 Blatt; 5. "Quotes from the Agitator (pages refer to Leo Löwenthals manuscript vol. III)". Typoskript, 7 Blatt; 6. Adressenlisten, 3 Blatt; 7. Materialien zum 'Agitator-Projekt': Photos, Reproduktionen von Zeichnungen und Zeitungsausschnitten;

Na 1 Nachlass Max Horkheimer, 692 - "The Economic and Social Consequences of Preparedness Economics" (p. IX 167.1-7)

"The Economic and Social Consequences of Preparedness Economics" (1937-1939):; 1. "First Draft of a Memorandum on a Research Project on The Economic Consequences of Preparedness Economics, planned by the International Instittute of Social Research" (13.12.1938). Typoskript mit handschriftlichen Ergänzungen, 2 Blatt; 2. Albert Lauterbach: "Project submitted to the Social Science Research Council: Sociological and Economic Aspects of Preparedness Economics". Typoskript, 3 Blatt; 3. Günther Reimann: "The Economics of Chemical Production". Typoskript, 4 Blatt; 4. Franz Neumann: "Bemerkungen zum Exposé Dr. Heiders 'Die Rolle der Bürokratie im totalitären Staat'" (22.2.1937). Typoskript, 1 Blatt; 5. Joseph Soudek: "Soziale und wirtschaftliche Aspekte der Wehrwirtschaft". Typoskript mit handschriftlichen Korrekturen und Ergänzungen von Friedrich Pollock (16.1.1939), 5 Blatt; 6. "Recovery and Boom Politics", Gliederungsentwurf, 3 Blatt; 7. "Interventionism and Business Cycles", Gliederungsentwurf, 7 Blatt;

Memoirs. no. 1-7 ...

Continued as the American anatomical memoirs.

Sex pheromone biosynthesis in the female olive fruit-fly. Double labelling from [O-18(2)]-dioxygen into 1,7-dioxaspiro[5.5]undecane

The demonstration that both oxygen atoms of 1,7-dioxaspiro[5.5] undecane (1), the sex-pheromone of the female olive fly, originate from dioxygen, strongly implicates monooxygenase mediated processes in assembly of (1), and reveals unexpected complexity in the formation of its nine-carbon precursor.

High sucrose intake in rats is associated with increased ACE2 and angiotensin-(1-7) levels in the adipose tissue

Sucrose-fed rats, a model of metabolic syndrome, are characterized by insulin resistance, obesity, hypertension, and high plasma levels of triacylglycerols and angiotensin II (Ang II). However, whether tissue renin-angiotensin system (RAS) is altered in metabolic syndrome is unclear. To study this issue, food ad libitum and water (C) or 20% sucrose solution (SC) were given to adult male Wistar rats, for 30 days. Body weight (BW), blood pressure (BP), epididymal adipose tissue (EPI) mass, rate of in vivo fatty acid (FA) synthesis in EPI, circulating glucose, insulin, leptin, angiotensins I and II, triacylglycerols, and plasma renin (PRA) and angiotensin-converting enzyme (ACE) activities were evaluated. In kidneys and EPI, gene and protein expression of type 1 (AT(1)) and 2 (AT(2)) Ang II receptors, ACE, angiotensinogen (ACT) as well as protein expression of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) were determined. In both tissues, Ang I, Ang II and Ang-(1-7) contents were also measured by HPLC. In SC rats higher BP, EPI mass, circulating triacylglycerols, insulin, leptin, PRA and, Ang II were found. In EPI, the rate of in vivo FA synthesis was associated with increased Ang-(1-7), protein expression of AT(1) and AT(2) receptors, ACE2, ACT, and gene expression of ACT although a reduction in ACE activity and in adipose Ang I and Ang II contents was observed. In kidneys, AT(1) and AT(2), ACE and ACT gene and protein expression as well as protein expression of ACE2 were unaltered while Ang II, Ang-(1-7) and ACE activity increased. These RAS component changes seem to be tissue specific and possibly are related to enhancement of FA synthesis, EPI mass and hypertension. (C) 2010 Elsevier B.V. All rights reserved.

Aerobic Exercise Training-Induced Left Ventricular Hypertrophy Involves Regulatory MicroRNAs, Decreased Angiotensin-Converting Enzyme-Angiotensin II, and Synergistic Regulation of Angiotensin-Converting Enzyme 2-Angiotensin (1-7)

Aerobic exercise training leads to a physiological, nonpathological left ventricular hypertrophy; however, the underlying biochemical and molecular mechanisms of physiological left ventricular hypertrophy are unknown. The role of microRNAs regulating the classic and the novel cardiac renin-angiotensin (Ang) system was studied in trained rats assigned to 3 groups: (1) sedentary; (2) swimming trained with protocol 1 (T1, moderate-volume training); and (3) protocol 2 (T2, high-volume training). Cardiac Ang I levels, Ang-converting enzyme (ACE) activity, and protein expression, as well as Ang II levels, were lower in T1 and T2; however, Ang II type 1 receptor mRNA levels (69% in T1 and 99% in T2) and protein expression (240% in T1 and 300% in T2) increased after training. Ang II type 2 receptor mRNA levels (220%) and protein expression (332%) were shown to be increased in T2. In addition, T1 and T2 were shown to increase ACE2 activity and protein expression and Ang (1-7) levels in the heart. Exercise increased microRNA-27a and 27b, targeting ACE and decreasing microRNA-143 targeting ACE2 in the heart. Left ventricular hypertrophy induced by aerobic training involves microRNA regulation and an increase in cardiac Ang II type 1 receptor without the participation of Ang II. Parallel to this, an increase in ACE2, Ang (1-7), and Ang II type 2 receptor in the heart by exercise suggests that this nonclassic cardiac renin-angiotensin system counteracts the classic cardiac renin-angiotensin system. These findings are consistent with a model in which exercise may induce left ventricular hypertrophy, at least in part, altering the expression of specific microRNAs targeting renin-angiotensin system genes. Together these effects might provide the additional aerobic capacity required by the exercised heart. (Hypertension. 2011;58:182-189.).

Hydrolytic kinetic resolution of terminal mono- and bis-epoxides in the synthesis of insect pheromones: routes to (-)-(R)- and (+)-(S)-10-methyldodecyl acetate, (-)-(R)-10-methyl-2-tridecanone, (-)-(R)-(Z)-undec-6-en-2-ol (Nostrenol), (-)-(1R,7R)-1,7-dime

Hydrolytic kinetic resolution (HKR) of functionalised epoxides using (salen)Co(OAc) complexes provides enantiomerically enriched epoxides and diols, which have been transformed into important insect sex pheromones. In this general approach, (-)-(R)- and (+)-(S)-10-methyldodecyl acetates from the smaller tea tortrix moth were obtained, as was (-)-(R)-10-methyltridecan-2-one from the southern corn rootworm. The (S)-epoxide obtained from undec-1-en-6-yne was transformed to (-)-(R)-(Z)-undec-6-en-2-ol (Nostrenol) from ant-lions. HKR of appropriate bisepoxides was also investigated, and transformations of the resulting bisepoxides and epoxydiols provided (-)-(1R,7R)-1,7-dimethylnonylpropanoate from corn rootworms, (-)-(6R,12R)-6,12-dimethylpentadecan-2-one from the female banded cucumber beetle, and (-)-(2S,11S)-2,11-diacetoxytridecane and (+)-(2S,12S)-2,12-diacetoxytridecane from female pea-midges. (C) 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.