Intérêt du dosage des immunoglobulines sériques lors de l'installation d'un infarctus du myocarde.

SCOPUS: ar.j

Serotonin Transporter Gene Polymorphism and Myocardial Infarction - Etude Cas-te'moins de L'Infarctus du Myocarde (ECTIM)

Background— Depression is a risk factor for myocardial infarction (MI). Selective serotonin reuptake inhibitors reduce this risk. The site of action is the serotonin transporter (SLC6A4), which is expressed in brain and blood cells. A functional polymorphism in the promoter region of the SLC6A4 gene has been described. This polymorphism may be associated with the risk of MI. Methods and Results— The SLC6A4 polymorphism has been investigated by polymerase chain reaction in 671 male patients with MI and in 688 controls from the Etude Cas-Témoins de l’Infarctus du Myocarde (ECTIM) multicentric study. Percentages for LL, LS, and SS genotypes were 35.5%, 45.4%, and 19.1%, respectively, for cases versus 28.1%, 49.1%, and 22.8%, respectively, for controls. S allele frequency was 41.8% and 47.4% for cases and controls, respectively. After adjustment for age and center by using multivariable logistic regression, the odds ratio for MI associated with the LL genotype was 1.40 (95% CI 1.11 to 1.76, P=0.0047). Conclusions— The LL genotype of the SLC6A4 polymorphism is associated with a higher risk of MI. This could be attributable to the effect of the polymorphism on serotonin-mediated platelet activation or smooth muscle cell proliferation or on other risk factors, such as depression or response to stress

L’implication du Stromal Cell-derived Factor-1 alpha dans le remodelage cardiaque une semaine après un infarctus du myocarde

L’injection de cellules souches provenant de la moelle osseuse est reconnue pour améliorer la fonction ventriculaire ainsi que le remodelage cicatriciel après un infarctus du myocarde (IM). Le Stromal Cell-derived factor-1 alpha (SDF-1 alpha), une chimiokine induite par l’ischémie cardiaque, représente une grande importance en raison de son rôle dans le recrutement de cellules inflammatoires et de cellules souches de la moelle osseuse vers les sites endommagés. Quoique les recherches sur le rôle de la chimiokine SDF-1 alpha dans le remodelage ventriculaire se multiplient, son implication dans la phase aiguë du remodelage reste inexplorée. Le but de la présente étude est de déterminer l’effet du SDF-1 alpha sur la taille de la cicatrice, l’hypertrophie cardiaque ainsi que la fonction ventriculaire chez des rats et des souris une semaine après un IM. La stratégie utilisée implique l’administration de l’AMD3100 (1 mg/kg, 24 heures après l’IM, pendant 6 jours), l’antagoniste sélectif du récepteur du SDF-1 alpha, le CXCR4. Ce récepteur est couplé à une protéine G alpha i et induit la migration et la prolifération cellulaire. Chez les rats du groupe IM, l’expression de la chimiokine a été détectée surtout dans les cellules musculaires lisses et les cellules endothéliales des vaisseaux cicatriciels. Le profil d’expression de la chimiokine dans le cœur infarci indique un gradient de concentration vers la cicatrice. Une semaine après l’IM, le traitement avec l’AMD3100 a diminué la taille de la cicatrice, résultant en une amélioration de la fonction ventriculaire et une diminution de l’élévation de l’expression de l’ARNm de l’ANP dans le ventricule gauche non infarci (VGNI). Chez les souris, le traitement avec l’AMD3100 a engendré les mêmes effets, soit une diminution de la taille de la cicatrice ainsi qu’une amélioration de la fonction ventriculaire. La réduction de la taille de la région infarcie chez les souris traitées avec l’AMD3100 est associée avec une atténuation de l’infiltration des neutrophiles dans la région ischémique. Ces résultats suggèrent que le blocage pharmacologique de l’axe SDF-1 alpha/CXCR4 lors de la phase aiguë du remodelage ventriculaire après un IM diminue la taille de la cicatrice et améliore la fonction ventriculaire, en partie, par la diminution de la réaction inflammatoire.

Validation des modèles de pharmacologie de sécurité et évaluation de la valeur thérapeutique de l'oxytocine dans le traitement de l'infarctus du myocarde

En février, 2009 un rapport de PHRMA (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) confirmait que plus de 300 médicaments pour le traitement des maladies cardiaques étaient en phase d’essais cliniques ou en révision par les agences règlementaires. Malgré cette abondance de nouvelles thérapies cardiovasculaires, le nombre de nouveaux médicaments approuvés chaque année (toutes indications confondues) est en déclin avec seulement 17 et 24 nouveaux médicaments approuvés en 2007 et 2008, respectivement. Seulement 1 médicament sur 5000 sera approuvé après 10 à 15 ans de développement au coût moyen de 800 millions $. De nombreuses initiatives ont été lancées par les agences règlementaires afin d’augmenter le taux de succès lors du développement des nouveaux médicaments mais les résultats tardent. Cette stagnation est attribuée au manque d’efficacité du nouveau médicament dans bien des cas mais les évaluations d’innocuité remportent la palme des causes d’arrêt de développement. Primum non nocere, la maxime d’Hippocrate, père de la médecine, demeure d’actualité en développement préclinique et clinique des médicaments. Environ 3% des médicaments approuvés au cours des 20 dernières années ont, par la suite, été retirés du marché suite à l’identification d’effets adverses. Les effets adverses cardiovasculaires représentent la plus fréquente cause d’arrêt de développement ou de retrait de médicament (27%) suivi par les effets sur le système nerveux. Après avoir défini le contexte des évaluations de pharmacologie de sécurité et l’utilisation des bio-marqueurs, nous avons validé des modèles d’évaluation de l’innocuité des nouveaux médicaments sur les systèmes cardiovasculaires, respiratoires et nerveux. Évoluant parmi les contraintes et les défis des programmes de développements des médicaments, nous avons évalué l’efficacité et l’innocuité de l’oxytocine (OT), un peptide endogène à des fins thérapeutiques. L’OT, une hormone historiquement associée à la reproduction, a démontré la capacité d’induire la différentiation in vitro de lignées cellulaires (P19) mais aussi de cellules souches embryonnaires en cardiomyocytes battants. Ces observations nous ont amené à considérer l’utilisation de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Afin d’arriver à cet objectif ultime, nous avons d’abord évalué la pharmacocinétique de l’OT dans un modèle de rat anesthésié. Ces études ont mis en évidence des caractéristiques uniques de l’OT dont une courte demi-vie et un profil pharmacocinétique non-linéaire en relation avec la dose administrée. Ensuite, nous avons évalué les effets cardiovasculaires de l’OT sur des animaux sains de différentes espèces. En recherche préclinique, l’utilisation de plusieurs espèces ainsi que de différents états (conscients et anesthésiés) est reconnue comme étant une des meilleures approches afin d’accroître la valeur prédictive des résultats obtenus chez les animaux à la réponse chez l’humain. Des modèles de rats anesthésiés et éveillés, de chiens anesthésiés et éveillés et de singes éveillés avec suivi cardiovasculaire par télémétrie ont été utilisés. L’OT s’est avéré être un agent ayant d’importants effets hémodynamiques présentant une réponse variable selon l’état (anesthésié ou éveillé), la dose, le mode d’administration (bolus ou infusion) et l’espèce utilisée. Ces études nous ont permis d’établir les doses et régimes de traitement n’ayant pas d’effets cardiovasculaires adverses et pouvant être utilisées dans le cadre des études d’efficacité subséquentes. Un modèle porcin d’infarctus du myocarde avec reperfusion a été utilisé afin d’évaluer les effets de l’OT dans le traitement de l’infarctus du myocarde. Dans le cadre d’un projet pilote, l’infusion continue d’OT initiée immédiatement au moment de la reperfusion coronarienne a induit des effets cardiovasculaires adverses chez tous les animaux traités incluant une réduction de la fraction de raccourcissement ventriculaire gauche et une aggravation de la cardiomyopathie dilatée suite à l’infarctus. Considérant ces observations, l’approche thérapeutique fût révisée afin d’éviter le traitement pendant la période d’inflammation aigüe considérée maximale autour du 3ième jour suite à l’ischémie. Lorsqu’initié 8 jours après l’ischémie myocardique, l’infusion d’OT a engendré des effets adverses chez les animaux ayant des niveaux endogènes d’OT élevés. Par ailleurs, aucun effet adverse (amélioration non-significative) ne fût observé chez les animaux ayant un faible niveau endogène d’OT. Chez les animaux du groupe placebo, une tendance à observer une meilleure récupération chez ceux ayant des niveaux endogènes initiaux élevés fût notée. Bien que la taille de la zone ischémique à risque soit comparable à celle rencontrée chez les patients atteints d’infarctus, l’utilisation d’animaux juvéniles et l’absence de maladies coronariennes sont des limitations importantes du modèle porcin utilisé. Le potentiel de l’OT pour le traitement de l’infarctus du myocarde demeure mais nos résultats suggèrent qu’une administration systémique à titre de thérapie de remplacement de l’OT devrait être considérée en fonction du niveau endogène. De plus amples évaluations de la sécurité du traitement avec l’OT dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde seront nécessaires avant de considérer l’utilisation d’OT dans une population de patients atteint d’un infarctus du myocarde. En contre partie, les niveaux endogènes d’OT pourraient posséder une valeur pronostique et des études cliniques à cet égard pourraient être d’intérêt.

Remodelage neuronal de la cicatrice cardiaque suite à un infarctus du myocarde

Suite à un infarctus du myocarde, la formation d’une cicatrice, nommée fibrose de réparation, représente un processus adaptatif et essentiel empêchant la rupture du myocarde. La cicatrice est constituée de myofibroblastes, de cellules vasculaires, de fibres sympathiques ainsi que de cellules souches neuronales cardiaques exprimant la nestine. Une perturbation au niveau de ces constituants cellulaires résulte en une formation maladaptative de la cicatrice et éventuellement, une diminution de la fonction cardiaque. La compréhension des événements cellulaires ainsi que les mécanismes sous-jacents participant à cette fibrose est alors d’une importance primordiale. Cette thèse est axée sur l’identification du rôle du système sympathique et des cellules souches neuronales cardiaques exprimant la nestine dans la formation de la cicatrice ainsi que leur interaction potentielle. Nos travaux examinent l’hypothèse que les cellules souches neuronales exprimant la nestine sont endogènes au cœur et que suite à un dommage ischémique, elles contribuent à la réponse angiogénique et à la réinnervation sympathique du tissu lésé. Les cellules souches neuronales exprimant la nestine sont retrouvées dans les cœurs de différentes espèces incluant le cœur infarci humain. Elles sont résidentes dans le cœur, proviennent de la crête neurale lors du développement et sont intercalées entre les cardiomyocytes n’exprimant pas la nestine. Suite à leur isolation de cœurs infarcis de rats, les cellules souches neuronales cardiaques prolifèrent sous forme de neurosphères et, dans des conditions appropriées in vitro, se différencient en neurones exprimant le neurofilament-M. Suite à un infarctus du myocarde, les niveaux de l’ARNm de nestine sont significativement augmentés au niveau de la région infarcie et non-infarcie. Nos résultats suggèrent que cette augmentation de l’expression de nestine dans la cicatrice reflète en partie la migration des cellules souches neuronales cardiaques exprimant la nestine de la région non-infarcie vers la région infarcie. Lors de la fibrose de réparation, ces cellules représentent un substrat cellulaire pour la formation de nouveaux vaisseaux et contribuent aussi à la croissance des fibres sympathiques dans la région infarcie. Finalement, nous démontrons que la formation de la cicatrice est associée à une innervation sympathique de la région infarcie et péri-infarcie. De plus, les fibres sympathiques présentes dans la région infarcie sont observées à proximité de vaisseaux de petits calibres. Ces données suggèrent indirectement que l’innervation de la cicatrice par les fibres sympathiques peut jouer un rôle dans la réponse angiogénique suite à un infarctus du myocarde. Suite à l’administration du corticostéroïde dexaméthasone, nous détectons un amincissement de la cicatrice, associé à une réduction significative des fibres sympathiques exprimant le neurofilament-M dans la région infarcie et péri-infarcie. La diminution de la densité de ces fibres par le dexaméthasone peut être reliée à une diminution de la prolifération des myofibroblastes et de la production de l’ARNm du facteur neurotrophique nerve growth factor.

Effet des probiotiques Lactobacillus helveticus RO052 et Bifidobacterium longum RO175 sur la dépression post-infarctus du myocarde chez le rat

Nous avons déjà démontré que les probiotiques réduisaient l'apoptose observée dans le système limbique après un infarctus du myocarde (IM), suggérant un rôle anti-dépresseur potentiel des probiotiques. Cette étude a été conçue pour déterminer si les probiotiques pouvaient atténuer le comportement dépressif observé après un infarctus du myocarde. Un autre objectif visait à démontrer qu’une altération de la barrière intestinale pourrait avoir lieu lors d’un IM et que les probiotiques pourraient empêcher cette altération de la perméabilité intestinale. Méthodes: Des rats mâles Sprague-Dawley ont reçu des probiotiques (1 milliard de cellules bactériennes vivantes de Lactobacillus helveticus R0052 et Bifidobacterium longum R0175) ou le véhicule tous les jours en dilution dans leur eau, débutant 1 semaine avant l'induction d'une ischémie myocardique. Un infarctus a ensuite été induit chez la moitié des rats, par l'occlusion de l'artère coronaire antérieure gauche (40 minutes) suivie d'une reperfusion. Les rats témoins, l'autre moitié de la cohorte, ont été soumis à la même procédure sans occlusion coronarienne. Une semaine après l'infarctus, les animaux ont été resoumis au traitement préalable jusqu'au moment du sacrifice. Le comportement dépressif a été évalué par trois tests soit: l'interaction sociale, le test de nage forcée et le test d'évitement passif. Résultats: Les résultats obtenus indiquent qu'en absence d'infarctus, les probiotiques n'ont pas d'effet significatif. Toutefois, en dépit de taille similaire IM, des rats traités avec des probiotiques, ont démontré davantage d'interactions sociales et une meilleure performance dans le test de nage forcée et d'évitement passif, comparativement à des rats du groupe IM sans probiotique (p<0,05). Conclusion: Les probiotiques atténuent le comportement dépressif observé après infarctus du myocarde par un mécanisme qui pourrait impliquer l'intégrité des intestins.

Dynamique spatio-temporelle de circuits de réentrée chez le sujet humain et dans un modèle d'infarctus du myocarde chez le chien

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Différentes approches dans le traitement de la dépression post-infarctus du myocarde : effet de la desvenlafaxine et des probiotiques

Plusieurs études ont montré que les maladies cardiovasculaires constituent un risque majeur de développement du trouble dépressif chez l’homme. Plus précisément, à la suite d’un infarctus du myocarde, 15 à 30 % des patients développent une dépression majeure dans les 6 à 8 mois suivant l’évènement cardiaque. Dans un modèle d’infarctus du myocarde chez le rat, développé dans notre laboratoire, nous avons noté la présence de comportements compatibles avec une dépression, deux semaines après l’infarctus. Nous avons également détecté des cellules apoptotiques dans le système limbique dès les premières minutes de reperfusion, nombre qui atteint son apogée à 3 jours de reperfusion. Nous avions émis l’hypothèse que l’apoptose que l’on observe dans le système limbique serait reliée à la réponse inflammatoire induite par l’infarctus du myocarde. Les comportements reliés à de la dépression ont été prévenus par l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des cytokines pro-inflammatoires, la pentoxifylline, le célécoxib, un inhibiteur de la cyclooxygenase-2, par des probiotiques ainsi que par différents antidépresseurs. Les résultats des deux premières études de cette thèse montrent que la desvenlafaxine, un Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et noradrénaline (IRSN) prévient les comportements dépressifs tout en diminuant l’apoptose à 3 jours post-infarctus dans le système limbique. Les comportements similaires à ceux d’une dépression que présentent les rats deux semaines après l’évènement cardiaque sont encore présents à 4 mois post-infarctus, si aucun traitement n’est entrepris. De plus, ces animaux développent des troubles d’apprentissage que la desvenlafaxine peut prévenir, et ceci même si le traitement n’est présent que pendant les 2 premières semaines post-infarctus. Dans la troisième étude de cette thèse, nous avons voulu savoir si le nerf vague était impliqué dans les effets bénéfiques de deux probiotiques sur l’apoptose dans le système limbique après un infarctus du myocarde. Nos résultats ont démontré que les probiotiques réduisent l’apoptose dans le système limbique après un infarctus du myocarde, mais que cet effet est perdu en présence d’une vagotomie. Les résultats obtenus démontrent que l’infarctus du myocarde induit une mort par apoptose dans le système limbique de même que des comportements dépressifs et des problèmes d’apprentissage à long terme. Ces problèmes peuvent être diminués par un traitement à la desvenlafaxine, et ceci même si le traitement n’est présent que pour les deux premières semaines post-infarctus. Finalement, nous avons observé que les probiotiques avaient des effets bénéfiques sur l’apoptose dans le système limbique par un mécanisme impliquant le nerf vague. En conclusion, plusieurs interventions différentes sont efficaces pour limiter les conséquences de l’infarctus du myocarde sur le système limbique et un traitement court est efficace pour prévenir les problèmes à plus long terme.

Rôle des acides gras polyinsaturés essentiels dans l'infarctus du myocarde

Les maladies cardiovasculaires représentent la deuxième cause de mortalité en Amérique du Nord. Ceci peut s'expliquer par la consommation riche en gras des Nord-Américains et par un apport élevé en oméga-6. Inversement, des populations qui ont un apport moindre en oméga-6 et plus riche en oméga-3, telles que les Japonais et les Inuits, ont une incidence peu élevée de maladies cardiovasculaires. Les oméga-3 s'avèrent effectivement bénéfiques pour prévenir l'apparition de maladies cardiovasculaires. Dans le cadre d'un infarctus du myocarde, les oméga-3 sont bénéfiques en prévention secondaire et s'avèrent cardioprotecteurs lorsque consommés avant l'épisode d'infarctus. De manière à utiliser les oméga-3 de façon plus clinique, le but de la première étude était de vérifier si un métabolite des oméga-3 impliqué dans la résolution de l'inflammation, la résolvine D1, pouvait s'avérer cardioprotecteur lorsque donné au moment de l'infarctus. Effectivement, la résolvine D1, donnée juste avant l'ischémie, s'avère cardioprotectrice en entraînant une diminution de l'inflammation, soit en favorisant la résolution de l'inflammation, et en activant une voie de cardioprotection qui entraîne la survie cellulaire. Par ailleurs, étant donné que la diète de la population canadienne est riche en oméga-6, l’objectif de la deuxième étude était de vérifier si l'effet de la résolvine D1 est conservé en présence d'un oméga-6, l'acide linoléique. Nos résultats nous indiquent que la résolvine D1 perd son effet cardioprotecteur en présence de l'acide linoléique. Celle-ci semble aggraver les lésions ischémiques, possiblement, par, la génération de métabolites pro-inflammatoires et vasoconstricteurs qui accroît les effets de l'ischémie. Ainsi, il est essentiel de tenir compte de l'apport en oméga-6 pour envisager un traitement à la résolvine D1 et d'encourager une diminution des oméga-6 dans l'alimentation au profit des oméga-3. Enfin, la troisième étude de cette thèse visait à vérifier le mécanisme de cardioprotection des oméga-3 afin de savoir si ce sont les métabolites issus des oméga-3 qui génèrent la cardioprotection. L'utilisation des inhibiteurs du métabolisme des oméga-3, soit la 15-lipoxygénase et la cyclo-oxygénase 2, inhibe la cardioprotection conférée par une diète riche en oméga-3. De plus, les inhibiteurs diminuent les concentrations de résolvine D1 plasmatique. Puis, la résolvine D1, donnée en présence des inhibiteurs, restaure la cardioprotection. De ce fait, les métabolites générés par les oméga-3, dont la résolvine D1, sont importants dans l’effet cardioprotecteur des acides gras oméga-3. En conclusion, la résolvine D1 peut s'avérer une option intéressante pour bénéficier des effets des oméga-3 lorsque celle-ci est donnée au moment de l'infarctus. D'ailleurs, les métabolites, tels que la résolvine D1, sont essentiels pour obtenir la cardioprotection avec les oméga-3. Toutefois, l'alimentation des patients doit contenir moins d’oméga-6 afin de bénéficier des aspects cardioprotecteurs des oméga-3. Les oméga-6 sont trop proéminents dans l'alimentation nord-américaine, ce qui est néfaste pour le système cardiovasculaire.

La signification d'être soigné en tant que personne durant l'hospitalisation : perspective de patients vivant un premier infarctus du myocarde

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Présence de cellules souches neuronales dans la cicatrice cardiaque suite à un infarctus du myocarde

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dépression post-infarctus du myocarde : caractérisations comportementale et biochimique d'un modèle expérimental chez le rat

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effets d'une diète riche en oméga-3 sur l'infarctus du myocarde chez le rat

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La signification d'être soigné en tant que personne durant l'hospitalisation : perspective de patients vivant un premier infarctus du myocarde

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Présence de cellules souches neuronales dans la cicatrice cardiaque suite à un infarctus du myocarde

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.