4 resultados para Gilenya
Resumo:
FTY720 (aussi connu sous le nom de Fingolimod ou Gilenya) agit sur les récepteurs sphingosine-1-phosphate (S1P) et induit la suppression du système immunitaire (immunosuppression). Cette molécule est reconnue pour avoir une activité contre plusieurs cellules cancéreuses. Cette activité est indépendante de l’action sur les récepteurs S1P et on attribue plutôt la mort (apoptose) des cellules cancéreuse à la capacité que possède la molécule à réduire le transport des nutriments dans la cellule. Toutefois, malgré ses nombreux avantages, FTY720 ne peut pas être utilisé afin de traiter des humains puisque l’activation secondaire des récepteurs S1P1 et S1P3 mènent à une diminution du rythme cardiaque (bradycardie) chez les patients. Notre groupe s’est donc concentré sur la synthèse d’analogues qui potentiellement n’activeraient pas le récepteur S1P tout en gardant une activité biologique contre plusieurs cellules cancéreuses. Malgré le fait que nos analogues agissent également sur la diminution du transport des nutriments dans les cellules, nous ne connaissons pas le mécanisme d’action par lequel ceux-ci agissent. Au passage, le projet de recherche ci-présenté nous aura par ailleurs permis de développer une grande variété de sondes photo-actives dans l’espoir d’isoler une ou plusieurs protéines qui seraient impliquées dans le mécanisme d’action.
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FTY720 (aussi connu sous le nom de Fingolimod ou Gilenya) agit sur les récepteurs sphingosine-1-phosphate (S1P) et induit la suppression du système immunitaire (immunosuppression). Cette molécule est reconnue pour avoir une activité contre plusieurs cellules cancéreuses. Cette activité est indépendante de l’action sur les récepteurs S1P et on attribue plutôt la mort (apoptose) des cellules cancéreuse à la capacité que possède la molécule à réduire le transport des nutriments dans la cellule. Toutefois, malgré ses nombreux avantages, FTY720 ne peut pas être utilisé afin de traiter des humains puisque l’activation secondaire des récepteurs S1P1 et S1P3 mènent à une diminution du rythme cardiaque (bradycardie) chez les patients. Notre groupe s’est donc concentré sur la synthèse d’analogues qui potentiellement n’activeraient pas le récepteur S1P tout en gardant une activité biologique contre plusieurs cellules cancéreuses. Malgré le fait que nos analogues agissent également sur la diminution du transport des nutriments dans les cellules, nous ne connaissons pas le mécanisme d’action par lequel ceux-ci agissent. Au passage, le projet de recherche ci-présenté nous aura par ailleurs permis de développer une grande variété de sondes photo-actives dans l’espoir d’isoler une ou plusieurs protéines qui seraient impliquées dans le mécanisme d’action.
Resumo:
Background: FTY720 (fingolimod, Gilenya(TM)), a structural analog of sphingosine-1-phosphate (S1P), is the first oral drug approved for treatment the relapsing-remitting form of multiple sclerosis (MS), and its efficacy has been related to induced lymphopenia and consequent immunosuppression via modulation of S1P(1) receptors (S1P(1)R). However, due to its lipophilic nature, FTY720 crosses the blood brain barrier (BBB) and could act directly on neural cells. In this study, we investigated the effectiveness of FTY720 as a neuroprotective agent using in vitro and in vivo models of excitotoxic neuronal death and examined if FTY720 exerts a direct action on neurons, or/and an indirect modulation of inflammation-mediated neurodegeneration as a possible mechanism of neuroprotection. Methods: Primary neuronal and organotypic cortical cultures were treated with N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) to induce excitotoxic cell death (measured by lactate dehydrogenase (LDH) assay or propidium iodide uptake, respectively). The effects of FTY720 treatment (10, 100 and 1,000 nM) on neuronal survival were examined. As an in vivo model of neuronal death and inflammation, we used intracerebroventricular (icv) administration of kainic acid (KA; 0.5 mu g/2 mu l) in Sprague-Dawley rats. FTY720 was applied icv (1 mu g/2 mu l), together with KA, plus intraperitoneally (ip; 1 mg/kg) 24 h before, and daily, until sacrifice 3 days after icv. Rats were evaluated for neurological score, neuronal loss in CA3 hippocampal region and activation of microglia at the lesion site. In addition, we tested FTY720 as a modulator of microglia responses using microglial cell cultures activated with lipopolysaccharide (LPS) and its effects in stress signalling pathways using western blotting for p38 and JNK1/2 mitogen-activated protein kinases (MAPKs). Results: FTY720 was able to reduce excitotoxic neuronal death in vitro. Moreover, in vivo repeated FTY720 administration attenuated KA-induced neurodegeneration and microgliosis at the CA3 lesion site. Furthermore, FTY720 negatively modulates p38 MAPK in LPS-activated microglia, whereas it had no effect on JNK1/2 activation. Conclusions: These data support a role for FTY720 as a neuroprotective agent against excitotoxin-induced neuronal death and as a negative modulator of neuroinflammation by targeting the p38 MAPK stress signalling pathway in microglia.
Resumo:
FTY720 (Fingolimod; Gilenya®) is an immune-modulatory prodrug which, after intracellular phosphorylation by sphingosine kinase 2 (SphK2) and export, mimics effects of the endogenous lipid mediator sphingosine-1-phosphate. Fingolimod has been introduced to treat relapsing-remitting multiple sclerosis. However, little has been published about the immune cell membrane penetration and subcellular distribution of FTY720 and FTY720-P. Thus, we applied a newly established LC-MS/MS method to analyze the subcellular distribution of FTY720 and FTY720-P in subcellular compartments of spleen cells of wild type, SphK1- and SphK2-deficient mice. These studies demonstrated that, when normalized to the original cell volume and calculated on molar basis, FTY720 and FTY720-P dramatically accumulated several hundredfold within immune cells reaching micromolar concentrations. The amount and distribution of FTY720 was differentially affected by SphK1- and SphK2-deficiency. On the background of recently described relevant intracellular FTY720 effects in the nanomolar range and the prolonged application in multiple sclerosis, this data showing a substantial intracellular accumulation of FTY720, has to be considered for benefit/risk ratio estimates.