Modulation of L-α-lysophosphatidylinositol/GPR55 mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling by cannabinoids

GPR55 is activated by l-α-lysophosphatidylinositol (LPI) but also by certain cannabinoids. In this study, we investigated the GPR55 pharmacology of various cannabinoids, including analogues of the CB1 receptor antagonist Rimonabant®, CB2 receptor agonists, and Cannabis sativa constituents. To test ERK1/2 phosphorylation, a primary downstream signaling pathway that conveys LPI-induced activation of GPR55, a high throughput system, was established using the AlphaScreen® SureFire® assay. Here, we show that CB1 receptor antagonists can act both as agonists alone and as inhibitors of LPI signaling under the same assay conditions. This study clarifies the controversy surrounding the GPR55-mediated actions of SR141716A; some reports indicate the compound to be an agonist and some report antagonism. In contrast, we report that the CB2 ligand GW405833 behaves as a partial agonist of GPR55 alone and enhances LPI signaling. GPR55 has been implicated in pain transmission, and thus our results suggest that this receptor may be responsible for some of the antinociceptive actions of certain CB2 receptor ligands. The phytocannabinoids Δ9-tetrahydrocannabivarin, cannabidivarin, and cannabigerovarin are also potent inhibitors of LPI. These Cannabis sativa constituents may represent novel therapeutics targeting GPR55.

Rôle des récepteurs aux protéines G (GPR55, GPR91 et GPR99) dans la croissance et le guidage axonal au cours du développement du système visuel

Lors de l’attribution du prix Nobel de chimie aux docteurs Robert Leftkowitz et Brian Kobika pour leurs travaux essentiels sur les récepteurs couplés à des protéines G (RCPGs), Sven Lindin, membre du comité Nobel, a affirmé que « jusqu'à la moitié » des médicaments « reposent sur une action ciblant les RCPG ». En raison de leurs rôles importants, leurs mécanismes d'activation et l’action de leurs ligands, les RCPG demeurent les cibles potentielles de la majorité des recherches pour le développement de nouveaux médicaments et de leurs applications cliniques. Dans cette optique, nous avons concentré nos recherches à travers cette thèse pour élucider les rôles, les mécanismes d’action et les effets des ligands de trois RCPG : GPR55; GPR91 et GPR99 au cours du développement des axones des cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs). Les résultats de nos études confirment l’expression des récepteurs lors du développement embryonnaire, postnatal et adulte des CGRs ainsi qu’au cours de l’établissement de la voie rétinothalamique. In vitro, la modulation pharmacologique et génétique de l’activité de ces RCPGs réorganise la morphologie du cône de croissance des CGRs, celle des neurones corticaux et elle modifie la croissance axonale globale. De plus, les effets de la stimulation avec des ligands des ces trois RCPGs sur le guidage axonal varient d’aucun effet (GPR91 et GPR99) à la répulsion ou l’attraction (GPR55). La voie de signalisation MAPK-ERK1/2 joue un rôle essentiel dans la médiation des effets des ligands de ces récepteurs avec une implication de la voie de RhoA à hautes concentrations pour l’agoniste endogène de GPR55. In vivo, cette recherche démontre également l’implication de GPR55 dans les processus de sélection des cibles thalamiques et de raffinement au cours du développement du système nerveux visuel.

Rôle des récepteurs aux protéines G (GPR55, GPR91 et GPR99) dans la croissance et le guidage axonal au cours du développement du système visuel.

Lors de l’attribution du prix Nobel de chimie aux docteurs Robert Leftkowitz et Brian Kobika pour leurs travaux essentiels sur les récepteurs couplés à des protéines G (RCPGs), Sven Lindin, membre du comité Nobel, a affirmé que « jusqu'à la moitié » des médicaments « reposent sur une action ciblant les RCPG ». En raison de leurs rôles importants, leurs mécanismes d'activation et l’action de leurs ligands, les RCPG demeurent les cibles potentielles de la majorité des recherches pour le développement de nouveaux médicaments et de leurs applications cliniques. Dans cette optique, nous avons concentré nos recherches à travers cette thèse pour élucider les rôles, les mécanismes d’action et les effets des ligands de trois RCPG : GPR55; GPR91 et GPR99 au cours du développement des axones des cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs). Les résultats de nos études confirment l’expression des récepteurs lors du développement embryonnaire, postnatal et adulte des CGRs ainsi qu’au cours de l’établissement de la voie rétinothalamique. In vitro, la modulation pharmacologique et génétique de l’activité de ces RCPGs réorganise la morphologie du cône de croissance des CGRs, celle des neurones corticaux et elle modifie la croissance axonale globale. De plus, les effets de la stimulation avec des ligands des ces trois RCPGs sur le guidage axonal varient d’aucun effet (GPR91 et GPR99) à la répulsion ou l’attraction (GPR55). La voie de signalisation MAPK-ERK1/2 joue un rôle essentiel dans la médiation des effets des ligands de ces récepteurs avec une implication de la voie de RhoA à hautes concentrations pour l’agoniste endogène de GPR55. In vivo, cette recherche démontre également l’implication de GPR55 dans les processus de sélection des cibles thalamiques et de raffinement au cours du développement du système nerveux visuel.

Le système endocannabinoïde dans la rétine du singe : expression, localisation et fonctions

Le cannabis produit de nombreux effets psychologiques et physiologiques sur le corps humain. Les molécules contenues dans cette plante, désignées comme « phytocannabinoïdes », activent un système endogène qu’on appelle le système endocannabinoïde (eCB). Les effets de la consommation de cannabis sur la vision ont déjà été décrits sans cependant de formulation sur les mécanismes sous-jacents. Ces résultats comportementaux suggèrent, malgré tout, la présence de ce système eCB dans le système visuel, et particulièrement dans la rétine. Cette thèse vise donc à caractériser l’expression, la localisation et le rôle du système eCB dans la rétine du singe vervet, une espèce animale ayant un système visuel semblable à celui de l’humain. Nous avons mis au point un protocole expérimental d’immunohistochimie décrit dans l’article apparaissant dans l’Annexe I que nous avons utilisé pour répondre à notre objectif principal. Dans une première série de quatre articles, nous avons ainsi caractérisé l’expression et la localisation de deux récepteurs eCBs reconnus, les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R) et de type 2 (CB2R), et d’un 3e présumé récepteur aux cannabinoïdes, le récepteur GPR55. Dans l’article 1, nous avons démontré que CB1R et une enzyme clé de ce système, la fatty acid amide hydrolase (FAAH), sont exprimés dans les parties centrale et périphérique de la rétine, et abondamment présents dans la fovéa, une région où l’acuité visuelle est maximale. Dans l’article 2, nous avons localisé le CB2R dans des cellules gliales de la rétine : les cellules de Müller et nous avons proposé un modèle sur l’action de cette protéine dans la fonction rétinienne faisant appel à une cascade chimique impliquant les canaux potassiques. Dans l’article 3, nous avons observé le GPR55 exclusivement dans les bâtonnets qui sont responsables de la vision scotopique et nous avons soumis un deuxième modèle de fonctionnement de ce récepteur par le biais d'une modulation des canaux calciques et sodiques des bâtonnets. Vu que ces 3 récepteurs se retrouvent dans des cellules distinctes, nous avons suggéré leur rôle primordial dans l’analyse de l’information visuelle au niveau rétinien. Dans l’article 4, nous avons effectué une analyse comparative de l’expression du système eCB dans la rétine de souris, de toupayes (petits mammifères insectivores qui sont sont considérés comme l’étape intermédiaire entre les rongeurs et les primates) et de deux espèces de singe (le vervet et le rhésus). Ces résultats nous ont menés à présenter une hypothèse évolutionniste quant à l’apparition et à la fonction précise de ces récepteurs. Dans les articles subséquents, nous avons confirmé notre hypothèse sur le rôle spécifique de ces trois récepteurs par l’utilisation de l’électrorétinographie (ERG) après injection intravitréenne d’agonistes et d’antagonistes de ces récepteurs. Nous avons conclu sur leur influence indéniable dans le processus visuel rétinien chez le primate. Dans l’article 5, nous avons établi le protocole d’enregistrement ERG normalisé sur le singe vervet, et nous avons produit un atlas d’ondes ERG spécifique à cette espèce, selon les règles de l’International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV). Les patrons électrorétinographiques se sont avérés semblables à ceux de l’humain et ont confirmé la similarité entre ces deux espèces. Dans l’article 6, nous avons démontré que le blocage de CB1R ou CB2R entraine une modification de l’électrorétinogramme, tant au niveau photopique que scotopique, ce qui supporte l’implication de ces récepteurs dans la modulation des ondes de l’ERG. Finalement, dans l’article 7, nous avons confirmé le modèle neurochimique proposé dans l’article 3 pour expliquer le rôle fonctionnel de GPR55, en montrant que l’activation ou le blocage de ce récepteur, respectivement par un agoniste (lysophosphatidylglucoside, LPG) ou un antagoniste (CID16020046), entraine soit une augmentation ou une baisse significative de l’ERG scotopique seulement. Ces données, prises ensemble, démontrent que les récepteurs CB1R, CB2R et GPR55 sont exprimés dans des types cellulaires bien distincts de la rétine du singe et ont chacun un rôle spécifique. L’importance de notre travail se manifeste aussi par des applications cliniques en permettant le développement de cibles pharmacologiques potentielles dans le traitement des maladies de la rétine.

Endocannabinoid content in fetal bovine sera - unexpected effects on mononuclear cells and osteoclastogenesis

The major endocannabinoids (ECs) arachidonoylethanolamide (AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG) and related N-ethanolamines act as full and partial agonists at CB(1), CB(2), GPR55, PPAR and TRPV1 receptors to various degrees. These receptors are also expressed in immune cells like monocytes/macrophages where they regulate different cellular processes. In this study, potentially bioactive lipids in fetal bovine sera (FBS) were quantified by GC/MS. We found that several commercial FBS contain ECs and bioactive amounts of 2-AG (250-700 nM). We show that residual 2-AG from FBS can activate primary macrophages and increase migration and RANKL-stimulated osteoclastogenesis. Furthermore, 2-AG high-content sera specifically upregulated LPS-stimulated IL-6 expression in U937 cells. Polymyxin B beads may be used to selectively and efficiently remove 2-AG from sera, but not arachidonic acid and N-ethanolamines. In conclusion, 2-AG in cell culture media may significantly influence cellular experiments. CD14+ mononuclear cells which strongly express surface CB receptors may be particularly sensitive towards residual 2-AG from FBS. Therefore, the EC content in culture media should be controlled in biological experiments involving monocytes/macrophages.

Cannabinoid receptor ligands as potential anticancer agents--high hopes for new therapies?

OBJECTIVES: The endocannabinoid system is an endogenous lipid signalling network comprising arachidonic-acid-derived ligands, cannabinoid (CB) receptors, transporters and endocannabinoid degrading enzymes. The CB(1) receptor is predominantly expressed in neurons but is also co-expressed with the CB(2) receptor in peripheral tissues. In recent years, CB receptor ligands, including Delta(9)-tetrahydrocannabinol, have been proposed as potential anticancer agents. KEY FINDINGS: This review critically discusses the pharmacology of CB receptor activation as a novel therapeutic anticancer strategy in terms of ligand selectivity, tissue specificity and potency. Intriguingly, antitumour effects mediated by cannabinoids are not confined to inhibition of cancer cell proliferation; cannabinoids also reduce angiogenesis, cell migration and metastasis, inhibit carcinogenesis and attenuate inflammatory processes. In the last decade several new selective CB(1) and CB(2) receptor agents have been described, but most studies in the area of cancer research have used non-selective CB ligands. Moreover, many of these ligands exert prominent CB receptor-independent pharmacological effects, such as activation of the G-protein-coupled receptor GPR55, peroxisome proliferator-activated receptor gamma and the transient receptor potential vanilloid channels. SUMMARY: The role of the endocannabinoid system in tumourigenesis is still poorly understood and the molecular mechanisms of cannabinoid anticancer action need to be elucidated. The development of CB(2)-selective anticancer agents could be advantageous in light of the unwanted central effects exerted by CB(1) receptor ligands. Probably the most interesting question is whether cannabinoids could be useful in chemoprevention or in combination with established chemotherapeutic agents.

Anticancer activity of anandamide in human cutaneous melanoma cells

Cannabinoids are implicated in the control of cell proliferation, but little is known about the role of the endocannabinoid system in human malignant melanoma. This study was aimed at characterizing the in vitro antitumor activity of anandamide (AEA) in A375 melanoma cells. The mRNA expression of genes that code for proteins involved in the metabolism and in the mechanism of AEA action was assessed by RT-PCR. Cell viability was tested using WST-1 assay and the apoptotic cell death was determined by measuring caspase 3/7 activities. A375 cells express high levels of fatty acid amide hydrolase (FAAH), cyclooxygenase (COX)-2, cannabinoid receptor 1 (CB1), transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 (TRPV1) and G-protein-coupled receptor 55 (GPR55) genes. AEA induced a concentration-dependent cytotoxicity with an IC50 of 5.8±0.7 µM and such an effect was associated to a caspase-dependent apoptotic pathway. AEA cytotoxicity was potentiated by FAAH inhibition (2-fold increase, p<0.05) and mitigated by COX-2 or lipoxygenase (LOX) inhibition (5- and 3-fold decrease, respectively; p<0.01). Blocking CB1 receptors partially decreased AEA cytotoxicity, whereas selective antagonism on the TRPV1 barely affected the mechanism of AEA action. Finally, methyl-β-cyclodextrin, a membrane cholesterol depletory, completely reversed the cytotoxicity induced by the selective GPR55 agonist, O-1602, and AEA. Overall, these findings demonstrate that AEA induces cytotoxicity against human melanoma cells in the micromolar range of concentrations through a complex mechanism, which involves COX-2 and LOX-derived product synthesis and CB1 activation. Lipid raft modulation, probably linked to GPR55 activation, might also have a role.

Le système endocannabinoïde dans la rétine du singe : expression, localisation et fonctions

Le cannabis produit de nombreux effets psychologiques et physiologiques sur le corps humain. Les molécules contenues dans cette plante, désignées comme « phytocannabinoïdes », activent un système endogène qu’on appelle le système endocannabinoïde (eCB). Les effets de la consommation de cannabis sur la vision ont déjà été décrits sans cependant de formulation sur les mécanismes sous-jacents. Ces résultats comportementaux suggèrent, malgré tout, la présence de ce système eCB dans le système visuel, et particulièrement dans la rétine. Cette thèse vise donc à caractériser l’expression, la localisation et le rôle du système eCB dans la rétine du singe vervet, une espèce animale ayant un système visuel semblable à celui de l’humain. Nous avons mis au point un protocole expérimental d’immunohistochimie décrit dans l’article apparaissant dans l’Annexe I que nous avons utilisé pour répondre à notre objectif principal. Dans une première série de quatre articles, nous avons ainsi caractérisé l’expression et la localisation de deux récepteurs eCBs reconnus, les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R) et de type 2 (CB2R), et d’un 3e présumé récepteur aux cannabinoïdes, le récepteur GPR55. Dans l’article 1, nous avons démontré que CB1R et une enzyme clé de ce système, la fatty acid amide hydrolase (FAAH), sont exprimés dans les parties centrale et périphérique de la rétine, et abondamment présents dans la fovéa, une région où l’acuité visuelle est maximale. Dans l’article 2, nous avons localisé le CB2R dans des cellules gliales de la rétine : les cellules de Müller et nous avons proposé un modèle sur l’action de cette protéine dans la fonction rétinienne faisant appel à une cascade chimique impliquant les canaux potassiques. Dans l’article 3, nous avons observé le GPR55 exclusivement dans les bâtonnets qui sont responsables de la vision scotopique et nous avons soumis un deuxième modèle de fonctionnement de ce récepteur par le biais d'une modulation des canaux calciques et sodiques des bâtonnets. Vu que ces 3 récepteurs se retrouvent dans des cellules distinctes, nous avons suggéré leur rôle primordial dans l’analyse de l’information visuelle au niveau rétinien. Dans l’article 4, nous avons effectué une analyse comparative de l’expression du système eCB dans la rétine de souris, de toupayes (petits mammifères insectivores qui sont sont considérés comme l’étape intermédiaire entre les rongeurs et les primates) et de deux espèces de singe (le vervet et le rhésus). Ces résultats nous ont menés à présenter une hypothèse évolutionniste quant à l’apparition et à la fonction précise de ces récepteurs. Dans les articles subséquents, nous avons confirmé notre hypothèse sur le rôle spécifique de ces trois récepteurs par l’utilisation de l’électrorétinographie (ERG) après injection intravitréenne d’agonistes et d’antagonistes de ces récepteurs. Nous avons conclu sur leur influence indéniable dans le processus visuel rétinien chez le primate. Dans l’article 5, nous avons établi le protocole d’enregistrement ERG normalisé sur le singe vervet, et nous avons produit un atlas d’ondes ERG spécifique à cette espèce, selon les règles de l’International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV). Les patrons électrorétinographiques se sont avérés semblables à ceux de l’humain et ont confirmé la similarité entre ces deux espèces. Dans l’article 6, nous avons démontré que le blocage de CB1R ou CB2R entraine une modification de l’électrorétinogramme, tant au niveau photopique que scotopique, ce qui supporte l’implication de ces récepteurs dans la modulation des ondes de l’ERG. Finalement, dans l’article 7, nous avons confirmé le modèle neurochimique proposé dans l’article 3 pour expliquer le rôle fonctionnel de GPR55, en montrant que l’activation ou le blocage de ce récepteur, respectivement par un agoniste (lysophosphatidylglucoside, LPG) ou un antagoniste (CID16020046), entraine soit une augmentation ou une baisse significative de l’ERG scotopique seulement. Ces données, prises ensemble, démontrent que les récepteurs CB1R, CB2R et GPR55 sont exprimés dans des types cellulaires bien distincts de la rétine du singe et ont chacun un rôle spécifique. L’importance de notre travail se manifeste aussi par des applications cliniques en permettant le développement de cibles pharmacologiques potentielles dans le traitement des maladies de la rétine.

Les récepteurs GPR91 et GPR99 et leur implication dans le développement du système nerveux visuel

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) démontrent de plus en plus de capacités à activer des mécanismes jusqu’alors associés à des facteurs de transcription ou des molécules d’adhésion. En effet, de nouvelles preuves rapportent qu’ils pourraient également participer au guidage axonal qui est le mécanisme permettant aux axones de cellules nerveuses de rejoindre leur cible anatomique. Le guidage axonal se fait par l’interaction entre les molécules de guidage et une structure particulière présente à l’extrémité de l’axone, le cône de croissance. Par exemple, les RCPGs participent au guidage des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), dont les axones s’étendent de la rétine jusqu’au noyaux cérébraux associés à la vision. Cet effet est observé avec des RCPGs tels que les récepteurs aux cannabinoïdes (CB1 et CB2) et celui du lysophosphatidylinositol, le GPR55. Les RCPGs GPR91 et GPRG99, respectivement récepteurs au succinate et à l’α-cétoglutarate, se trouvent à la surface de ces CGRs, ce qui en font des candidats potentiels pouvant participer au guidage axonal. Dans ce mémoire, l’effet des ligands de ces récepteurs sur la croissance et la navigation des axones des CGRs fut analysé. L’impact produit par ces récepteurs ainsi que leurs ligands sur la morphologie des cônes de croissance fut déterminé en mesurant leur taille et le nombre de filopodes présents sur ces cônes. Pour évaluer le rôle du succinate et de l’a-cétoglutarate sur la croissance globale des axones de CGRs, la longueur totale des projections axonales d’explants rétiniens a été mesurée. L’effet de ces ligands des récepteurs GPR91 et GPR99 sur le guidage axonal a également été évalué en temps réel à l’aide d’un gradient créé par un micro injecteur placé à 45° et à 100µm du cône de croissance. La distribution in vivo des récepteurs GPR91 et GPR99 sur la rétine a été étudié à l’aide d’expériences d’immunohistochimie. Les résultats obtenus indiquent que l’ajout de 100µM de succinate produit une augmentation de la taille des cônes de croissance et du nombre de filopodes présents à leur surface. Il augmente également la croissance des axones. Ce type de réponse fut également observé lorsque les cellules furent soumises à 200µM d’α-cétoglutarate. Fait à noter, les deux récepteurs n’ont pas d’impact sur le guidage axonal. Ces résultats indiquent donc que les agonistes des récepteurs GPR91 et GPR99 augmentent la croissance des cellules ganglionnaires lorsqu’ils sont présents lors du développement. Par contre, ils n’ont pas d’influence sur la direction prise par les cônes de croissance. Ces nouvelles données sont un pas de plus dans la compréhension des mécanismes qui gèrent et participent au développement et la croissance des CGRs, ce qui pourrait donner de nouvelles cibles thérapeutique pouvant mener à la régénération de nerfs optiques endommagés.

Les récepteurs GPR91 et GPR99 et leur implication dans le développement du système nerveux visuel

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) démontrent de plus en plus de capacités à activer des mécanismes jusqu’alors associés à des facteurs de transcription ou des molécules d’adhésion. En effet, de nouvelles preuves rapportent qu’ils pourraient également participer au guidage axonal qui est le mécanisme permettant aux axones de cellules nerveuses de rejoindre leur cible anatomique. Le guidage axonal se fait par l’interaction entre les molécules de guidage et une structure particulière présente à l’extrémité de l’axone, le cône de croissance. Par exemple, les RCPGs participent au guidage des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR), dont les axones s’étendent de la rétine jusqu’au noyaux cérébraux associés à la vision. Cet effet est observé avec des RCPGs tels que les récepteurs aux cannabinoïdes (CB1 et CB2) et celui du lysophosphatidylinositol, le GPR55. Les RCPGs GPR91 et GPRG99, respectivement récepteurs au succinate et à l’α-cétoglutarate, se trouvent à la surface de ces CGRs, ce qui en font des candidats potentiels pouvant participer au guidage axonal. Dans ce mémoire, l’effet des ligands de ces récepteurs sur la croissance et la navigation des axones des CGRs fut analysé. L’impact produit par ces récepteurs ainsi que leurs ligands sur la morphologie des cônes de croissance fut déterminé en mesurant leur taille et le nombre de filopodes présents sur ces cônes. Pour évaluer le rôle du succinate et de l’a-cétoglutarate sur la croissance globale des axones de CGRs, la longueur totale des projections axonales d’explants rétiniens a été mesurée. L’effet de ces ligands des récepteurs GPR91 et GPR99 sur le guidage axonal a également été évalué en temps réel à l’aide d’un gradient créé par un micro injecteur placé à 45° et à 100µm du cône de croissance. La distribution in vivo des récepteurs GPR91 et GPR99 sur la rétine a été étudié à l’aide d’expériences d’immunohistochimie. Les résultats obtenus indiquent que l’ajout de 100µM de succinate produit une augmentation de la taille des cônes de croissance et du nombre de filopodes présents à leur surface. Il augmente également la croissance des axones. Ce type de réponse fut également observé lorsque les cellules furent soumises à 200µM d’α-cétoglutarate. Fait à noter, les deux récepteurs n’ont pas d’impact sur le guidage axonal. Ces résultats indiquent donc que les agonistes des récepteurs GPR91 et GPR99 augmentent la croissance des cellules ganglionnaires lorsqu’ils sont présents lors du développement. Par contre, ils n’ont pas d’influence sur la direction prise par les cônes de croissance. Ces nouvelles données sont un pas de plus dans la compréhension des mécanismes qui gèrent et participent au développement et la croissance des CGRs, ce qui pourrait donner de nouvelles cibles thérapeutique pouvant mener à la régénération de nerfs optiques endommagés.

Evidencia sobre la eficacia de cannabinoides en el dolor neuropático oncológico

Contexto: La eficacia de los cannabinoides en el dolor neuropático es desconocida. El control del dolor es determinante en los pacientes ya que genera un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes. Objetivo: El presente trabajo pretende demostrar la evidencia sobre la eficacia de los medicamentos cannabinoides en el control del dolor neuropático oncológico, mediante la evaluación de la literatura disponible. Metodología: Se realizó una revisión sistemática de literatura incluyendo estudios experimentales, observacionales y revisiones sistemáticas en un periodo de 15 años. Se incluyeron todos los estudios desde el años 2000 con evidencia IB según la escala de evidencia de Oxford. Resultados: Cuatro estudios cumplieron criterios para su inclusión, sin embargo la evidencia es baja y no permite recomendar o descartar los cannabinoides como terapia coadyuvante en control del dolor neuropático oncológico. La combinación de THC/CDB (Sativex®) parece ser un medicamento seguro pues no se reportaron muertes asociadas a su uso, sin embargo la presentación de eventos adversos a nivel gastrointestinal y neurológico podría aumentar el riesgo de interacciones medicamentosas y tener un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes oncológicos. Conclusiones: No hay suficiente literatura y la evidencia no es suficiente para recomendar o descartar el uso de los cannabinoides en dolor neuropático oncológico. Futuros estudios deben realizarse para analizar el beneficio de estos medicamentos. Aunque ética y socialmente hay resistencia para el uso de los cannabinoides, actualmente hay una gran discusión política en el mundo y en Colombia para su aceptación como terapia en el control del dolor.