Genetic Landscape of Joubert syndrome in French Canadians

Le syndrome de Joubert est une maladie récessive caractérisée par une malformation congénitale distincte du tronc cérébral et du cervelet, associée à une anomalie des mouvements oculaires (apraxie oculomotrice), une respiration irrégulière, un retard de développement, et une ataxie à la démarche. Au cours de la dernière décennie, plus de 20 gènes responsables ont été identifiés, tous ayant un rôle important dans la structure et la fonction des cils primaires. Ainsi, le syndrome de Joubert est considéré une ciliopathie. Bien que le Syndrome de Joubert ait été décrit pour la première fois dans une famille canadienne-française en 1969, le(s) gène(s) causal demeurait inconnu dans presque tous les cas de syndrome de Joubert recensés en 2010 dans la population canadienne-française, soit début de mon projet doctoral. Nous avons identifié un total de 43 individus canadiens-français (35 familles) atteints du syndrome de Joubert. Il y avait un regroupement de familles dans la région du Bas-Saint-Laurent de la province de Québec, suggérant la présence d'un effet fondateur. L’objectif de ce projet était de caractériser la génétique du syndrome de Joubert dans la population canadienne-française. Notre hypothèse était qu’il existait un effet fondateur impliquant au moins un nouveau gène JBTS. Ainsi, dans un premier temps, nous avons utilisé une approche de cartographie par homozygotie. Cependant, nous n’avons pas identifié de région d’homozygotie partagée parmi les individus atteints, suggérant la présence d’une hétérogénéité génétique ou allélique. Nous avons donc utilisé le séquençage exomique chez nos patients, ce qui représente une approche plus puissante pour l’étude de conditions génétiquement hétérogènes. Nos travaux ont permis l’identification de deux nouveaux gènes responsables du syndrome de Joubert: C5orf42 et TMEM231. Bien que la localisation cellulaire et la fonction de C5orf42 soient inconnus au moment de cette découverte, nos résultats génétiques combinés avec des études ultérieures ont établi un rôle important de C5orf42 dans la structure et la fonction ciliaire, en particulier dans la zone de transition, qui est une zone de transition entre le cil et le reste de la cellule. TMEM231 avait déjà un rôle établi dans la zone de transition ciliaire et son interaction avec d’autres protéines impliquées dans le syndrome de Joubert était connu. Nos études ont également identifié des variants rares délétères chez un patient JBTS dans le gène ciliaire CEP104. Nous proposons donc CEP104 comme un gène candidat JBTS. Nous avons identifié des mutations causales dans 10 gènes, y compris des mutations dans CC2D2A dans 9 familles et NPHP1 dans 3 familles. Au total, nous avons identifié les mutations causales définitives chez 32 des 35 familles étudiées (91% des cas). Nous avons documenté un effet fondateur complexe dans la population canadienne-française avec de multiples mutations récurrentes dans quatre gènes différents (C5orf42, CC2D2A, TMEM231, NPHP1). Au début de ce projet de recherche, l’étiologie génétique était inconnue chez les 35 familles touchées du syndrome de Joubert. Maintenant, un diagnostique moléculaire définitif est identifié chez 32 familles, et probable chez les 3 autres. Nos travaux ont abouti à la caractérisation génétique du syndrome de Joubert dans la population canadienne-française grâce au séquençage exomique, et révèlent la présence d'un effet fondateur complexe avec une l'hétérogénéité allélique et intralocus importante. Ces découvertes ont éclairé la physiologie de cette maladie. Finalement, l’identification des gènes responsables ouvre de nouvelles perspectives diagnostiques ante-natales, et de conseils génétique, très précieuses pour les familles.

The French Canadian founder population : lessons and insights for genetic epidemiological research

La population canadienne-française a une histoire démographique unique faisant d’elle une population d’intérêt pour l’épidémiologie et la génétique. Cette thèse vise à mettre en valeur les caractéristiques de la population québécoise qui peuvent être utilisées afin d’améliorer la conception et l’analyse d’études d’épidémiologie génétique. Dans un premier temps, nous profitons de la présence d’information généalogique détaillée concernant les Canadiens français pour estimer leur degré d’apparentement et le comparer au degré d’apparentement génétique. L’apparentement génétique calculé à partir du partage génétique identique par ascendance est corrélé à l’apparentement généalogique, ce qui démontre l'utilité de la détection des segments identiques par ascendance pour capturer l’apparentement complexe, impliquant entre autres de la consanguinité. Les conclusions de cette première étude pourront guider l'interprétation des résultats dans d’autres populations ne disposant pas d’information généalogique. Dans un deuxième temps, afin de tirer profit pleinement du potentiel des généalogies canadienne-françaises profondes, bien conservées et quasi complètes, nous présentons le package R GENLIB, développé pour étudier de grands ensembles de données généalogiques. Nous étudions également le partage identique par ascendance à l’aide de simulations et nous mettons en évidence le fait que la structure des populations régionales peut faciliter l'identification de fondateurs importants, qui auraient pu introduire des mutations pathologiques, ce qui ouvre la porte à la prévention et au dépistage de maladies héréditaires liées à certains fondateurs. Finalement, puisque nous savons que les Canadiens français ont accumulé des segments homozygotes, à cause de la présence de consanguinité lointaine, nous estimons la consanguinité chez les individus canadiens-français et nous étudions son impact sur plusieurs traits de santé. Nous montrons comment la dépression endogamique influence des traits complexes tels que la grandeur et des traits hématologiques. Nos résultats ne sont que quelques exemples de ce que nous pouvons apprendre de la population canadienne-française. Ils nous aideront à mieux comprendre les caractéristiques des autres populations de même qu’ils pourront aider la recherche en épidémiologie génétique au sein de la population canadienne-française.

The French Canadian founder population : lessons and insights for genetic epidemiological research

La population canadienne-française a une histoire démographique unique faisant d’elle une population d’intérêt pour l’épidémiologie et la génétique. Cette thèse vise à mettre en valeur les caractéristiques de la population québécoise qui peuvent être utilisées afin d’améliorer la conception et l’analyse d’études d’épidémiologie génétique. Dans un premier temps, nous profitons de la présence d’information généalogique détaillée concernant les Canadiens français pour estimer leur degré d’apparentement et le comparer au degré d’apparentement génétique. L’apparentement génétique calculé à partir du partage génétique identique par ascendance est corrélé à l’apparentement généalogique, ce qui démontre l'utilité de la détection des segments identiques par ascendance pour capturer l’apparentement complexe, impliquant entre autres de la consanguinité. Les conclusions de cette première étude pourront guider l'interprétation des résultats dans d’autres populations ne disposant pas d’information généalogique. Dans un deuxième temps, afin de tirer profit pleinement du potentiel des généalogies canadienne-françaises profondes, bien conservées et quasi complètes, nous présentons le package R GENLIB, développé pour étudier de grands ensembles de données généalogiques. Nous étudions également le partage identique par ascendance à l’aide de simulations et nous mettons en évidence le fait que la structure des populations régionales peut faciliter l'identification de fondateurs importants, qui auraient pu introduire des mutations pathologiques, ce qui ouvre la porte à la prévention et au dépistage de maladies héréditaires liées à certains fondateurs. Finalement, puisque nous savons que les Canadiens français ont accumulé des segments homozygotes, à cause de la présence de consanguinité lointaine, nous estimons la consanguinité chez les individus canadiens-français et nous étudions son impact sur plusieurs traits de santé. Nous montrons comment la dépression endogamique influence des traits complexes tels que la grandeur et des traits hématologiques. Nos résultats ne sont que quelques exemples de ce que nous pouvons apprendre de la population canadienne-française. Ils nous aideront à mieux comprendre les caractéristiques des autres populations de même qu’ils pourront aider la recherche en épidémiologie génétique au sein de la population canadienne-française.

Mortalité adulte et longévité exceptionnelle au Québec ancien

Ce mémoire présente, dans une première partie, une étude détaillée de la mortalité adulte des Canadiens-français nés entre 1620 et 1749. Des résultats inédits sont présentés sous forme de tables de mortalité abrégées avec entrées échelonnées. La comparaison de celles-ci permet de décrire les différences de comportement observées entre les hommes et les femmes, les populations de régions urbaines et rurales ainsi que trois groupes de générations s’étant succédé au cours de la période étudiée. Dans une deuxième partie, une étude de cas visant à confirmer l’influence du caractère familial sur la longévité est présentée. Une famille se distinguant par les durées de vie exceptionnellement longues de plusieurs de ses membres est comparée à une famille fictive de référence, représentative de la population moyenne de l’époque. Les résultats opposant ces deux familles consistent en des âges moyens au décès et des proportions de survivants à différents âges. Cette deuxième étude s’inscrit dans le prolongement des recherches effectuées avec les ascendances de Jeanne Calment et Marie-Louise Meilleur. Les informations tirées des registres paroissiaux du Québec ancien et consolidées informatiquement par le Programme de recherche en démographie historique (PRDH) dans une base de données appelée Registre de la population du Québec ancien (RPQA) constituent la source exploitée pour la réalisation des deux parties du mémoire.

Échos d’une tradition mythologique américaine : Joseph Légaré et le tableau d’histoire (1825-1855)

Pour respecter les droits d'auteur, la version électronique de ce mémoire a été dépouillée de ses documents visuels et audio-visuels. La version intégrale du mémoire a été déposée au Service de la gestion des documents et des archives de l'Université de Montréal.

Warren, Rhode Island : l'évolution d'une petite communauté canadienne-française établie en Nouvelle-Angleterre, 1895-1910

Aux lendemains de la Guerre de Sécession, le petit centre manufacturier de Warren, dans l’État du Rhode Island, attira plusieurs immigrants canadiens-français en quête de travail. Ces derniers s’organiseront rapidement en établissant un réseau paroissial, en fondant plusieurs sociétés mutuelles et en multipliant les commerces prêts à desservir une clientèle francophone de plus en plus nombreuse. Les premiers stades de développement de la communauté (1888-1895) avaient déjà été observés par Jean Lamarre dans le cadre de son mémoire de maîtrise (1985). D’une part, le chercheur avait remarqué un phénomène graduel d’enracinement des paroissiens et, d’autre part, l’analyse de leur profil socio-économique indiquait qu’ils travaillaient majoritairement à la filature. Par cette étude, nous avons voulu revisiter cette communauté au moment où sa présence dans le paysage industriel et urbain de Warren apparaît consolidée. Grâce aux listes nominatives du recensement fédéral de 1910 et aux publications gouvernementales parues à la même époque, nous évaluons l’ampleur des changements socio-économiques transformant la communauté en l’espace d’une quinzaine d’années. L’observation du processus d’intégration des Canadiens français à l’environnement industriel est complétée par une analyse de l’apport des femmes et des enfants au ménage ouvrier. Les conclusions principales de cette étude démontrent que malgré l’attrait indéniable que représente encore et toujours le secteur manufacturier auprès de nombreux travailleurs, les Canadiens français jouissent en 1910 d’une qualité de vie généralement supérieure à celle qui caractérisait leurs débuts au sein de la localité. Leur situation socio-économique s’apparentera d’ailleurs davantage à celle des anglophones de Warren, Yankees et Irlandais, que de celle des représentants de la « nouvelle vague d’immigration » (Polonais, Italiens et Portugais).

La Bibliothèque du Collège pontifical canadien à Rome (1888-1974) : une bibliothèque québécoise outre-mer

Ce mémoire cherche à dresser l’historique de la bibliothèque du Collège pontifical canadien de 1888 à 1974, soit au moment où le Collège occupait le bâtiment sis au 117 rue des Quatre-Fontaines à Rome. Par cette recherche, nous tenterons de déterminer si cette bibliothèque, de par son origine, son intégration dans le monde catholique, son administration, son fonctionnement, sa fréquentation, et la nature de sa collection, peut être considérée comme une bibliothèque québécoise d’outre-mer, c’est-à-dire une bibliothèque faisant partie intégrante du réseau des bibliothèques canadiennes-françaises de l’époque. De plus, nous verrons dans quelle mesure cette bibliothèque a été l’objet de relations franco-québécoises à l’étranger.

Étude pangénomique de la variabilité dans le nombre de copies liée à l’hypertension artérielle et ses anomalies métaboliques associées

L’hypertension artérielle essentielle (HTA) est une pathologie complexe, multifactorielle et à forte composante génétique. L’impact de la variabilité dans le nombre de copies sur l’HTA est encore peu connu. Nous envisagions que des variants dans le nombre de copies (CNVs) communs pourraient augmenter ou diminuer le risque pour l’HTA. Nous avons exploré cette hypothèse en réalisant des associations pangénomiques de CNVs avec l’HTA et avec l’HTA et le diabète de type 2 (DT2), chez 21 familles du Saguenay-Lac-St-Jean (SLSJ) caractérisées par un développement précoce de l’HTA et de la dyslipidémie. Pour la réplication, nous disposions, d’une part, de 3349 sujets diabétiques de la cohorte ADVANCE sélectionnés pour des complications vasculaires. D’autre part, de 187 sujets de la cohorte Tchèque Post-MONICA (CTPM), choisis selon la présence/absence d’albuminurie et/ou de syndrome métabolique. Finalement, 134 sujets de la cohorte CARTaGENE ont été analysés pour la validation fonctionnelle. Nous avons détecté deux nouveaux loci, régions de CNVs (CNVRs) à effets quantitatifs sur 17q21.31, associés à l’hypertension et au DT2 chez les sujets SLSJ et associés à l’hypertension chez les diabétiques ADVANCE. Un modèle statistique incluant les deux variants a permis de souligner le rôle essentiel du locus CNVR1 sur l’insulino-résistance, la précocité et la durée du diabète, ainsi que sur le risque cardiovasculaire. CNVR1 régule l’expression du pseudogène LOC644172 dont le dosage est associé à la prévalence de l’HTA, du DT2 et plus particulièrement au risque cardiovasculaire et à l’âge vasculaire (P<2×10-16). Nos résultats suggèrent que les porteurs de la duplication au locus CNVR1 développent précocement une anomalie de la fonction bêta pancréatique et de l’insulino-résistance, dues à un dosage élevé de LOC644172 qui perturberait, en retour, la régulation du gène paralogue fonctionnel, MAPK8IP1. Nous avons également avons identifié six CNVRs hautement hérités et associés à l'HTA chez les sujets SLSJ. Le score des effets combinés de ces CNVRs est apparu positivement et étroitement relié à la prévalence de l’HTA (P=2×10-10) et à l’âge de diagnostic de l’HTA. Dans la population SLSJ, le score des effets combinés présente une statistique C, pour l’HTA, de 0.71 et apparaît aussi performant que le score de risque Framingham pour la prédiction de l’HTA chez les moins de 25 ans. Un seul nouveau locus de CNVR sur 19q13.12, où la délétion est associée à un risque pour l’HTA, a été confirmé chez les Caucasiens CTPM. Ce CNVR englobe le gène FFAR3. Chez la souris, il a été démontré que l’action hypotensive du propionate est en partie médiée par Ffar3, à travers une interférence entre la flore intestinale et les systèmes cardiovasculaire et rénal. Les CNVRs identifiées dans cette étude, affectent des gènes ou sont localisées dans des QTLs reliés majoritairement aux réponses inflammatoires et immunitaires, au système rénal ainsi qu’aux lésions/réparations rénales ou à la spéciation. Cette étude suggère que l’étiologie de l’HTA ou de l’HTA associée au DT2 est affectée par des effets additifs ou interactifs de CNVRs.

Ramifications génétiques et démographiques de l'effet fondateur québécois

Les événements fondateurs et les expansions territoriales peuvent promouvoir une cascade de changements génétiques et ont ainsi pu jouer un rôle important au cours de l’histoire évolutive de l’Homme moderne. Or, chez les populations humaines, les conséquences évolutives et la dynamique démographique des processus de colonisation demeurent largement méconnues et difficiles à étudier. Dans cette thèse, nous avons utilisé les généalogies de la population fondatrice canadienne-française ainsi que des données génomiques pour étudier ces questions. Les analyses génomiques et généalogiques, remarquablement concordantes, ont dévoilé un nouveau portrait détaillé de la structure de la population du Québec, incluant un continuum de diversité génétique dans l’axe ouest/est et des sous-populations significativement différenciées. L’analyse de l’immigration fondatrice a montré que virtuellement tous les Canadiens français sont métissés. Allant à l’encontre d’une prétendue homogénéité génétique de la population, nos résultats démontrent que le peuplement des régions a engendré une rapide différentiation génétique et expliquent certaines signatures régionales de l’effet fondateur. De plus, en suivant les changements évolutifs dans les généalogies, nous avons montré que les caractéristiques des peuplements fondateurs peuvent affecter les traits liés à la fécondité et au succès reproducteur. Cette thèse offre une meilleure compréhension du patrimoine génétique du Québec et apporte des éléments de réponse sur les conséquences évolutives des événements fondateurs.

Avaliação do crescimento natural e induzido pelo aparelho extrabucal de thurow modificado em crianças hiperdivergentes com má-oclusão classe II, divisão 1 de angle

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)

Chez nos gens /

Mode of access: Internet.

Le Canada français : publication de l'Université Laval, organe de la Société du parler français au Canada.

Vol. 1 called also 2nd ser. of: Parler français.

Histoire des Canadiens-Francais 1608-1880: origine, histoire, religion, guerres, découvertes, colonisation, coutumes, vie domestique, sociale et politique, développement, avenir;

"État général des habitants du Canada en 1666; noms et surnoms, âges" [etc.]: v. 4, p. 52-63; "Recensement de 1667": v. 4, p. 64-78; "Recensement nominal de l'Acadie, envoyé en 1671, par M. De Grandfontaine": v. 4, p. 150-153; "Recensement [du Canada] de 1681": v. 5, p. [53]-88; "Recensement fait par Monsieur De Meulles, intendant de la Nouvelle-France, de tous les peuples de Beaubassin, rivière Saint-Jean, Port-Royal, ile Percée et autres côtes de l'Acadie ... 1686": v. 6, p. 6-9.

Exposition and defence of Earl Bathurst's administration of the affairs of Canada : when colonial secretary, during the years 1822 to 1827, inclusive /

Appendix A. A bill (as amended by the committee) for uniting the legislatures of the provinces of Lower and Upper Canada.--Appendix B. Examination of the Right Hon. Robert John Wilmot Horton, a member of the committee.--Appendix C. Extracts from the evidence of Edward Ellice, esq., before the Select committee on the civil government of Canada.--Appendix D. The French Canadians. [Letter] to the editor of the Morning chronicle [signed M.] The two Canadas. (Second letter) To the editor of the Morning chronicle [signed M.]

Débuts de la colonie franco-américaine de Woonsocket, Rhode Island /

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