Alterations of neocortical pyramidal cell phenotype in the Ts65Dn mouse model of Down syndrome: Effects of environmental enrichment

Mental retardation in individuals with Down syndrome (DS) is thought to result from anomalous development and function of the brain; however, the underlying neuropathological processes have yet to be determined. Early implementation of special care programs result in limited, and temporary, cognitive improvements in DS individuals. In the present study, we investigated the possible neural correlates of these limited improvements. More specifically, we studied cortical pyramidal cells in the frontal cortex of Ts65Dn mice, a partial trisomy of murine chromosome 16 (MMU16) model characterized by cognitive deficits, hyperactivity, behavioral disruption and reduced attention levels similar to those observed in DS, and their control littermates. Animals were raised either in a standard or in an enriched environment. Environmental enrichment had a marked effect on pyramidal cell structure in control animals. Pyramidal cells in environmentally enriched control animals were significantly more branched and more spinous than non-enriched controls. However, environmental enrichment had little effect on pyramidal cell structure in Ts65Dn mice. As each dendritic spine receives at least one excitatory input, differences in the number of spines found in the dendritic arbors of pyramidal cells in the two groups reflect differences in the number of excitatory inputs they receive and, consequently, complexity in cortical circuitry. The present results suggest that behavioral deficits demonstrated in the Ts65Dn model could be attributed to abnormal circuit development.

Arthrodesis of the equine proximal interphalangeal joint: a biomechanical comparison of 3-Hole 4.5 mm locking compression plate and 3-hole 4.5 mm narrow dynamic compression plate, with two transarticular 5.5 mm cortex screws

Objectives To compare the biomechanical characteristics of 2 arthrodesis techniques for the equine proximal interphalangeal joint (PIP) using either a 3-hole 4.5 mm locking compression plate (LCP) or 3-hole 4.5 mm narrow dynamic compression plate (DCP), both with 2 transarticular 5.5 mm cortex screws. Study Design Experimental. Sample Population Cadaveric adult equine forelimbs (*n=6 pairs). Methods For each forelimb pair, 1 limb was randomly assigned to 1 of 2 treatment groups and the contralateral limb by default to the other treatment group. Construct stiffness, gap formation across the PIP joint, and rotation about the PIP joint were determined for each construct before cyclic axial loading and after each of four, 5000 cycle loading regimens. After the 20,000 cycle axial loading regimen, each construct was loaded to failure. Results There were no significant differences in construct stiffness, gap formation, or sagittal plane rotation between the LCP and DCP treatment groups at any of the measured time points. Conclusion Biomechanically, fixation of the equine PIP joint with a 3-hole 4.5 mm LCP is equivalent to fixation with a 3-hole 4.5 mm narrow DCP under the test conditions used.

Contribution du cortex pariétal postérieur au contrôle de la locomotion sous guidage visuel chez le chat

La vision fournit des informations essentielles sur la surface de marche, ainsi que sur la taille, la forme et la position d’obstacles potentiels dans notre environnement. Dans le cas d’un prédateur, la vision fournit également des informations sur la vitesse d’une proie potentielle. Les mécanismes neuronaux impliqués dans l’exécution des modifications de la marche sous guidage visuel sont relativement bien connus, mais ceux impliqués dans la planification de ces modifications de la marche sont peu étudiés. Le cortex pariétal postérieur (CPP) semble être un candidat approprié si l’on considère les propriétés du CPP lors des mouvements d’atteinte vers une cible. Le but des présents travaux est de déterminer la contribution du CPP au contrôle de la locomotion sous guidage visuel. La première étude présentée dans cette thèse a pour hypothèse que le CPP du chat est impliqué dans la planification du placement précis du pied lors des modifications volontaires de la marche. Nous avons entraîné les animaux à enjamber des obstacles en mouvement attachés à la ceinture d’un tapis roulant. Afin d’augmenter la nécessité d’intégrer les informations visuelles et proprioceptives, nous avons dissocié la vitesse des obstacles de celle du tapis roulant. Nous avons observé que plus la vision devient critique pour la tâche, plus les déficits sont importants. Notre analyse démontre que ceux-ci résultent d’un placement inapproprié du pied dans le cycle de marche précédant l’enjambement de l’obstacle. Ceci suggère que le CPP est impliqué dans la planification du placement précis du pied pendant la locomotion sous guidage visuel. La vision directe est disponible lors de la modification de l’activité des membres antérieurs, mais n’est plus disponible lorsque l’obstacle passe sous le corps. Par conséquent, la modification de l’activité des membres postérieurs doit être basée sur l’information gardée en mémoire et coordonnée avec celle des membres antérieurs. Notre deuxième étude a pour but de caractériser les mécanismes neuronaux responsables de cette coordination. Nous avons proposé que le CPP soit impliqué dans la coordination des membres antérieurs et postérieurs lors de l’enjambement d’obstacles. Pour tester cette hypothèse, nous avons enregistré l’activité de neurones de l’aire 5 pendant la même tâche. Nous avons découvert deux populations: une qui décharge lors du passage de l’obstacle entre les membres antérieurs et postérieurs et une autre qui décharge lors du passage de l’obstacle par les membres postérieurs. Dans la tâche de dissociation visuelle, la décharge est modifiée en fonction du temps de passage de l’obstacle sous le corps et reflète la modification du couplage entre les membres lors du changement dans la stratégie d’enjambement. De plus, ces mêmes neurones maintiennent une décharge soutenue lorsqu’un obstacle fixe se trouve entre les membres antérieurs et postérieurs ou les deux membres postérieurs (limite testée : 1-2min). Ces neurones pourraient être responsables de l’emmagasinage à plus long terme des caractéristiques d’un obstacle pour le guidage des mouvements des membres postérieurs. Nos résultats suggèrent que le CPP est impliqué dans l’intégration des informations visuelles et proprioceptives pour la planification du placement précis du pied devant un obstacle. Le patron de décharge de nos populations neuronales suggère qu’il encode également l’information temporelle et spatiale concernant la vitesse et la position de l’obstacle afin de coordonner l’activité des quatre membres pendant la tâche. Finalement, nous proposons qu’une des fonctions du CPP soit d’estimer la position des membres par rapport à l’obstacle en mouvement.

Rôle du cortex pariétal postérieur dans le processus d'intégration visuomotrice - connexions anatomiques avec le cortex moteur et activité cellulaire lors de la locomotion chez le chat

La progression d’un individu au travers d’un environnement diversifié dépend des informations visuelles qui lui permettent d’évaluer la taille, la forme ou même la distance et le temps de contact avec les obstacles dans son chemin. Il peut ainsi planifier en avance les modifications nécessaires de son patron locomoteur afin d’éviter ou enjamber ces entraves. Ce concept est aussi applicable lorsque le sujet doit atteindre une cible, comme un prédateur tentant d’attraper sa proie en pleine course. Les structures neurales impliquées dans la genèse des modifications volontaires de mouvements locomoteurs ont été largement étudiées, mais relativement peu d’information est présentement disponible sur les processus intégrant l’information visuelle afin de planifier ces mouvements. De nombreux travaux chez le primate suggèrent que le cortex pariétal postérieur (CPP) semble jouer un rôle important dans la préparation et l’exécution de mouvements d’atteinte visuellement guidés. Dans cette thèse, nous avons investigué la proposition que le CPP participe similairement dans la planification et le contrôle de la locomotion sous guidage visuel chez le chat. Dans notre première étude, nous avons examiné l’étendue des connexions cortico-corticales entre le CPP et les aires motrices plus frontales, particulièrement le cortex moteur, à l’aide d’injections de traceurs fluorescents rétrogrades. Nous avons cartographié la surface du cortex moteur de chats anesthésiés afin d’identifier les représentations somatotopiques distales et proximales du membre antérieur dans la partie rostrale du cortex moteur, la représentation du membre antérieur située dans la partie caudale de l’aire motrice, et enfin la représentation du membre postérieur. L’injection de différents traceurs rétrogrades dans deux régions motrices sélectionnées par chat nous a permis de visualiser la densité des projections divergentes et convergentes pariétales, dirigées vers ces sites moteurs. Notre analyse a révélé une organisation topographique distincte de connexions du CPP avec toutes les régions motrices identifiées. En particulier, nous avons noté que la représentation caudale du membre antérieur reçoit majoritairement des projections du côté rostral du sillon pariétal, tandis que la partie caudale du CPP projette fortement vers la représentation rostrale du membre antérieur. Cette dernière observation est particulièrement intéressante, parce que le côté caudal du sillon pariétal reçoit de nombreux inputs visuels et sa cible principale, la région motrice rostrale, est bien connue pour être impliquée dans les fonctions motrices volontaires. Ainsi, cette étude anatomique suggère que le CPP, au travers de connexions étendues avec les différentes régions somatotopiques du cortex moteur, pourrait participer à l’élaboration d’un substrat neural idéal pour des processus tels que la coordination inter-membre, intra-membre et aussi la modulation de mouvements volontaires sous guidage visuel. Notre deuxième étude a testé l’hypothèse que le CPP participe dans la modulation et la planification de la locomotion visuellement guidée chez le chat. En nous référant à la cartographie corticale obtenue dans nos travaux anatomiques, nous avons enregistré l’activité de neurones pariétaux, situés dans les portions des aires 5a et 5b qui ont de fortes connexions avec les régions motrices impliquées dans les mouvements de la patte antérieure. Ces enregistrements ont été effectués pendant une tâche de locomotion qui requiert l’enjambement d’obstacles de différentes tailles. En dissociant la vitesse des obstacles de celle du tapis sur lequel le chat marche, notre protocole expérimental nous a aussi permit de mettre plus d’emphase sur l’importance de l’information visuelle et de la séparer de l’influx proprioceptif généré pendant la locomotion. Nos enregistrements ont révélé deux groupes de cellules pariétales activées en relation avec l’enjambement de l’obstacle: une population, principalement située dans l’aire 5a, qui décharge seulement pendant le passage du membre au dessus del’entrave (cellules spécifiques au mouvement) et une autre, surtout localisée dans l’aire 5b, qui est activée au moins un cycle de marche avant l’enjambement (cellules anticipatrices). De plus, nous avons observé que l’activité de ces groupes neuronaux, particulièrement les cellules anticipatrices, était amplifiée lorsque la vitesse des obstacles était dissociée de celle du tapis roulant, démontrant l’importance grandissante de la vision lorsque la tâche devient plus difficile. Enfin, un grand nombre des cellules activées spécifiquement pendant l’enjambement démontraient une corrélation soutenue de leur activité avec le membre controlatéral, même s’il ne menait pas dans le mouvement (cellules unilatérales). Inversement, nous avons noté que la majorité des cellules anticipatrices avaient plutôt tendance à maintenir leur décharge en phase avec l’activité musculaire du premier membre à enjamber l’obstacle, indépendamment de sa position par rapport au site d’enregistrement (cellules bilatérales). Nous suggérons que cette disparité additionnelle démontre une fonction diversifiée de l’activité du CPP. Par exemple, les cellules unilatérales pourraient moduler le mouvement du membre controlatéral au-dessus de l’obstacle, qu’il mène ou suive dans l’ordre d’enjambement, tandis que les neurones bilatéraux sembleraient plutôt spécifier le type de mouvement volontaire requis pour éviter l’entrave. Ensembles, nos observations indiquent que le CPP a le potentiel de moduler l’activité des centres moteurs au travers de réseaux corticaux étendus et contribue à différents aspects de la locomotion sous guidage visuel, notamment l’initiation et l’ajustement de mouvements volontaires des membres antérieurs, mais aussi la planification de ces actions afin d’adapter la progression de l’individu au travers d’un environnement complexe.

Learning -dependent plasticity of movement representations in the primate primary motor cortex

Primary motor cortex (M1) is involved in the production of voluntary movement and contains a complete functional representation, or map, of the skeletal musculature. This functional map can be altered by pathological experiences, such as peripheral nerve injury or stroke, by pharmacological manipulation, and by behavioral experience. The process by which experience-dependent alterations of cortical function occur is termed plasticity. In this thesis, plasticity of M1 functional organization as a consequence of behavioral experience was examined in adult primates (squirrel monkeys). Maps of movement representations were derived under anesthesia using intracortical microstimulation, whereby a microelectrode was inserted into the cortex to electrically stimulate corticospinal neurons at low current levels and evoke movements of the forelimb, principally of the hand. Movement representations were examined before and at several times after training on behavioral tasks that emphasized use of the fingers. Two behavioral tasks were utilized that dissociated the repetition of motor activity from the acquisition of motor skills. One task was easy to perform, and as such promoted repetitive motor activity without learning. The other task was more difficult, requiring the acquisition of motor skills for successful performance. Kinematic analysis indicated that monkeys used a consistent set of forelimb movements during pellet extractions. Functional mapping revealed that repetitive motor activity during the easier task did not produce plastic changes in movement representations. Instead, map plasticity, in the form of selective expansions of task-related movement representations, was only produced following skill acquisition on the difficult task. Additional studies revealed that, in general, map plasticity persisted without further training for up to three months, in parallel with the retention of task-related motor skills. Also, extensive additional training on the small well task produced further improvements in performance, and further changes in movement maps. In sum, these experiments support the following three conclusions regarding the role of M1 in motor learning. First, behaviorally-driven plasticity is learning-dependent, not activity-dependent. Second, plastic changes in M1 functional representations represent a neural correlate of acquired motor skills. Third, the persistence of map plasticity suggests that M1 is part of the neural substrate for the memory of motor skills. ^

Lesion-induced reorganization in the brainstem is not completely expressed in somatosensory cortex.

Electrophysiological and neuroanatomical methods were used to determine the extent to which neonatal forelimb removal altered the organization of the cuneate nucleus and representations of the fore- and hindlimbs in the primary somatosensory cortex of adult rats. Neonatal forelimb removal resulted in invasion of the cuneate nucleus by sciatic nerve primary afferents and development of cuneothalamic projection neurons with split receptive fields that included both the hindlimb and forelimb stump. Mapping in the primary somatosensory cortex of the neonatally manipulated adult rats demonstrated abnormalities, but the major change observed in the cuneate nucleus was demonstrable at only a few (5%) cortical recording sites in the remaining stump representation and there were none at all in the hindlimb representation. These results suggest that lesion-induced brainstem reorganization may be functionally suppressed at either the thalamic or cortical level.

Rôle de DSCAM dans le développement normal du cortex moteur et de la voie corticospinale

DSCAM est exprimé dans le cortex lors du développement et sa mutation altère l’arborisation dendritique des neurones pyramidaux du cortex moteur. Considérant que les souris DSCAM2J possèdent des problèmes posturaux et locomoteurs, nous émettons l’hypothèse que DSCAM est impliqué dans le fonctionnement normal du cortex moteur et de la voie corticospinale. Comparées aux souris contrôles, les souris DSCAM2J vont présenter des problèmes moteurs à basse vitesse et enjamber un obstacle presque normalement à vitesse intermédiaire. Le traçage antérograde de la voie corticospinale révèle un patron d’innervation normal dans le tronc cérébrale et la moelle épinière. Des microstimulations intracorticale du cortex moteur évoque des réponses électromyographiques dans les membres à un seuil et une latence plus élevé. Par contre, une stimulation de la voie corticospinale dans la médulla évoque des réponses électromyographies à un seuil et une latence similaire entre les deux groupes, suggérant une réduction de l’excitabilité du cortex moteur.

Spike-timing dependent plasticity and connectivity in primate sensorimotor cortex

Thesis (Ph.D.)--University of Washington, 2016-06

Cerebral Cortex Involvement In Machado-joseph Disease.

Machado-Joseph disease (MJD/SCA3) is the most frequent spinocerebellar ataxia, characterized by brainstem, basal ganglia and cerebellar damage. Few magnetic resonance imaging based studies have investigated damage in the cerebral cortex. The objective was to determine whether patients with MJD/SCA3 have cerebral cortex atrophy, to identify regions more susceptible to damage and to look for the clinical and neuropsychological correlates of such lesions. Forty-nine patients with MJD/SCA3 (mean age 47.7 ± 13.0 years, 27 men) and 49 matched healthy controls were enrolled. All subjects underwent magnetic resonance imaging scans in a 3 T device, and three-dimensional T1 images were used for volumetric analyses. Measurement of cortical thickness and volume was performed using the FreeSurfer software. Groups were compared using ancova with age, gender and estimated intracranial volume as covariates, and a general linear model was used to assess correlations between atrophy and clinical variables. Mean CAG expansion, Scale for Assessment and Rating of Ataxia (SARA) score and age at onset were 72.1 ± 4.2, 14.7 ± 7.3 and 37.5 ± 12.5 years, respectively. The main findings were (i) bilateral paracentral cortex atrophy, as well as the caudal middle frontal gyrus, superior and transverse temporal gyri, and lateral occipital cortex in the left hemisphere and supramarginal gyrus in the right hemisphere; (ii) volumetric reduction of basal ganglia and hippocampi; (iii) a significant correlation between SARA and brainstem and precentral gyrus atrophy. Furthermore, some of the affected cortical regions showed significant correlations with neuropsychological data. Patients with MJD/SCA3 have widespread cortical and subcortical atrophy. These structural findings correlate with clinical manifestations of the disease, which support the concept that cognitive/motor impairment and cerebral damage are related in disease.

Orbitofrontal Cortex Volumes in Medication Naive Children with Major Depressive Disorder: A Magnetic Resonance Imaging Study

Objectives: Adults with major depressive disorder (MDD) are reported to have reduced orbitofrontal cortex (OFC) volumes, which could be related to decreased neuronal density. We conducted a study on medication naive children with MDD to determine whether abnormalities of OFC are present early in the illness course. Methods: Twenty seven medication naive pediatric Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4(th) edition (DSM-IV) MDD patients (mean age +/- SD = 14.4 +/- 2.2 years; 10 males) and 26 healthy controls (mean age +/- SD = 14.4 +/- 2.4 years; 12 males) underwent a 1.5T magnetic resonance imaging (MRI) with 3D spoiled gradient recalled acquisition. The OFC volumes were compared using analysis of covariance with age, gender, and total brain volume as covariates. Results: There was no significant difference in either total OFC volume or total gray matter OFC volume between MDD patients and healthy controls. Exploratory analysis revealed that patients had unexpectedly larger total right lateral (F = 4.2, df = 1, 48, p = 0.05) and right lateral gray matter (F = 4.6, df = 1, 48, p = 0.04) OFC volumes compared to healthy controls, but this finding was not significant following statistical correction for multiple comparisons. No other OFC subregions showed a significant difference. Conclusions: The lack of OFC volume abnormalities in pediatric MDD patients suggests the abnormalities previously reported for adults may develop later in life as a result of neural cell loss.

Harmine and imipramine promote antioxidant activities in prefrontal cortex and hippocampus

A growing body of evidence has suggested that reactive oxygen species (ROS) may play an important role in the physiopathology of depression. Evidence has pointed to the beta-carboline harmine as a potential therapeutic target for the treatment of depression. The present study we evaluated the effects of acute and chronic administration of harmine (5, 10 and 15 mg/kg) and imipramine (10, 20 and 30 mg/kg) or saline in lipid and protein oxidation levels and superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) activities in rat prefrontal cortex and hippocampus. Acute and chronic treatments with imipramine and harmine reduced lipid and protein oxidation, compared to control group in prefrontal cortex and hippocampus. The SOD and CAT activities increased with acute and chronic treatments with imipramine and harmine, compared to control group in prefrontal cortex and hippocampus. In conclusion, our results indicate positive effects of imipramine antidepressant and beta-carboline harmine of oxidative stress parameters, increasing SOD and CAT activities and decreasing lipid and protein oxidation.

Antinociceptive effect of stimulating the occipital or retrosplenial cortex in rats

A role for the occipital or retrosplenial cortex in nociceptive processing has not been demonstrated yet, but connections from these cortices to brain structures involved in descending pain-inhibitory mechanisms were already demonstrated. This study demonstrated that the electrical stimulation of the occipital or retrosplenial cortex produces antinociception in the rat tail-flick and formalin tests. Bilateral lesions of the dorsolateral funiculus abolished the effect of cortical stimulation in the tail-flick test. Injection of glutamate into the same targets was also antinociceptive in the tail-flick test. No rats stimulated in the occipital or retrosplenial cortex showed any change in motor performance on the Rota-rod test, or had epileptiform changes in the EEG recording during or up to 3 hours after stimulation. The antinociception induced by occipital cortex stimulation persisted after neural block of the retrosplenial cortex. The effect of retrosplenial cortex stimulation also persisted after neural block of the occipital cortex. We conclude that stimulation of the occipital or retrosplenial cortex in rats leads to antinociception activating distinct descending pain-inhibitory mechanisms, and this is unlikely to result from a reduced motor performance or a postictal phenomenon. Perspective: This study presents evidence that stimulation of the retrosplenial or occipital cortex produces antinociception in rat models of acute pain. These findings enhance our understanding of the role of the cerebral cortex in control of pain. (C) 2010 by the American Pain Society

Prefrontal cortex involvement in selective letter generation: A functional magnetic resonance imaging study

Cerebral responses to alternating periods of a control task and a selective letter generation paradigm were investigated with functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI). Subjects selectively generated letters from four designated sets of six letters from the English language alphabet, with the instruction that they were not to produce letters in alphabetical order either forward or backward, repeat or alternate letters. Performance during this condition was compared with that of a control condition in which subjects recited the same letters in alphabetical order. Analyses revealed significant and extensive foci of activation in a number of cerebral regions including mid-dorsolateral frontal cortex, inferior frontal gyrus, precuneus, supramarginal gyrus, and cerebellum during the selective letter generation condition. These findings are discussed with respect to recent positron emission tomography (PET) and fMRI studies of verbal working memory and encoding/retrieval in episodic memory.

Chronic ethanol exposure and withdrawal influence NMDA receptor subunit and splice variant mRNA expression in the rat cerebral cortex

Chronic ethanol exposure and subsequent withdrawal are known to change NMDA receptor activity. This study examined the effects of chronic ethanol administration and withdrawal on the expression of several NMDA receptor subunit and splice variant mRNAs in the rat cerebral cortex. Ethanol dependence was induced by ethanol vapour exposure. To delineate between seizure-induced changes in expression during withdrawal and those due to withdrawal per se, another group of naive rats was treated with pentylenetetrazol (PTZ) injection (30 mg/kg, i.p.). RNA samples from the cortices of chronically treated and withdrawing animals were compared to those from pairfed controls. Changes in NMDA receptor mRNA expression were determined using ribonuclease protection assays targetting the NR2A, -2B, -2C and NR1-pan subunits as well as the three alternatively spliced NR1 inserts (NR1-pan describes all the known NR1 splice variants generated from the 5' insert and the two 3' inserts). The ratio of NR1 mRNA incorporating the 5' insert vs, that lacking it was decreased during ethanol exposure and up to 48 h after withdrawal. NR2B mRNA expression was elevated during exposure, but returned to control levels 18 h after withdrawal. Levels of NR2A, NR2C, NR1-pan and both 3' NR1 insert mRNAs from the ethanol-treated groups did not alter compared with the pair-fed control group. No changes in the level of any NMDA receptor subunit mRNA was detected in the PTZ-treated animals. These data support the hypothesis that changes in NMDA receptor subunit composition may underlie a neuronal adaptation to the chronic ethanol-inhibition and may therefore be important in the precipitation of withdrawal hyperactivity. (C) 1999 Elsevier Science B.V. All rights reserved.